Les ciliopathies sont devenues un très vaste groupe de maladies rares génétiques définies par une dysfonction du cil primaire en conséquence de variations pathogènes bialléliques au sein de gènes codant pour des protéines en relation avec le rôle central de cet organite. En effet, le cil primaire est une extrusion de la membrane cytoplasmique observée au niveau de presque toutes les cellules de l'organisme et fonctionne comme une antenne cellulaire avec une structure très stéréotypée (notamment avec des doublets de tubules arrangés en dimères qui permettent un système de transport intraflagellaire dénommé intraflagellar transport (IFT). Le cil primaire est donc au contact du milieu extérieur et est capable d'activer de nombreuses voies de signalisation biologiques pour que la cellule réagisse en conséquence des stimulations extérieures à la cellule qui peuvent notamment être mécaniques ou biochimiques [1 , 2] (fig. 20-1
Fig. 20-1a. Représentation schématique simplifiée de la structure schématique standard d'un cil avec ses sous-compartiments et les zones d'actions des divers groupes des gènes cités dans ce chapitre (BBS, NPHP, IFT). b–e. Une cellule de type fibroblaste avec marquage à l'aide d'un anticorps marquant le cil en rouge et la base du cil en vert.
Source : fig. a, dessin de Cyrille Martinet.
).
Les mécanismes ciliaires se déclinent de manière ubiquitaire, mais avec des spécificités pour chaque tissu au sein de chaque organe. Cela explique la grande variabilité des manifestations cliniques avec des organes-types cibles dont les associations d'atteintes définissent le cadre syndromique des ciliopathies (fig. 20-2
Fig. 20-2Représentation schématique à type de « boulier chinois» permettant de représenter les divers syndromes ciliaires classiques en fonction des organes cibles atteints.À l'extrême gauche, à noter les rétinopathies pigmentaires qui peuvent être isolées et en progressant vers la droite par addition de divers organes cibles des syndromes typiques du spectre ciliaire. ACL : amaurose congénitale de Leber; NPHP: néphronophtise; OFD: syndrome oro-facio-digital.
Source : dessin de Cyrille Martinet.
).
Les tissus cibles fréquents et classiques des ciliopathies sont les suivants :
la rétine avec les photorécepteurs et leurs structures de cil connecteur modifié au niveau de la zone de transition entre les segments internes et externes [3];
le rein du fait des cils des tubules et d'autres rôles des protéines ciliaires qui peuvent conduire à une insuffisance rénale parfois terminale [4];
le développement des organes , y compris au niveau du système nerveux central, mais aussi au niveau du squelette du fait du rôle des cils dans divers mécanismes du développement;
la régulation endocrinienne , avec entre autres la régulation de l'appétit au niveau hypothalamique entraînant une obésité [5].
D'autres atteintes très diverses peuvent se rajouter. Les ciliopathies citées dans ce chapitre sont celles associées à des dégénérescences rétiniennes classiquement de type rétinopathie pigmentaire ou RP (les autres ciliopathies ne sont pas citées). Le diagnostic génétique moléculaire s'établit grâce à des tests génétiques à type de panels (ciblés sur les gènes de ciliopathies par exemple), d'analyses exomiques ou globales génomiques accessibles en France notamment pour le diagnostic des dystrophies rétiniennes héréditaires ou DRH dans le cadre du Plan France Médecine Génomique (tableau 20-1
Tableau 20-1
Liste des gènes ciliaires des syndromes traités dans le chapitre indiquant le nom de la ciliopathie et la liste des gènes connus (avec les diverses dénominations pour un même gène et sa référence OMIM) et précisant si le gène a bien été lié, à ce jour, à une dystrophie rétinienne comme signe clinique.
*Dystrophie rétinienne décrite dans une publication.
En gras les gènes ciliaires qui ont une dystrophie rétinienne.
).
Organes cibles dans le cadre des ciliopathies
Les manifestations cliniques classiques sont représentées de manière variable par des atteintes : rétiniennes (RP), rénales, du système nerveux central, du squelette, métaboliques (notamment une obésité et/ou un diabète) (et pour les formes liées aux cils mobiles non primaires, une atteinte respiratoire, une hydrocéphalie ou encore des atteintes du système de la reproduction).
Syndrome de Bardet-Biedl (BBS)
En bref
ORPHA : 110.
Le syndrome Bardet-Biedl (BBS) est souvent cité comme une ciliopathie emblématique, car il comporte de nombreux organes cibles atteints incarnant le multi-handicap lié à une ciliopathie et la nécessité d'une prise en charge holistique.
