Ce sont des cellules sensibles à la lumière qui sont essentielles à la phototransduction Phototransduction – une étape initiale du processus de la vision –, une conversion de la lumière en un signal électrochimique. Il existe deux types de PR dans la rétine des mammifères : les bâtonnets et les cônes. La structure des PR est hautement compartimentée. Les bâtonnets et les cônes contiennent un segment externe (SE), un cil connecteur (CC), un segment interne (SI), un corps cellulaire avec un noyau, et un axone suivi d'une région synaptique. Le SE des bâtonnets est formé d'un empilement de disques contenant majoritairement des photopigments, entouré d'une membrane plasmique distincte ; en revanche, le SE des cônes est formé d'une seule membrane repliée successivement sur elle-même. Pour les deux types, leur rôle principal est la capture de photons.

Les SE sont connectés au SI par le CC, une structure hautement organisée permettant le trafic de molécules du cytoplasme/SI vers le SE, et le maintien de la structure du SE. Le CC des PR est un cil sensoriel modifié. Il est composé de différentes parties : un corps basal formé d'un centriole, à la limite entre SE et SI, d'où s'étend l'axonème ; une zone de transition ou porte ciliaire où certaines protéines interagissent avec la membrane plasmique et créent une porte entre SE et SI ; et l'axonème. Le cil est une structure microtubulaire très importante pour le développement, le maintien structurel et le transport des protéines des PR [3]. Il convient de noter que le bon fonctionnement du cil est essentiel non seulement pour les PR, mais aussi pour d'autres cellules telles que les cellules épithéliales du rein, de l'oreille interne et les cellules nerveuses gliales. Des défauts dans les gènes codant pour les protéines impliquées dans la ciliogenèse, le maintien de la structure ciliaire et le transport ciliaire conduisent à un groupe hétérogène de pathologies, appelées ciliopathies Ciliopathie(s) [4].

Le SI assure la fonction métabolique des PR et contient des mitochondries, l'appareil de Golgi, le réticulum endoplasmique (RE) et les lysosomes. Les SE/SI sont en continuité avec le corps cellulaire, y compris le noyau. Des structures de type microvillosités appelées processus caliciels émergent à l'extrémité du SI et entourent la base du SE (fig. 1-3 ). Ce sont des prolongements membranaires spécialisés (microvillosités d'actine F) généralement au nombre de 8 à 16, organisés en anneau, et formant un calice autour du SE. Leur structure est différente selon les espèces et ils sont absents des PR de souris, par exemple [5]. À l'opposé du SE se trouve une région synaptique ( sphérule pour les bâtonnets et pédicule pour les cônes) pour la transmission du signal visuel des PR aux cellules bipolaires [6-7-8]. Il est à noter que, selon le positionnement du corps cellulaire au sein de la CNE (qui est composée d'environ 6 à 15 rangées de noyaux selon l'espèce), soit le prolongement apical vers le SI, soit l'axone vers le synapse seront plus ou moins longs.

La distribution spatiale des PR n'est pas uniforme à travers la surface de la rétine (fig. 1-4 ). Les bâtonnets Bâtonnet(s) sont beaucoup plus nombreux (120 millions/rétine chez l'homme), leur densité par unité de surface est plus élevée dans la rétine médiopériphérique, alors qu'ils sont absents de la fovéa. Les cônes (≈6 millions/rétine chez l'homme, soit 20 fois moins) sont présents avec la densité la plus élevée dans la fovéa et sont épars dans la rétine périphérique [ 9 , 10]. Néanmoins, vu la petite taille relative de la macula (≈1 mm ²) par rapport à la rétine entière (≈25 cm ²), en termes de nombre absolu il y a plus de cônes en dehors de la macula. Les cônes et les bâtonnets sont organisés en mosaïques non aléatoires [11].

Les bâtonnets Bâtonnet(s) sont des PR fonctionnant dans des conditions de faible luminosité (scotopiques). Ils sont très sensibles à la lumière, au moins 100 à 1000 fois plus sensibles que les cônes [ 12]. Les bâtonnets peuvent capturer un photon et générer une réponse à celui-ci, mais leur temps de récupération après photoblanchiment est long. Par conséquent, leur fonction est saturée dans des conditions lumineuses (photopiques). Le pigment visuel des bâtonnets est la rhodopsine Rhodopsine , avec un pic d'absorption à 510 nm.

