Les syndromes de dysfonction des cônes (SDC) sont un ensemble de rétinopathies héréditaires touchant exclusivement le système des cônes. Elles sont congénitales, stables ou très lentement évolutives, ce qui les différencie des dystrophies des cônes. Elles se manifestent dans l'enfance à des âges et des degrés variables par un nystagmus pendulaire, une photophobie, une acuité visuelle faible, une absence ou une altération de la vision des couleurs. L'électrorétinogramme (ERG) est à tout âge, avec l'examen de la vision des couleurs chez le grand enfant, l'examen clé qui permet de distinguer les différentes dysfonctions des cônes. L'imagerie rétinienne multimodale met en évidence une atteinte anatomique plus ou moins marquée qui peut s'associer à l'atteinte fonctionnelle ; elle est essentielle dans le suivi de l'évolution naturelle et dans les essais thérapeutiques. Les SDC sont d'autant plus précoces et sévères qu'il y a de types de cônes atteints (L, M, S) et que leur perte de fonction est importante. L'achromatopsie en est le plus fréquent et, avec le monochromatisme à cône S, le plus sévère ; ils se manifestent chez le nourrisson. Les autres SDC sont la maladie de Bornholm, la bradyopsie et l'oligocône trichromatie.
Tous ces syndromes sont génotypiquement hétérogènes. Leur diagnostic doit être confirmé par les examens de biologie moléculaire qui mettent en évidence, le plus souvent, les variations pathogènes dans les gènes impliqués.
Achromatopsie
OMIM 216900.
Synonymes : monochromatisme des bâtonnets, cécité diurne congénitale, cécité totale des couleurs.
Mécanisme physiopathologique
L'achromatopsie (ACHM) est due à une atteinte fonctionnelle des trois types de cônes. Elle est complète quand il y a une perte de fonction totale, la vision n'étant assurée que par les bâtonnets, ou incomplète si un ou plusieurs types de cônes fonctionnent partiellement. Cette atteinte fonctionnelle des cônes s'associe à une atteinte anatomique plus ou moins marquée.
Épidémiologie
L'incidence de l'ACHM complète varie de 1/30 000 à 1/50 000 ; l'ACHM incomplète est plus rare.
Génétique
L'ACHM est une maladie autosomique récessive. Six gènes associés à cette affection sont connus à ce jour, dont cinq codent pour des composants essentiels à la phototransduction des cônes.
CNGA3 , et CNGB3 , qui sont impliqués respectivement dans 30 % et 60 % des cas dans les populations européennes, sont les gènes majeurs codant pour les canaux ioniques des cônes sensibles à la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) : la capture d'un photon déclenche la cascade d'événements qui conduit à l'hydrolyse de la GMPc et à la fermeture des canaux ioniques, ce qui entraîne l'hyperpolarisation du cône et la diminution de production du neurotransmetteur visuel, le glutamate. En cas de défauts géniques dans CNGA3 ou CNGB3, le canal serait non fonctionnel ou bien constitutionnellement activé, interdisant la variation du potentiel de cône nécessaire pour le relargage du glutamate. Quelques variants faux-sens dans CNGA3 [c.671C>G, p.(Thr224Arg) ; c.682G>A, p.(Glu228Lys) ; c.1106C>G, p.(Thr369Ser)] et CNGB3 sont responsables de formes d'ACHM incomplètes [1]. Le variant c.1148delC (p.Thr383Ilefs*13) du gène CNGB3 , fondateur et très fréquent, représente 40 % des allèles associés à l'ACHM des cas européens [2].
GNAT2 , gène codant pour la sous-unité α de la transducine des cônes (Gt) qui active la phosphodiestérase 6 (PDE6) intervenant dans l'hydrolyse de la GMPc, est responsable d'environ 2 % des cas d'ACHM.
PDE6C et PDE6H , gènes codant pour les sous-unités de la phosphodiestérase, sont impliqués dans 2,5 % des cas d'ACHM.
Le 6 e gène, ATF6 , code pour un facteur de transcription impliqué dans le développement des cônes [3]. Il est responsable d'environ 1,5 % des cas.
Enfin, 5 % des patients restent sans diagnostic moléculaire à ce jour.