Le mode de transmission est autosomique récessif.
Plus de 26 gènes sont impliqués.
Mécanisme physiopathogénique
Les 26 gènes connus à ce jour pour être responsables du BBS forment divers complexes (huit gènes BBS forment le complexe du Bbsome, trois, le complexe chaperonine-like , etc.) qui sont importants pour le fonctionnement global ciliaire (exemples : implications dans les voies de signalisation ciliaire, rôle à la base du cil, rôle au niveau du cil dans sa partie extrabasale, rôle au niveau de l'IFT de manière bilatérale). Les dysfonctions dues à l'altération des protéines BBS sont à l'origine à la fois d'anomalies du développement (par exemple polydactylie) et d'atteintes progressives dégénératives (par exemple rein, rétine) [6 , 7].
Les critères diagnostiques ont été révisés en 2024 et sont fondés sur les manifestations cliniques en fonction de l'âge du malade et sur le diagnostic génétique moléculaire [8] (tableau 20-2
Tableau 20-2
Critères pour porter le diagnostic de syndrome de Bardet-Biedl.
Âge
Critère clinique primaire
Critère clinique secondaire
Critères requis pour le diagnostic
In utero
Polydactylie Reins hyperéchogènes
Hydrométrocolpos Situs inversus
Diagnostic avec un haut niveau de confiance
Fœtus avec tests génétiques positifs
+ au moins 1 critère primaire –––– Diagnostic avec un niveau modéré de confiance
Membre de la fratrie atteint avec test BBS positif
Hypogonadisme Micropénis Troubles du neurodéveloppement Anosmie/hyposmie
Diagnostic avec un haut niveau de confiance
Test génétique positif
Dystrophie rétinienne
+ au moins un autre critère primaire
OU
Si le test génétique n'est pas accessible pour le patient
Dystrophie rétinienne
+ au moins 3 autres critères primaires
OU
Si le test génétique n'est pas accessible pour le patient
Dystrophie rétinienne
+ au moins 2 autres critères primaires
+ au moins 2 critères secondaires
–––– Diagnostic avec un niveau modéré de confiance : si le test génétique n'est pas accessible pour le patient :
un membre de sa fratrie avec test BBS positif
+ au moins 2 critères primaires
D'après Dollfus H, et al. Bardet-Biedl syndrome improved diagnosis criteria and management : Inter European Reference Networks consensus statement and recommendations. Eur J Hum Genet 2024; 32(11): 1347-60.
). La première manifestation constatée est souvent la polydactylie post-axiale (environ 70 % des cas) vue à la naissance (mains et/ou pieds) et parfois à l'échographie prénatale, où elle est souvent associée à de gros reins hyperéchogènes (ce qui doit faire évoquer le diagnostic de BBS). Le poids de naissance est normal, mais une obésité morbide (80-90 % des cas) apparaît tôt dans l'enfance, associée souvent à une hyperphagie; le surpoids sera souvent un point majeur de prise en charge la vie durant.
La dégénérescence rétinienne, qui est quasi constante (98 % des cas environ), est constatée le plus souvent dans la petite enfance et conduit à un handicap visuel majeur dès l'adolescence. Un hypogonadisme souvent manifeste avec un micropénis chez les individus masculins est classique. Les anomalies uronéphrologiques sont fréquentes avec des malformations de la sphère urogénitale et une atteinte rénale d'abord tubulaire (polyurie), qui comporte un risque d'insuffisance rénale (30 % des cas environ), pouvant aboutir parfois à une dialyse ou une transplantation. L'anosmie et des troubles du neurodéveloppement (TND) variables sont possibles (la déficience intellectuelle [DI], bien que possible, n'est pas systématique) (fig. 20-3
Fig. 20-3Syndrome de Bardet-Biedl (BBS).a. Photographie du pied gauche d'un bébé atteint de BBS montrant une polydactylie post-axiale. b. Photographie d'une main d'un bébé atteint de BBS montrant une polydactylie post-axiale (sixième doigt). c. Photographie d'un enfant atteint de BBS montrant une obésité globale et des extrémités courtes.
Fig. 20-4Syndrome de Bardet-Biedl (BBS).a, b. Photographies du fond d'œil droit et gauche en grand champ (Optos®) d'un patient adulte (gène BBS1) présentant une rétinopathie pigmentaire évoluée bilatérale. c, d. Clichés en grand champ en autofluorescence (Optos®) chez le même patient.
Fig. 20-5Syndrome de Bardet-Biedl (BBS).Image en OCT (Heidelberg) (coupe transfovéale) montrant un amincissement majeur de l'ensemble des couches rétiniennes chez un patient adulte (gène BBS10) avec une malvoyance avancée.