Les cônes Cône(s) sont moins sensibles à la lumière, mais leur régénération est au moins 10 fois plus rapide que chez les bâtonnets. Ce fait explique la possibilité d'adaptation à un large panel de luminance qui est important pour la perception des objets en mouvement [11]. Les cônes ont une sensibilité différentielle au contenu chromatique de la lumière du jour (fig. 1-5 ), en fonction du spectre d'absorption de leur chromophore, la conopsine Conopsine (ou iodopsine). Trois types de cônes peuvent être subdivisés : les cônes communément appelés « rouges » (ou « L » pour « long » – sensibles aux longues longueurs d'onde, exprimant l'opsine OPN1LW), « verts » (ou « M » pour « medium » , sensibles aux longueurs d'onde moyennes, exprimant l'opsine OPN1MW), et « bleus » (ou « S » pour « short » , sensibles aux courtes longueurs d'onde, exprimant l'opsine OPN1SW).

Les terminaisons synaptiques des PR sont appelées pédicules dans les cônes et sphérules dans les bâtonnets. Ce sont des structures hautement spécialisées dotées d'un équipement biochimique complexe responsable de la transmission verticale et horizontale des signaux des PR. Dans le cas des cônes, les pédicules sont peut-être les synapses les plus compliquées, structuralement parlant, de tout le système nerveux central.

La phototransduction est une première étape de la vision qui se déroule dans le SE des PR. C'est un processus photochimique complexe qui permet de convertir la lumière incidente en un signal électrochimique. Elle dépend fortement de la structure globale du PR et de son équipement protéique. La cascade de phototransduction partage certaines similitudes, mais est clairement distincte pour son équipement protéique entre les bâtonnets et les cônes.

L'EPR est une monocouche de cellules épithéliales cuboïdes, densément pigmentées, situées entre la rétine et la choroïde [29]. Ces cellules sont arrangées de manière hexagonale et s'étendent sur toute la surface de la rétine. La densité des cellules de l'EPR est plus élevée dans la zone maculaire et fovéolaire. Leur diamètre varie de 14 µm dans la fovéa à 60 µm dans la rétine périphérique. Une seule cellule de l'EPR prend en charge 30 à 40 PR. L'EPR possède une polarité marquée permettant les échanges moléculaires sous la dépendance des canaux ioniques des parties basales et apicales de la cellule, de la choroïde vers la rétine pour les nutriments et vice versa pour les déchets. La structure de l'EPR révèle également cette polarité apicale-basale. Le noyau et les granules de mélano-lipofuscine sont localisés à la partie basale, les mélanosomes à la partie apicale.

Augmentant sa surface d'échange, la membrane basale des cellules de l'EPR est recouverte de cils en contact avec la membrane de Bruch qui sépare l'EPR de la choroïde. Les cellules de l'EPR et la membrane de Bruch composent la barrière hématorétinienne externe. L'étanchéité intercellulaire est assurée par les jonctions serrées ( « tight junctions » ). Ce complexe jonctions serrées-membrane de Bruch permet de réguler et d'orienter sélectivement le transport des ions et des molécules dans la cellule de l'EPR. Les protéines des complexes de jonctions incluent des protéines essentielles comme les claudines et l'occludine.

À la partie apicale, les articles externes des PR viennent s'enchâsser dans les microvillosités (fig. 1-8 ) des cellules d'EPR dont ils sont séparés par la matrice interphotoréceptrice, un espace intercellulaire de quelques microns. Cette matrice est riche en acide hyaluronique sur lequel viennent s'amarrer deux protéines SPACR, formant un échafaudage macromoléculaire. Au-delà du maintien cellulaire EPR-PR et des échanges intercellulaires, la matrice et les microvillosités assurent une protection mécanique pour les articles externes des PR.

La pigmentation des cellules de l'EPR est due à la présence de mélanine incluse dans les mélanosomes. Cette mélanine protège contre le stress oxydant et la lumière ultraviolette. Ces granules participent également à la régulation de la chaleur et à la réduction de la réflexion lumineuse interne permettant une meilleure acuité.