Diagnostic clinique
Nystagmus
Le nystagmus est le signe d'appel quasi constant chez le nouveau-né ou le nourrisson. Il est pendulaire, rapide, de faible amplitude, horizontal ou horizonto-rotatoire d'emblée ou secondairement, pouvant comporter dans les premiers mois de vie une composante verticale trompeuse, car orientant le diagnostic vers une cause neurologique. Il passe parfois inaperçu, intermittent ou visible uniquement au fond d'œil, chez le nourrisson. Le diagnostic d'ACHM est alors posé à l'âge scolaire voire, dans certains cas, à l'âge adulte devant une acuité visuelle basse. Le nystagmus augmente en ambiance fortement lumineuse et peut disparaître dans la pénombre. Il a tendance à diminuer et parfois même à disparaître avec l'âge.
Photophobie
La photophobie apparaît secondairement dans les mois suivant le début du nystagmus. Dans l'ACHM complète chez l'enfant, elle est constante, mais rarement le motif de consultation. Elle est invalidante, obligeant les patients à froncer les paupières et à porter des verres teintés, parfois même à l'intérieur ( fig. 4-1
Fig. 4-1Enfant achromate très photophobe qui fronce fortement les paupières à la lumière (a) dans la salle de consultation normalement éclairée et qui les ouvre à l'obscurité (b).
L'acuité visuelle (AV) est basse, de l'ordre de 1/10 e de loin, dans l'ACHM complète et pouvant atteindre 2,5 à 3/10 es dans les formes incomplètes. Le nouveau-né achromate a un comportement visuel de cécité qui va s'améliorer avec la maturation visuelle, mais stagnera ensuite. L'AV est meilleure en vision rapprochée et quand le niveau d'éclairement diminue. Les performances sont en général plus mauvaises avec les tests rétro-éclairés qu'avec les tests imprimés. L'hypermétropie (≥ +4 dans un tiers des cas) est le trouble réfractif le plus fréquemment rencontré chez les achromates. Dans l'ACHM liée à PDE6C , la myopie forte est plus fréquente [5].
Absence de vision colorée
L'absence de vision colorée qui a donné son nom à la maladie n'est pas le symptôme qui fait poser le diagnostic d'ACHM, car les troubles de la vision des couleurs ne deviennent apparents qu'à l'âge scolaire. L'enfant qui voit le monde en nuances de gris apprend par ses parents à le nommer en couleurs.
Le fond d'œil est souvent normal, mais certains patients peuvent avoir un reflet fovéolaire anormal, des petites anomalies de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) ou, plus rarement, une atrophie fovéale (fig. 4-2
Fig. 4-2a–j. Classification des anomalies de l'OCT dans l'achromatopsie.a. Grade I : zone ellipsoïde (ZE) continue, génotype ; variant homozygote sur CNGA3 : c.1114C>T p.(Pro372 Ser) exon 8. b. Grade II : rupture de la ZE, génotype : deux variants hétérozygotes composites sur CNGA3 : c.1379delT p.(Leu460Profs*5) et c.1557G>A p.(Met519Ile). c. Grade III : absence de ZE, génotype : variant homozygote sur CNGB3 : c.11148del, p.(Thr383Leufs*13. d. Grade IV : présence d'une zone optiquement vide, génotype : délétion homozygote des exons 9-14 d' ATF6. e. Grade V : atrophie de la rétine externe avec perte de l'épithélium pigmentaire rétinien ; génotype : variant homozygote sur CNGA3 c.1065T>G, p.(Ser355Arg). Les patients des figures a, c, d, ont une hypoplasie fovéolaire, c'est-à-dire une diminution de la dépression fovéolaire et une persistance des couches internes de la rétine dans la région fovéolaire. Elle est de grade I pour les deux premiers patients. g–j. Fond d'yeux I à V correspondant respectivement aux OCT des fig. a à d.
).