Fig. 20-6Syndrome de Bardet-Biedl (BBS).a, b. Photographies du fond d'œil droit et gauche en grand champ (Optos®) d'un patient adulte BBS (gène BBS5) avec une rétinopathie à prédominance centrale. c, d. Clichés en autofluorescence du fond d'œil chez le même patient.
).
Manifestations cliniques oculaires
Le BBS est associé pour la grande majorité des cas à une dégénérescence rétinienne précoce avec une altération de la fonction visuelle diagnostiquée entre 5 et 12 ans de type rod-cone avec des difficultés précoces en vision nocturne et altérations du champ visuel de l'enfant. Cette dystrophie est souvent considérée comme globale (atteinte simultanément rapide des bâtonnets et cônes), avec une atteinte centrale précoce, conduisant le patient à une reconnaissance relevant de la cécité légale avant l'âge de 20 ans.
De manière remarquable, il existe des variabilités avec des atteintes plus tardives, ou encore certains patients qui développent une atteinte centrale prédominante (type dystrophies des cônes ou des cônes-bâtonnets) et une relative préservation périphérique [9 , 10]. Des patients avec une dystrophie rétinienne isolée (dystrophies des bâtonnets-cônes ou des cônes) et ne présentant donc pas les symptômes extraoculaires (même à l'âge adulte) ont été identifiés comme porteurs de variants pathogènes dans un gène BBS (en particulier BBS1 et BBS10 , mais aussi BBS3, BBS8, BBS21 ; cela a aussi été observé pour des ciliopathies apparentées IFT172, IFT140 et AHI1 ; voir plus loin).
Tests génétiques diagnostiques
Plus de 26 gènes responsables du syndrome BBS ont été identifiés. Les deux plus fréquents sont BBS1 et BBS10 . Les corrélations phénotype-génotype sont encore peu confirmées, mais il existe une tendance vers des formes globalement moins sévères avec le gène BBS1 et plus marquées, notamment au niveau rénal, avec les gènes BBS6 BBS10 et BBS12 [11]. Le diagnostic est confirmé par les tests génétiques (panels, exome ou séquençage du génome).
Spécificités de prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
La prise en charge repose sur un bilan détaillé dès lors que le diagnostic est suspecté et un suivi régulier dès que le diagnostic est confirmé par les tests génétiques [8]. Les recommandations pour le suivi adapté à l'âge figurent dans le protocole national de diagnostic et de soins ou PNDS (https://www.has-sante.fr/jcms/c_1340879/fr/protocoles-nationaux-de-diagnostic-et-de-soins-pnds) et les recommandations consensuelles européennes [8]. Le suivi doit être multidisciplinaire et implique les spécialités suivantes : pédiatrie, ophtalmopédiatrie puis ophtalmologie (incluant une prise en charge basse vision), endocrinologie, nutrition, néphrologie, génétique clinique et biologique, neurologie, etc.
Les traitements restent symptomatiques, mais de la plus haute importance pour limiter les manifestations secondaires (diabète, syndrome métabolique, dysfonction rénale, etc.). Pour l'obésité, les règles hygiéno-diététiques s'imposent, notamment avec l'exercice physique régulier et un régime alimentaire adapté. Afin de lutter contre l'hyperphagie, le traitement par setmélanotide s'est montré efficace pour certains malades et est proposé actuellement en accès compassionnel en France, sa prescription doit être validée par une réunion multidisciplinaire conjointe entre la filière DEFISCIENCE et la Filière SENSGENE (voir les sites des filières).
Prise en charge oculaire
Le traitement de la dystrophie rétinienne (RP) est celui classique du traitement symptomatique de la malvoyance souvent avancée, et ce dès l'enfance avec la nécessité d'une éducation prenant en compte le handicap visuel. Une prise charge des troubles du neurodéveloppement, une éducation spécialisée autour de la malvoyance et un travail protégé à l'âge adulte peuvent s'avérer utiles. Des patients atteints de BBS et ayant une vie d'adulte autonome en dépit du handicap visuel ne sont pas rares.
Apport de la recherche
La recherche vise actuellement à comprendre les mécanismes physiopathogéniques ciliaires précis pour déterminer des cibles thérapeutiques afin de traiter les divers organes, en particulier la rétine l'atteinte rénale et l'obésité, notamment par des approches pharmacologiques et/ou par thérapie génique entre autres.
Syndrome de Joubert
En bref
ORPHA : 140874, 475, 220493.