Les cellules de l'EPR ne peuvent pas se régénérer ; elles sont bloquées en post-mitose. Il est à noter que les cellules de l'épithélium pigmentaire périphérique peuvent s'élargir et migrer vers la fovéa. La perte de cellules de l'EPR conduit à la perte secondaire des PR dont le métabolisme et la fonction de transduction du signal sont sous la dépendance des cellules de l'EPR.

Au-delà d'une grande hétérogénéité clinique et génétique, les dystrophies rétiniennes héréditaires peuvent être appréhendées par le défaut prédominant de fonction selon le type cellulaire. À l'échelle de la cellule de l'EPR, ces dystrophies sont liées principalement aux altérations du cycle visuel, de la phagocytose, de la membrane de Bruch, de la matrice interphotoréceptrice, et de l'adhérence rétinienne. Nous évoquerons aussi le rôle des cellules d'EPR dans le stress oxydant et la barrière hématorétinienne externe.

Depuis plus de 10 ans, les techniques de reprogrammation cellulaire à partir de fibroblastes de peau permettent la modélisation de pathologies in vitro et l'évaluation d'approches thérapeutiques sur cellules humaines reproduisant la pathologie du patient. Les fibroblastes du patient sont dédifférenciés en cellules souches pluripotentes induites ( induced pluripotent stem cells [iPSC] iPSC (induced pluripotent stem cells)). Ces iPSC sont similaires aux cellules souches embryonnaires et ont donc la capacité de se redifférencier en n'importe quelle cellule selon les conditions de culture. Les cellules de l'EPR issues d'iPSC par culture bidimensionnelle sont plus immatures, avec une signature plutôt fœtale, migrent et se divisent, contrairement aux cellules de l'EPR in vivo, bloquées au stade post-mitotique.

Les organoïdes rétiniens Organoïdes rétiniens modélisant le couple EPR et PR sont obtenus à partir d'EPR placé en culture tridimensionnelle ; les cellules de l'EPR sont internes et les PR sont externes (fig. 1-11 ). Ces modèles cellulaires et leurs apports dans la physiopathologie des pathologies rétiniennes héritées ( inherited retinal diseases [IRD]) sont spécifiquement étudiés dans le chapitre 31 .

Ainsi, la perte du couple EPR-PR avec une atteinte primitive ou secondaire de l'EPR est le dénominateur commun des dystrophies rétiniennes héréditaires, avec un poids important des gènes impliqués dans la phagocytose. Au-delà des premières études des fonctions de l'EPR par les modèles murins knock-in et knock-out , les modèles cellulaires humains dérivés des iPSC par une simple biopsie cutanée pourraient conduire au développement de thérapies innovantes visant à traiter des pathologies comme la DMLA et les dystrophies rétiniennes congénitales [47]. Les recherches actuelles continuent d'explorer des solutions thérapeutiques, notamment dans les domaines de la médecine régénérative et de la thérapie génique, et représentent des avancées prometteuses dans la prise en charge des maladies liées à l'EPR. Ainsi, la production de cellules d'EPR a permis de grandes avancées et a mis l'œil sur le devant de la scène comme domaine précurseur pour ces applications de thérapie cellulaire, avec des essais cliniques en cours pour plusieurs pathologies.

Les cellules bipolaires, neurones de deuxième ordre, constituées d'une dendrite, d'un corps cellulaire, localisé dans la partie supérieure de la nucléaire interne, et d'un axone, tiennent leur nom des connexions de leurs deux extrémités. En effet, leurs dendrites sont en contact avec les PR, dont ils reçoivent les signaux chimiques glutamatergiques générés en fonction de leur état d'activation par la lumière, et les cellules horizontales, qui exercent des inhibitions latérales, au niveau de la couche plexiforme externe. Par ailleurs, les axones des cellules bipolaires transmettent l'information visuelle, également sous la forme de signaux glutamatergiques, aux cellules amacrines et ganglionnaires, au niveau de la couche plexiforme interne [48] (fig. 1-12 ).

Il existe plus de 15 sous-types de cellules bipolaires distinctes dans la rétine des mammifères. Ces sous-types peuvent être distingués selon le type de PR auxquels ils sont connectés avec les cellules bipolaires de bâtonnet et les cellules bipolaires de cône [48 , 49].