Examens paracliniques
OCT
L'OCT peut être normal ou mettre en évidence une hypoplasie fovéolaire et/ou des anomalies des cônes. Elle permet actuellement de classer l'ACHM en cinq grades : grade I, zone ellipsoïde (ZE) continue ; grade II, rupture de la ZE ; grade III, absence de ZE ; grade IV, présence d'une zone optiquement vide ; grade V, atrophie de la rétine externe avec perte de l'EPR (voir fig. 4-2
Fig. 4-2a–j. Classification des anomalies de l'OCT dans l'achromatopsie.a. Grade I : zone ellipsoïde (ZE) continue, génotype ; variant homozygote sur CNGA3 : c.1114C>T p.(Pro372 Ser) exon 8. b. Grade II : rupture de la ZE, génotype : deux variants hétérozygotes composites sur CNGA3 : c.1379delT p.(Leu460Profs*5) et c.1557G>A p.(Met519Ile). c. Grade III : absence de ZE, génotype : variant homozygote sur CNGB3 : c.11148del, p.(Thr383Leufs*13. d. Grade IV : présence d'une zone optiquement vide, génotype : délétion homozygote des exons 9-14 d' ATF6. e. Grade V : atrophie de la rétine externe avec perte de l'épithélium pigmentaire rétinien ; génotype : variant homozygote sur CNGA3 c.1065T>G, p.(Ser355Arg). Les patients des figures a, c, d, ont une hypoplasie fovéolaire, c'est-à-dire une diminution de la dépression fovéolaire et une persistance des couches internes de la rétine dans la région fovéolaire. Elle est de grade I pour les deux premiers patients. g–j. Fond d'yeux I à V correspondant respectivement aux OCT des fig. a à d.
Dans les ACHM liées aux gènes CNGA3 et CNGB3 , tous les grades ont été décrits, 50 % des patients environ ayant une atteinte de grades I à III, et l'hypoplasie fovéolaire est présente dans 60 % à 70 % des cas. Dans les ACHM liées aux gènes PDE6C et ATF6, aucun OCT de grades I et II n'a été rapporté ; néanmoins, alors que tous les patients ATF6 ont une hypoplasie fovéolaire, aucun patient PDE6C n'en a. Un grade III peut être retrouvé dès l'âge de 2 ans. Dans les ACHM liées à GNAT2 , l'OCT est normal ou montre une ZE épaissie.
Imagerie du fond d'œil en autofluorescence
L'imagerie du fond d'œil en autofluorescence (AF) est normale le plus souvent, ou peut mettre en évidence une augmentation de la fluorescence centrale, une hypo-autofluorescence centrale ou une zone d'hypo-autofluorescence centrale entourée d'un anneau hyperautofluorescent (fig. 4-3
Fig. 4-3Anomalies de l'autofluorescence (AF) du fond d'œil.a. AF normale. b. Augmentation de l'AF centrale. c. Hypo-autofluorescence centrale. d. Zone d'hypo-autofluorescence centrale entourée d'un anneau hyperautofluorescent. Ces clichés correspondent respectivement aux OCT de la fig. 4-2 a, b, d et e.
).
Optique adaptative
L'optique adaptative ( adaptative optics scanning laser ophthalmoscopy [AO-SLO]) met en évidence dans les ACHM liées à CNGA3 et CNGB3 une diminution de densité et une augmentation de l'espacement des cônes fovéaux, symétrique entre les deux yeux, sans différence significative entre les deux génotypes, mais avec une grande variabilité selon les patients, même en intrafamilial. C'est dans l'ACHM liée à GNAT2 que la mosaïque des cônes est la moins perturbée alors que, dans les ACHM associées à l' ATF6 et à la PDE6C , peu ou pas de structures cellulaires résiduelles ont été identifiée [8 , 9].
Électrorétinogramme global ou par flashs (ERGfl)
Cet examen est essentiel car c'est le seul caractéristique de l'ACHM dans sa forme complète ou incomplète et réalisable à tout âge. Chez l'achromate, les composantes scotopiques de l'ERG (réponses des bâtonnets) sont normales, ou parfois légèrement inférieures à la normale. Les composantes photopiques (réponse des cônes) ne sont pas détectables dans l'ACHM complète et de très faible amplitude dans l'incomplète (fig. 4-4
Fig. 4-4Électrorétinogramme (ERG, selon notre protocole adapté à l'enfant), caractéristique d'un enfant de 7 ans ayant une achromatopsie complète, apparié à celui d'un enfant normal de même âge.Les composantes scotopiques de l'ERG sont normales. Les composantes photopiques ne sont pas détectables. À noter : l'ERG scotopique bleu donne des réponses similaires à l'ERG scotopique 0,01.
). Une réponse partielle des cônes S a été retrouvée dans les formes liées à GNAT2, PDE6H et PDE6C [5 , 10].