Les cellules bipolaires peuvent également être subdivisées en cellules bipolaires ON Cellule(s) bipolaires ON tableau 1-5 ). Ces cellules diffèrent par le type de récepteur au glutamate présent à la surface de leurs terminaisons dendritiques et la voie de transduction du signal glutamatergique dont elles sont dotées : les cellules bipolaires ON expriment GRM6 qui code pour un récepteur métabotropique au glutamate associé à toute une cascade de transduction aboutissant à un canal ionique, TRPM1. Dans l'obscurité, le glutamate est libéré librement dans la fente synaptique entre les PR et les cellules bipolaires, entraînant une activation de GRM6 et de la cascade avec fermeture de TRPM1. Après absorption d'un photon de lumière, la cascade de phototransduction est activée et aboutit à l'hyperpolarisation des PR (onde a de l'électrorétinogramme [ERG] plein champ), puis à une diminution drastique de la libération de glutamate dans la fente synaptique. Il en résulte une inhibition de la cascade de transduction visuelle dans les cellules bipolaires ON via le récepteur GRM6, aboutissant à l'ouverture du canal TRPM1 et à la dépolarisation de la cellule bipolaire ON (branche montante de l'onde b à l'ERG) ; on dit dans ce cas que le signal visuel est inversé par rapport aux PR. Ce changement de polarité modifie secondairement la libération du glutamate au niveau de la synapse entre les cellules bipolaires ON et les cellules ganglionnaires ON, localisée dans la sous-couche b, la plus interne, de la plexiforme interne (voir fig. 1-12 ). Cela augmente la fréquence des potentiels d'action transmis le long de leur axone formant le nerf optique jusqu'au ganglion genouillé latéral où s'effectuent des projections neuronales vers les aires visuelles primaires, ou accessoires pour le traitement final de l'information visuelle. Cette réponse s'effectue au début de la stimulation visuelle.

Les cellules bipolaires OFF Cellule(s) bipolaires OFF ? elles, présentent à leur surface dendritique des récepteurs ionotropiques au glutamate, AMPA ( α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid ) ou kaïnate, qui ont une double nature de récepteur et de canal ionique. La diminution de libération du glutamate secondaire à l'hyperpolarisation des PR activés par la lumière modifie l'état des récepteurs ionotropes, entraînant une hyperpolarisation des cellules bipolaires OFF. On dit dans ce cas que le signal visuel est conservé. Ce changement de polarité modifie secondairement la libération du glutamate au niveau de la synapse entre les cellules bipolaires OFF et les cellules ganglionnaires OFF, localisée dans la sous-couche a, la plus externe, de la plexiforme interne (voir fig. 1-12 ), diminuant la fréquence des potentiels d'action transmis le long de leur axone. Cette réponse s'effectue à la fin de la stimulation visuelle.

Il est à souligner qu'il existe des cellules bipolaires ON des cônes et des bâtonnets, mais qu'il n'existe pas de cellules bipolaire OFF des bâtonnets [49] ; il n'existe pas de connexion directe entre les bâtonnets et les voies OFF, mais très indirecte par l'intermédiaire des cellules amacrines de type AII qui relient les bipolaires ON des bâtonnets aux bipolaires ON (synapse électrique par gap junction ) et OFF (synapse glycinergique) des cônes (voir fig. 1-12 ).

Les terminaisons synaptiques des bâtonnets et des cônes, en connexion avec les cellules bipolaires et horizontales, ont une structure différente [50] : on distingue la sphérule, de forme globulaire, qui constitue la terminaison synaptique du bâtonnet. La sphérule contient de nombreuses vésicules synaptiques permettant une libération du neuromédiateur glutamate dans la fente synaptique. Elle établit des connexions synaptique avec des cellules bipolaires de bâtonnets de type ON et des cellules horizontales. En pratique, la sphérule contient une seule invagination, avec au centre la dendrite d'une cellule bipolaire encadrée de chaque côté par une cellule horizontale formant une triade.

La terminaison synaptique des cônes est plus complexe et forme le pédicule. D'aspect plus large et aplati, d'où le nom de pédicule, il contient également de nombreuses vésicules synaptiques à glutamate et présente de multiples invaginations permettant plus d'une centaine de connexions avec plusieurs types de cellules bipolaires de cône ON et OFF ainsi que des cellules horizontales, également organisées en triade [51 , 52]. Cette organisation spécifique du système des cônes permet une transmission visuelle plus fine, avec une résolution spatiale et temporelle plus élevée.