Tests de vision des couleurs
Les tests de vision des couleurs, méthodes non invasives, sont nécessaires pour différencier les différentes formes de dysfonction des cônes, mais elles ont l'inconvénient de ne pas être réalisables chez l'enfant de moins de 3 ans, et de n'être fiables qu'à partir de 7 ans. Dans l'ACHM complète, seule la planche numéro 1 du test pseudo-isochromatique d'Ishihara est correctement lue. Avec le test 15 HUE saturé (Panel D 15 standard), on obtient un tracé dont les lignes sont orientées entre l'axe tritan et l'axe deutan selon une direction dite « scotopique », le sujet classant ses pions en fonction de leur clarté telle qu'elle est perçue en vision scotopique (fig. 4-5
Fig. 4-5Vision des couleurs au test 15 HUE saturé (car l'acuité visuelle est à 1/10e).Les lignes sont orientées entre l'axe tritan et l'axe deutan selon une direction dite « scotopique ». Le patient achromate classe les pions en fonction de leur clarté telle qu'elle est perçue en vision scotopique.
). Le New Color Test de Lanthony, qui comprend des pions gris et des pions colorés, est intéressant pour dépister un enfant achromate, car ce dernier les voit tous gris mais, du fait de son éducation, il va les dénommer par des couleurs rouge ou marron pour les pions gris foncé, bleu ou vert pour les pions gris clair. À l'anomaloscope de Nagel, le patient refuse l'équation de Rayleigh ; il égalise le rouge avec un jaune très sombre et le vert avec un jaune très clair. Les égalisations colorées suivent un couloir très particulier, quasi vertical.
Examen du champ visuel
L'examen du champ visuel, en général peu précis du fait du nystagmus, peut montrer un petit scotome central. Il n'est pas utile au diagnostic, mais peut mettre en évidence une évolutivité tardive. Toute atteinte du champ périphérique ou paracentral doit amener à reconsidérer le diagnostic et faire évoquer une dystrophie rétinienne mixte de type cône-bâtonnet. L'étude de la sensibilité centrale en micropérimétrie permet une évaluation plus précise de l'évolution du déficit fonctionnel en corrélation avec l'atteinte anatomique centrale et est utile pour étudier l'histoire naturelle de la maladie [ 11].
Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel comprend toutes les causes de nystagmus précoces, le monochromatisme à cônes bleus (S), les dystrophies cônes-bâtonnets précoces, dont le syndrome d'Alström (voir chapitre 20). Rarement, chez le grand enfant, il s'établit entre l'ACHM incomplète et la dystrophie des cônes ; avec cette dernière, il y a une baisse d'acuité (acquise), pas de nystagmus, et une progression de l'atteinte visuelle.
Évolution
L'évolutivité de l'achromatopsie est encore aujourd'hui l'objet de controverse. Parmi les nombreuses études publiées sur le sujet ces dix dernières années (parallèlement au développement d'essais de thérapie génique), certaines concluent que la maladie est évolutive, parfois dès la petite enfance, et plaident pour un traitement précoce [12-13-14-15] ; d'autres qu'elle est stable [7 , 16-17-18-19], ce qui laisserait une fenêtre thérapeutique plus large. Les limites de ces études sont leur faible recul et le petit nombre de très jeunes enfants étudiés. Il est à noter que l'évolution anatomique n'est pas toujours corrélée à l'évolution fonctionnelle et que l'aggravation des lésions à l'OCT est généralement peu ou pas ressentie par le patient. Par ailleurs, le nystagmus et la photophobie ont tendance à diminuer chez le grand enfant.
Qualité de vie
Dans l'ACHM complète, les patients ont une déficience visuelle sévère. Tous se plaignent de gêne importante à la lumière (chiffrée en moyenne à 70 sur une échelle de 100), presque tous portent des verres filtrants à l'extérieur et les deux tiers aussi à l'intérieur. L'absence de vision colorée est une limitation supplémentaire à certains métiers. Parmi ces symptômes, celui qui est vécu comme le plus invalidant (celui qu'ils voudraient améliorer si c'était le seul possible) par plus de la moitié des achromates adultes est l'amblyopie bilatérale, suivie de la photophobie, l'absence de vision des couleurs n'étant citée que par moins d'un patient sur 10 [4 , 20 , 21].
Malgré cela, et bien que l'acuité visuelle à 1/10 e corresponde à une malvoyance profonde et qu'il n'y ait pour l'instant aucun traitement curatif chez l'homme, il ne faut pas inquiéter outre mesure les parents, lors de l'annonce du diagnostic et des consultations suivantes, parce que l'ACHM est peu ou pas évolutive. De plus, les enfants achromates qui ont une prise en charge basse vision adéquate suivent, dans les pays européens, une scolarité normale et font généralement des études supérieures.
Prise en charge, recommandations spécifiques à l'achromatopsie
Aides optiques : une bonne acuité de très près peut être obtenue avec une surcorrection optique avec un verre positif [22]. Les patients utilisent plutôt smartphone, tablette et ordinateur dont ils peuvent régler à leur convenance la taille des caractères, la luminosité, le contraste et la couleur du fond (écrits noir sur blanc ou l'inverse).
Vision des couleurs : apprendre les couleurs aux enfants même s'ils ne les perçoivent pas mais ne pas utiliser de codes colorés dans les évaluations, ni pour les signalisations de danger. Noter le nom des couleurs sur les objets usuels, les vêtements etc. ; utiliser des appareils lecteurs de couleurs.
Photophobie : diminuer l'éclairage ou tamiser les lumières ; placer l'enfant à l'école loin des sources lumineuses et des fenêtres. Éviter les écrans rétro-éclairés. Mettre une casquette ou un chapeau à larges bords à l'extérieur. Nous prescrivons pour la vie courante chez le jeune enfant des verres photochromiques correcteurs filtrant 100 % des UV et, pour l'extérieur, des lunettes de soleil adaptées à la gêne du patient en privilégiant des filtres de forte densité ou de fort grade (verres foncés) plutôt que de coupure nanométrique haute. Les verres gris sont préférés aux verres ou aux lentilles rouges (qui coupent les longueurs d'ondes considérées comme les plus éblouissantes [< 550 nm]) par les trois quarts des patients achromates, car ils leurs donnent une meilleure vision des contrastes et sont moins stigmatisants [20].
Essai thérapeutique
Parmi les cinq protocoles de thérapie génique de phase I/II concernant CNGA3 et CNGB3 actuellement enregistrés chez l'homme, deux sont terminés : NCT03758404 ( CNGA3 ) et NCT03001310 ( CNGB3 ) [10]. Ces traitements n'ont pas fait la preuve de leur efficacité au niveau des cohortes d'adultes et d'enfants CNGB3 . Cependant, des résultats individuels positifs ont été obtenus concernant la vision des couleurs, la photophobie et la qualité de vie [23]. Par ailleurs, des signaux médiés par les cônes suivant un schéma rétinotopique ont été enregistrés au niveau du cortex visuel de 2 sur 4 enfants de 10-15 ans ayant une ACHM liée à CNGA3 . Cela montre que la thérapie génique pendant la période plastique du développement pourrait réveiller les voies des cônes dormants après des années de déprivation [24].
Conclusion
L'achromatopsie est une dysfonction rétinienne variable d'un point de vue génétique, phénotypique et évolutif. Il est important d'en faire le diagnostic par un bilan ophtalmologique comportant un OCT si possible et un ERG dès qu'un nystagmus et/ou une photophobie importante est constaté chez un jeune enfant. Cela permettra de proposer à l'enfant une prise en charge et une éducation adaptée et, dans un avenir proche (?), un traitement très précoce. Le but de ce traitement doit être non seulement de stabiliser ou d'empêcher l'apparition éventuelle d'une lésion anatomique, mais surtout de rendre fonctionnels les cônes fovéaux pendant la période de maturation rétinienne et de plasticité corticale maximale, afin de répondre aux souhaits des patients, c'est-à-dire prévenir l'amblyopie, diminuer la photophobie et permettre le développement de la vision colorée.
Monochromatisme à cônes S
OMIM 303700.
ORPHA : 16.
Synonymes : achromatopsie incomplète liée à l'X ; monochromatisme à cônes bleus.
Mécanisme physiopathologique
Cette pathologie est liée à une « absence » fonctionnelle des cônes à grande longueur d'onde (L ou « rouge ») et à moyenne longueur d'onde (M ou « vert »), dont les opsines sont toutes les deux codées sur le chromosome X, alors que le fonctionnement est normal pour les cônes à courte longueur d'onde (S ou « bleus »), dont l'opsine est codée sur le chromosome 7 [25].
Épidémiologie
La prévalence du monochromatisme à cônes S est de 1/100 000.