La régulation de la libération de glutamate dans la fente synaptique constitue un élément central de la transmission du signal visuel entre PR et cellules bipolaires, faisant intervenir de nombreux effecteurs protéiques de part et d'autre de la synapse. Plusieurs de ces effecteurs, quand ils sont porteurs de variants pathogènes, peuvent être associés à une dysfonction visuelle génétique. L'exemple principal est représenté par l'héméralopie essentielle ou cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) de type Schubert-Bornschein (voir chapitre 9 ), qui peut être subdivisée en deux groupes phénotypiques, les formes complète et incomplète [53]. La distinction entre ces deux entités présente une corrélation phénotype/génotype très intéressante, documentée par l'ERG, qui a été instrumentale pour l'identification des acteurs de la transduction du signal visuel des PR vers les cellules bipolaires ON et OFF [54]. En bref, les deux formes se distinguent d'abord par leur réponse à l'ERG dans des conditions d'adaptation à l'obscurité ( dark adapted [DA]) de faible luminosité (DA 0,01) : la forme complète ne présente aucune réponse discernable, tandis que la forme incomplète présente une ébauche d'onde b, même si elle est diminuée en amplitude et d'apparition tardive. La réponse à un flash de forte intensité dans les mêmes conditions d'adaptation (DA 3 et DA 10) retrouve une onde a normale, mais une onde b très diminuée, donnant un aspect électronégatif à la réponse, typique d'un défaut de transmission entre les PR et les bipolaires ON des bâtonnets, principalement. Les réponses en adaptation à la lumière présentent des altérations qui sont distinctes entre les deux formes et l'utilisation de flashs de longue durée pour séparer les voies ON des voies OFF permet de mettre en évidence une atteinte sélective des voies ON dans la forme complète, et une atteinte à la fois des voies ON et OFF dans la forme incomplète. À notre connaissance, aucune atteinte sélective des voies OFF n'a été mise en évidence. Ainsi, la CNCS complète présente une atteinte des bipolaires ON des bâtonnets et des cônes, tandis que la CNCS incomplète se caractérise par une atteinte à la fois des bipolaires ON des bâtonnets et des bipolaires ON et OFF des cônes.

Les altérations moléculaires associés à ces différentes formes phénotypiques sont tout à fait cohérentes :

Les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) sont des neurones qui collectent l'information visuelle pour la transmettre au système nerveux central. Leurs noyaux sont localisés dans la couche nucléaire la plus interne de la rétine. Elles forment des synapses avec les cellules bipolaires et amacrines dans la couche plexiforme interne par l'intermédiaire de leur dendrite. Les axones des CGR ou fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) convergent vers la papille pour former le nerf optique.

Les CGR forment une classe très hétérogène. Les dernières recherches ont permis de démontrer qu'elles pouvaient se diviser en de nombreux types différents. Originellement, cette division s'est faite sur la base de critères anatomiques, ou physiologiques chez d'autres espèces. Ces études avaient amené à penser que le nombre de types différents était d'environ 20 chez le primate (macaque, humain). De nouvelles techniques fondées sur la microscopie électronique ont permis de reconstruire la morphologie précise de l'intégralité des cellules présentes dans un tissu rétinien [57].

En parallèle, les progrès du séquençage de l'ARN en cellule unique ( single cell RNAseq ) ont permis d'établir le profil transcriptomique de centaines de milliers de cellules. Il en résulte que les cellules ganglionnaires peuvent se diviser en presque 20 types différents (18 selon [58]). Les cellules dites « midgets » (naines) et « parasols » , qui forment la base des voies parvocellulaires et magnocellulaires respectivement, représentent la plus grosse proportion de cellules ganglionnaires, en particulier dans la fovéa. Cependant, il existe de nombreux autres types dont les fonctions restent encore mal connues.

Cette diversité se retrouve au travers des espèces. On a répertorié plus de 40 types de CGR chez la souris. Le consensus actuel est que chacun de ces types extrait une information particulière de la scène visuelle et l'envoie au cerveau, en projetant parfois dans des aires cérébrales différentes [59] (tableau 1-7 ).