Génétique
Les deux gènes OPN1MW et OPN1LW partagent la même région de contrôle (LCR) du locus Xq28 et ont une forte homologie de séquence (96 % d'identité mutuelle). Les recombinaisons entre ces gènes sont fréquentes et génèrent plusieurs pathologies différentes résultant des variations de ce locus, le monochromatisme à cônes S et la maladie de Bornholm (40 % de variations dans le locus, 60 % de recombinaisons homologues ou mutations inactivatrices). Toutes ces variations sont liées à l'X. Les variations les plus fréquentes sont un faux-sens inactivateur c.607T>C, p.(Cys203Arg) et une délétion du promoteur de la région des opsines (LCR). D'autres variations plus rares sont aussi décrites. Seul le gène OPN1SW , situé sur le chromosome 7, est normalement exprimé. Les cônes S ne représentant que 10 % de la population des cônes ; cette sous-représentation de cônes fonctionnels est responsable des signes cliniques. Exceptionnellement, une femme peut être atteinte par le monochromatisme à cône S s'il existe un biais d'inactivation de l'X normal suffisant [26 , 27].
Signes cliniques
Dès la petite enfance (avant 1 an), un fin nystagmus rapide et une photophobie sont retrouvés chez un jeune garçon. Le comportement visuel est subnormal à l'âge préverbal, mais l'AV est basse à l'âge verbal (1/10 e à 2/10 es), et meilleure en ambiance mésopique et en vison de près. Une myopie est précocement constatée et peut devenir forte. La vision des couleurs retrouve une protanopie. Des tests plus spécifiques peuvent être réalisés tels que l'album HRR (Hardy-Rand-Rittler) – les patients perçoivent les planches bleu-jaune – ou l'anomaloscope avec équation de Moreland.
L'examen en lampe à fente (LAF) et le fond d'œil (FO) sont normaux, ou il peut exister des signes aspécifiques de myopie forte au FO.
Examens paracliniques
L'ERG, enregistré selon le protocole de l'International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV), éventuellement adapté au jeune enfant, retrouve une réponse normale en ambiance scotopique et est très diminué d'amplitude voire plat en ambiance photopique. Des stimulations spécifiques de courte longueur d'onde (stimulation des cônes S) peuvent mettre en évidence une réponse de faible amplitude des cônes S qui permettra de faire le diagnostic différentiel avec une achromatopsie complète [28].
En imagerie rétinienne multimodale, les rétinographies couleurs retrouvent l'aspect normal du FO en dehors des signes de myopie forte éventuels, et les clichés en autofluorescence sont normaux. L'OCT maculaire met en évidence un aspect fragmenté, émietté de la ligne des photorécepteurs isolé et peu évolutif (fig. 4-6
Fig. 4-6Monochromatisme à cônes S (MCS).a. Arbre généalogique simplifié. Transmission typique liée à l'X dans une famille MCS ; une femme atteinte avec biais d'inactivation de l'X de 100 %. b–j. Garçon de cette famille âgé de 17 ans : AV OD 1/10 P6/OG 1/10 P 5, réfraction OD –2,75 (–2,50) 15°/OG –3,00 (–1,50) 170° ; nystagmus et photophobie depuis la naissance. b. ERG typique à 7 mois. c. Champ visuel subnormal à 17 ans. d–g. Optos® : fond d'œil (FO) et autofluorescence normaux. h, i. FO normal. j. OCT : maculaire : émiettement de la ligne ellipsoïde (encart : zoom sur la fovéa).
).
Diagnostic différentiel
Devant les anomalies de vision des couleurs : une protanopie ou une deutéranopie, mais dans ces cas l'AV est normale, il n'y a ni photophobie, ni nystagmus.
Devant les anomalies de l'ERG : une achromatopsie congénitale, qui est plus probable si le patient est une fille ou s'il n'y a pas de myopie. Les anomalies de l'OCT peuvent donner des indications de diagnostic différentiel. Dans ces cas, c'est essentiellement la biologie moléculaire qui tranchera.
Chez un enfant très jeune (avant un an) : un syndrome d'Alström, qui donne un nystagmus, une photophobie et une atteinte de l'ERG photopique au stade initial. Mais il existe également une hypotonie ou des signes neurologiques, et l'évolution se fera vers une dégradation des acquisitions, et une aggravation de la dystrophie rétinienne.
Devant un nystagmus infantile chez un enfant en bas âge : toutes les causes de nystagmus (neurologique, dysfonction ou dystrophie rétinienne, albinisme, idiopathique), mais ici l'ERG fera le diagnostic, confirmé par la biologie moléculaire.
Évolution
Il s'agit d'une dysfonction rétinienne précoce, dont l'évolution est stable dans le temps. L'AV qui est basse de loin et meilleure de près et en condition mésopique va s'améliorer légèrement au cours des premières années de la vie, puis stagner. Chez certains, l'AV peut se dégrader légèrement à la fin de la vie par apparition d'une maculopathie.