Les études anatomiques et transcriptomiques convergent pour démontrer l'existence d'un grand nombre de types d'amacrines différents. Chez la souris, plus de 60 types différents ont été identifiés par analyse transcriptomique [ 57 , 72-73-74]. Chez le primate, on en distingue au moins 27 types, dont 5 sont présents uniquement en périphérie, mais absents de la fovéa. Le profil transcriptomique de ces types semble relativement conservé chez les mammifères [73].

Les types de cellules amacrines se différencient par leur profil de neurotransmetteurs. La majorité d'entre elles expriment des neurotransmetteurs inhibiteurs comme le GABA ( gamma-aminobutyric acid ) [75-76-77] et la glycine. Cependant, certains types expriment également un neurotransmetteur excitateur, tel que le glutamate, un neurotransmetteur excitateur (type VGlut3 ACs [78]) ou l'acétylcholine ( starburst ACs [79]). De plus, elles peuvent libérer des neuropeptides, tels que la dopamine, l'oxyde nitrique et des endocannabinoïdes [80-81-82].

Chaque type de cellules amacrines diffère également d'un point de vue anatomique [57 , 68 , 83-84-85]. Leur arbre dendritique varie en taille : on distingue les cellules avec un vaste arbre dendritique (appelées « wide-field amacrine cells » ), qui sont toutes GABAergiques et émettent souvent des potentiels d'action, et celles avec un arbre dendritique plus restreint ( « narrow field » ), qui peuvent être GABAergiques ou glycinergiques. Selon le type de cellule amacrine, ces arbres dendritiques se stratifient dans différentes couches de la couche plexiforme interne de la rétine [86-87-88].

Selon leur type, les cellules amacrines peuvent réagir soit à une augmentation de la luminance (on les appelle cellules amacrines ON ), soit à une diminution (cellules OFF ). Cependant, leur sélectivité à la lumière peut être bien plus complexe. Dans la plupart des neurones, les dendrites intègrent les signaux synaptiques, qui convergent vers le soma, où un potentiel d'action est généré et transmis le long de l'axone [89 , 90]. Les cellules amacrines, cependant, ne respectent pas toujours ce mode d'action [83 , 91 , 92]. Beaucoup de types de cellules amacrines ne possèdent pas d'axone (c'est d'ailleurs l'étymologie du mot « amacrine »).

Ensuite, il a été démontré que certains types de cellules amacrines possèdent des compartiments dendritiques dont chacun présente une sélectivité au stimulus qui lui est propre. Le cas le plus connu est celui des cellules starburst Cellule(s) amacrines starburst s cellules en étoile, chaque dendrite répond sélectivement à un mouvement dans la direction « centrifuge », c'est-à-dire du soma vers l'extrémité de la dendrite [92]. Cependant, les starburst ne sont pas les seules cellules amacrines avec une sélectivité spécifique selon les régions de leur arbre dendritique. Par exemple, les cellules amacrines de type A17 possèdent des centaines de compartiments autonomes, qui inhibent de manière indépendante les terminaisons de certaines cellules bipolaires [91].

Les cellules amacrines influencent la réponse des cellules ganglionnaires de plusieurs manières grâce à divers motifs de connectivité [70].

L'inhibition feed-forward est un motif où une cellule bipolaire excite à la fois une cellule ganglionnaire et une cellule amacrine, cette dernière inhibant ensuite la ganglionnaire avec un léger délai. Ce processus aide à stabiliser la réponse de la cellule ganglionnaire à des changements tels que le contraste, permettant une adaptation visuelle rapide [71].

L'inhibition crossover intervient lorsqu'une cellule ganglionnaire est excitée par une cellule bipolaire OFF et inhibée par une cellule amacrine activée elle-même par une bipolaire ON. Le motif inverse existe également. Ce motif permet aux cellules ganglionnaires de réagir positivement à un stimulus et négativement à son opposé, linéarisant ainsi leur réponse à la luminance [78 , 93].

L'inhibition latérale, quant à elle, se produit lorsqu'une cellule ganglionnaire est excitée par une cellule bipolaire proche, mais inhibée par une grande cellule amacrine qui est activée par ce même type de cellules bipolaires, mais situées plus loin [ 94 , 95]. En conséquence, le même stimulus qui activerait la ganglionnaire lorsqu'il est présenté à proximité de celle-ci va l'inhiber lorsqu'il est présenté plus loin. Cette inhibition latérale confère aux cellules ganglionnaires une sélectivité à la taille du stimulus, qui varie selon les types de cellules ganglionnaires [96 , 97].

Un autre motif de connectivité implique les jonctions gap : une cellule amacrine peut se connecter à plusieurs cellules ganglionnaires du même type, et peut donc contribuer à les synchroniser [98 , 99].

Ces motifs peuvent se combiner dans un même type de cellule amacrine. Par exemple, les amacrines AII sont excitées par les cellules bipolaires à bâtonnets, connectées aux cellules bipolaires ON par des jonctions gap , et établissent des synapses inhibitrices avec les cellules bipolaires OFF et certaines ganglionnaires OFF [100-101-102-103]. Cette configuration leur permet d'activer les voies ON et d'inhiber les voies OFF en vision de nuit (scotopique). Ces mêmes cellules utilisent cette connectivité pour d'autres buts en vision de jour [ 101].

D'autres types de sélectivité apparaissent également pour des stimuli plus complexes. Chez les cellules amacrines starburst , chaque dendrite est connectée aux cellules ganglionnaires sensibles à la direction opposée à la leur, ce qui leur permet d'inhiber la réponse de ces cellules à la direction non préférée et leur confère leur sélectivité à la direction [92 , 104 , 105].

Ces motifs révèlent une partie de la fonction des cellules amacrines dans la rétine. Cependant, pour la majorité des types de cellules amacrines, leur rôle fonctionnel et leur intégration dans le circuit rétinien restent encore largement méconnus. Ces fonctions sont sans doute majeures, comme l'illustre la démonstration par le groupe de Botond Roska du rôle des cellules amacrines starbust exprimant spécifiquement le gène FRMD7 dans l'inhibition asymétrique des cellules ganglionnaires répondant sélectivement à la direction. Un variant pathogène sur le gène FRMD7 conduit à la perte du réflexe optocinétique [106].

Certains types de cellules amacrines, lorsqu'ils sont activés, libèrent des peptides capables de moduler l'état de la rétine, voire au-delà. Par exemple, les cellules amacrines dopaminergiques régulent la concentration de dopamine dans la rétine, ce qui peut modifier la force des jonctions gap dans le circuit rétinien [107]. De manière similaire, certaines cellules amacrines libèrent de l'oxyde nitrique, qui exerce également une action neuromodulatrice [82].

Des études suggèrent que la dopamine pourrait jouer un rôle dans le ralentissement de la croissance oculaire, ce qui en ferait un facteur potentiel de réduction des fortes myopies. Ce lien reste encore à confirmer. Une hypothèse comparable existe pour le peptide vaso-intestinal (VIP), libéré par quelques types spécifiques de cellules amacrines [108-109-110].

Ainsi, le rôle des cellules amacrines dans le circuit rétinien demeure encore largement inexploré. Si nous comprenons assez bien la fonction de certains types, comme les cellules starburst ou AII, le rôle précis de la majorité des autres (parmi plus de 60 types identifiés) reste encore à élucider. L'apparition de nouveaux outils génétiques, anatomiques et physiologiques devrait permettre des avancées significatives dans les années à venir.

Les cellules amacrines, relativement épargnées par les dystrophies rétiniennes, pourraient devenir des cibles privilégiées pour des interventions de restauration visuelle [111-112-113]. Par ailleurs, leur implication dans les pathologies visuelles reste mal comprise. Certains types pourraient participer à la régulation de la croissance de l'œil. Les cellules starburst étant essentielles pour la sélectivité à la direction des cellules ganglionnaires, il est probable que leur détérioration pourrait contribuer à des troubles du réflexe optocinétique (nystagmus). Toutefois, ce lien reste à établir. Les progrès futurs dans la compréhension des rôles fonctionnels des divers types de cellules amacrines pourraient apporter des réponses sur ce sujet.