Maladie de Bornholm
OMIM 300843.
ORPHA 90001.
Généralités
Il s'agit d'une dysfonction rare des cônes liée à l'X, décrite initialement dans une famille danoise des îles Bornholm.
Comme pour le monochromatisme à cônes S, il s'agit d'une pathologie liée à l'X, localisée en Xq28, secondaire à des changements dans la région des opsines L/M du chromosome X. Des haplotypes (combinaison particulière des variants dans les positions données) rares interchangés entre les deux opsines L/M (LVAVA et LIAVA) ont été identifiés à des positions polymorphiques de l'exon 3. Certains d'entre eux résultent d'un épissage aberrant des gènes des opsines, et d'un degré variable de saut de l'exon 3. Ces échanges ont été localisés sur la partie proximale du gène, et on suppose que le type de dichromatisme dépend de l'expression du second gène présent. Ces haplotypes ont également été décrits dans des dichromatismes isolés. On suppose donc que la dysfonction des cônes résulte d'un rapport des cônes L/M biaisé entraînant un dysfonctionnement généralisé des cônes si le sous-type de cône le plus abondant est inactivé [30 , 31].
Signes cliniques
La maladie de Bornholm associe une myopie moyenne à forte, un dichromatisme, le plus souvent une deutéranopie – description initiale –, mais aussi une protanopie [32], et une AV basse dès la petite enfance, de l'ordre de 1/40 e à 1/20 e . Il n'y a pas de nystagmus. L'évolution est stable dans le temps. L'AV dans la petite enfance s'améliore avec le port de la correction optique et le développement visuel, puis atteint un plafond et restera stable. L'examen en LAF est normal. Au FO, on retrouve fréquemment une hypoplasie modérée de la papille et un amincissement de l'EPR au pôle postérieur, avec une visibilité excessive des vaisseaux choroïdiens [25 , 29].
Examens complémentaires
L'ERG met en évidence une atteinte des cônes, avec une diminution des réponses photopiques et des réponses du flicker, constantes, alors que l'ERG scotopique est normal [25 , 29].
Le test du 15 Hue met en évidence un dichromatisme, le plus souvent une deutéranopie, mais une protanopie est également décrite.
L'autofluorescence rétinienne est normale.
L'OCT en face n'objective pas d'anomalie rétrofovéolaire, mais l'optique adaptative met en évidence une fragmentation de la mosaïque des cônes, de degré variable, bien que les segments internes des cônes puissent encore être détectés, ce qui indique qu'ils restent fonctionnels malgré le manque d'opsine (fig. 4-7
Fig. 4-7Maladie de Bornholm.Jeune homme âgé de 22 ans, découverte à 4 ans d'une acuité visuelle à 2/10es ODG sans nystagmus. Réfraction OD –13,50(–3,25)25°/ OG –12,00(–1,50)165° Acuité OD 6,3/10 P3/OG 6,3/10 P3/binoculaire 7,9/10 P3. Le patient porte un haplotype LVAVA dans le gène OPN1LW. a. Vision des couleurs : anomalies d'axe rouge-vert. b. Champ visuel binoculaire subnormal. c. ERG scotopique normal et photopique diminué d'amplitude. d-g. Optos® AF et FO normaux. h, i. OCT : minime hypoplasie fovéolaire non typique de la pathologie ; intégrité des photorécepteurs sur des coupes longues ; pathologie non évolutive sur 18 ans de suivi.
Ce sont les mêmes diagnostics différentiels que pour le monochromatisme à cônes S, mais ici il n'y a pas de nystagmus, ce qui élimine la plupart des autres pathologies des cônes. Rappelons que, dans les dyschromatopsies congénitales isolées (protanopie et deutéranopie), l'AV et l'ERG sont normaux.
Évolution
La maladie est stable dans le temps. Il n'y a pas de dégénérescence rétinienne.
Prise en charge
La prise en charge consiste en la meilleure correction optique de la myopie, le dépistage des complications de la myopie, les aides visuelles basse vision si nécessaire. Il n'y a pas actuellement de perspectives thérapeutiques. Les familles doivent bénéficier d'une information génétique.
Bradyopsie
OMIM 608415, OMIM 620344.
Synonymes : suppression prolongée de la réponse électrorétinienne, PERRS ( prolonged electro-retinal response suppression ).