Les cellules gliales de Müller (CGM) sont les cellules macrogliales majoritaires de la rétine, où elles peuvent représenter jusqu'à 90 % des cellules gliales, soit 8 à 10 millions de CGM par rétine chez l'homme [114 , 115]. Il s'agit de cellules radiales qui traversent la rétine de part en part, depuis les CGR jusqu'aux segments internes des PR, ce qui leur confère une forme de colonne au sein de l'édifice rétinien, leur permettant de jouer un rôle structural dans l'architecture de la rétine. Les CGM sont ainsi en contact direct avec tous les autres types cellulaires et les différents plexus vasculaires de la rétine. Les extensions des CGM enveloppent les capillaires des plexus vasculaires internes de la rétine, leur conférant un rôle majeur dans la formation de la barrière hématorétinienne (BHR) [116 , 117]. Cette proximité avec les vaisseaux sanguins leur permet également de participer à la modulation du débit sanguin grâce à la sécrétion de gliotransmetteurs vasoactifs dérivés de l'acide arachidonique [118].

Les CGM sont aussi des acteurs de premier plan dans la physiologie rétinienne. Elles sont notamment impliquées dans la couverture des besoins énergétiques des neurones [119-120-121-122-123], dans la régulation de la neurotransmission (concept de la synapse tripartite) [122 , 124], ainsi que dans le maintien de l'équilibre osmotique de la rétine [114 , 125]. De plus, il a été décrit que l'activité neuronale peut entraîner l'apparition de vagues calciques capables de se propager aux cellules gliales adjacentes et de moduler l'activité neuronale, notamment des CGR, établissant de la sorte une autre forme de communication bidirectionnelle glie-neurones [126-127-128-129-130-131]. Enfin, certaines études suggèrent qu'elles pourraient jouer un rôle dans le guidage de la lumière jusqu'aux PR [ 132 , 133].

En contexte pathologique, les CGM peuvent s'activer à travers un phénomène dit de gliose réactive, notamment caractérisée par la surexpression de la GFAP [134]. L'activation des CGM a pu être montrée chez l'homme dans de nombreuses atteintes pathologiques de la rétine comme la DMLA, les rétinopathies diabétique (RD), du prématuré (ROP), hypertensives, mais aussi la vitrorétinopathie proliférative et le décollement de rétine traumatique [114 , 135]. Des études suggèrent une réduction significative du nombre de CGM au cours du temps dans les phases tardives de la RD qui participerait à l'affaiblissement de la BHR ainsi qu'à l'apparition d'anévrismes [136]. Un nombre croissant d'études suggèrent par ailleurs l'implication des CGM dans les dysfonctionnements rétiniens de maladies génétiques telles que les rétinites pigmentaires [137 , 138], le syndrome d'Usher [139], ou des variants impactant les gènes du cytosquelette comme la dystrophine 71 [140-141-142-143].

Les CGM en état de gliose réactive sont caractérisées par de nombreuses altérations transcriptomiques et fonctionnelles, qui se traduisent principalement par la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de facteurs de croissance, notamment pro-angiogéniques, ainsi que des perturbations de l'homéostasie osmotique [ 116 , 136 , 144]. L'activation précoce des CMG est réversible si un retour à l'équilibre homéostatique spontané ou thérapeutique est obtenu. Cette activation est généralement bénéfique sur la survie neuronale et donc la fonction visuelle. Lorsque la perte d'homéostasie n'est pas résolue, l'activation gliale peut alors conduire à une fibrose qui représente un risque majeur pour la rétine [114 , 134 , 145-146-147-148-149]. Une fenêtre thérapeutique optimale reste donc ouverte avant l'apparition d'une fibrose, où le retour à un état basal des CGM permettra un succès thérapeutique [134].

Depuis plus d'une décennie, des études innovantes sont menées sur la dédifférenciation des CGM en cellules souches pluripotentes. Ces cellules peuvent alors être utilisée pour produire de grandes quantités de cellules gliales humaines utilisables à des fins de recherche fondamentale ou clinique [150], ou être reprogrammées en cellules neurales (capacité intrinsèque chez certaines espèces telles que le poisson-zèbre [ zebrafish ] ou les Xénopes), ce qui pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique afin de compenser la perte des PR observée dans les rétinopathies telles que la rétinite pigmentaire par exemple [151-152-153-154-155].