Épidémiologie
La maladie est extrêmement rare ; seulement quelques cas sont rapportés dans la littérature médicale.
Génétique
Il s'agit d'une atteinte à hérédité autosomique récessive. Deux gènes ont été décrits en association avec cette maladie : RGS9 et RGS9BP [33]. Ces gènes codent pour deux protéines (RGS9 et R9AP respectivement) qui accélèrent la désactivation de la cascade de phototransduction par hydrolyse de la guanosine triphosphate (GTP) liée à l'α-transducine, ce qui mène à la diminution de l'activité de la phosphodiestérase, à la chute de concentration de la GMPc et à la réouverture des canaux ioniques de la membrane du photorécepteur (la restauration du courant d'obscurité) [34 , 35]. Les défauts de ces deux protéines sont responsables d'une augmentation du temps de récupération de photorécepteur (augmentation de la période réfractaire).
Signes cliniques
Les patients rapportent des variations de l'AV, une difficulté d'adaptation au changement de luminance, une légère photophobie et, surtout, des difficultés dans les jeux de balle, car la perception du mouvement rapide est déficiente (d'où le nom de la maladie, « vision lente »). Le segment antérieur et le fond d'œil sont normaux. L'acuité peut être améliorée dans la semi-obscurité et au trou sténopéïque [36 , 37].
Examens paracliniques
Examens fonctionnels
Au champ visuel statique, il existe une dépression généralisée de sensibilité centrale ; en cinétique, l'isoptère central est rétréci. La vision de couleurs est normale. L'ERG global est pathognomonique. Les réponses dans l'obscurité ( dark adapted [DA] 0,01, DA 3 et DA red ) sont normales, mais l'amplitude diminue avec l'augmentation de l'intensité (DA 10). Les réponses photopiques ( light adapted [LA] 3 et LA 30 Hz) sont résiduelles voire non discernables. Les réponses se normalisent si l'intervalle entre les deux flashs est augmenté (cela nécessite un protocole ERG ad hoc ) [ 38].
Imagerie rétinienne multimodale
Il n'y a pas de défaut de structure avec toutes les imageries (FAF, OCT, AF), normales. L'AO retrouve une mosaïque normale des photorécepteurs [39].
Évolution
La maladie est purement stationnaire ; aucune évolutivité n'a été rapportée [40].
Essais thérapeutiques
Il n'y a pas actuellement de projet de thérapie génique. La nature non dégénérative, purement dysfonctionnelle de la maladie ouvrirait des possibilités de correction génique.
Oligocône trichromatie
Épidémiologie
La maladie est extrêmement rare ; seulement quelques cas sont rapportés dans la littérature médicale.
Hérédité
Une transmission autosomique récessive est supposée. Il n'y a pas de gènes clairement identifiés en association avec cette maladie. Il est supposé que les variants hypomorphes, atténués dans les gènes d'achromatopsie ( CNGA3, CNGB3, PDE6C, PDE6H et GNAT2 ), peuvent être en lien avec cette maladie ; néanmoins, il s'agit d'une hypothèse, car tous les variants ont été retrouvés dans l'état simple hétérozygote.
Signes cliniques
Ce sont les suivants : photophobie, nystagmus, AV réduite ou normale.
Examens paracliniques
Examens fonctionnels
La vision des couleurs est normale et cela contraste avec une réponse du système photopique très réduite voire indiscernable à l'ERG global [41]. Le champ visuel cinétique est normal ; au champ visuel statique, on peut observer une réduction globale de sensibilité.
Imagerie rétinienne multimodale
En OCT, on peut observer les altérations de la ligne ellipsoïde fovéolaire [42]. L'AO retrouve l'altération de la mosaïque des cônes, surtout dans la région périfovéale, ce qui permet de distinguer l'affection de la bradyopsie [43 , 44]. On suppose qu'il s'agit d'une diminution globale du nombre des cônes fonctionnels (surtout périphériques, extrafovéaux), avec néanmoins préservation de leur ratio normal, assurant la bonne vision des couleurs. Les autres imageries (SW-FAF, IRR, AF) sont sans particularité.
Évolution
La maladie est considérée comme stationnaire. Cependant, un certain polymorphisme clinique est décrit et des études de suivi prospectif long ne sont pas disponibles.
Essais thérapeutiques
Il n'y a pas actuellement de projet de thérapie génique, car le défaut exact n'est pas connu.
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