Le syndrome de Joubert est une ciliopathie classique avec une forte connotation neurodéveloppementale (TND), l'atteinte rétinienne étant inconstante et liée à certains gènes [20].
Le mode de transmission est autosomique récessif (en dehors de rares formes chevauchantes avec le gène OFD1 lié à l'X).
Mécanisme physiopathogénique
Les nombreux gènes impliqués dans le syndrome de Joubert codent pour des protéines importantes pour la formation et le fonctionnement du cil primaire. Plus de 40 gènes ont été décrits comme responsables du syndrome de Joubert [13] (voir tableau 20-1
Tableau 20-1
Liste des gènes ciliaires des syndromes traités dans le chapitre indiquant le nom de la ciliopathie et la liste des gènes connus (avec les diverses dénominations pour un même gène et sa référence OMIM) et précisant si le gène a bien été lié, à ce jour, à une dystrophie rétinienne comme signe clinique.
*Dystrophie rétinienne décrite dans une publication.
En gras les gènes ciliaires qui ont une dystrophie rétinienne.
).
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Le signe clinique pathognomonique est une malformation du tronc cérébral avec une agénésie ou une hypoplasie du vermis cérébelleux reconnue à l'IRM avec l'image typique d'une « dent molaire» (fig. 20-7
Fig. 20-7Signe de la dent molaire pathognomonique du syndrome de Joubert correspondant à la malformation du tronc cérébral avec une agénésie ou une hypoplasie du vermis cérébelleux.a. IRM FLAIR. b. IRM T2. c. IRM en coupe sagittale montrant une hypoplasie du vermis cérébelleux.
La forme clinique classique est suspectée dès la naissance, avec une hypotonie associée à un retard du développement, des mouvements oculaires anormaux, notamment une apraxie oculomotrice et une dérégulation épisodique des mouvements respiratoires. L'évolution clinique classique comporte une ataxie cérébelleuse et de possibles troubles cognitifs (DI) et TND. Il s'ajoute à cette présentation de manière variable d'autres atteintes typiques de ciliopathies, conditionnant le pronostic et la prise en charge, en particulier, mais de manière inconstante, une possible atteinte rénale, du squelette, du foie et de la rétine.
Manifestations cliniques oculaires principales
Les anomalies ophtalmologiques développementales (centrales ou oculaires) et dégénératives (dystrophies rétiniennes) sont fréquentes mais variables [14 , 15]. Les anomalies des mouvements oculaires sont très fréquentes avec : 1) notamment l'abolition du réflexe vestibulo-oculaire à l'origine d'une apraxie oculomotrice (incapacité de suivre des objets sans tourner la tête); 2) un nystagmus horizontal à la naissance qui peut prendre des formes variables ensuite; 3) un strabisme comme fréquemment observé en association avec les malformations cérébelleuses ou cérébrales. L'ensemble de ces troubles oculomoteurs et respiratoires peuvent s'améliorer avec le temps. Un colobome choriorétinien peut être observé dans 20 % des cas (fortement associé au gène TMEM67 , mais pas exclusivement) alors que la microphtalmie est bien plus rare.
La dystrophie rétinienne est observée dans environ 28 % des cas et revêt des formes cliniques très variables, allant de formes précoces et sévères à type d'amaurose congénitale de Leber ou ACL (voir chapitre 8) à des formes plus modérées voire tardives avec une fonction visuelle plus ou moins conservée. Les gènes impliqués dans la forme associée à des atteintes rétiniennes sont en priorité CEP290 , et AHI1 , INPP5E , MKS1 et NPHP1 .
Tests génétiques diagnostiques
À ce jour, plus de 40 gènes sont connus pour être responsables du syndrome de Joubert, avec des manifestations cliniques typiques de ciliopathies et des chevauchements possibles avec d'autres syndromes (NPHP, syndrome oro-facio-digital, BBS) (voir tableau 20-1
Tableau 20-1
Liste des gènes ciliaires des syndromes traités dans le chapitre indiquant le nom de la ciliopathie et la liste des gènes connus (avec les diverses dénominations pour un même gène et sa référence OMIM) et précisant si le gène a bien été lié, à ce jour, à une dystrophie rétinienne comme signe clinique.
*Dystrophie rétinienne décrite dans une publication.
En gras les gènes ciliaires qui ont une dystrophie rétinienne.
). Des corrélations entre le phénotype et le génotype ont été suggérées et peuvent aider la prise en charge [13].
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
La prise en charge est multidisciplinaire et dépend de l'importance de la sévérité des TND associés. Le suivi néphrologique (néphronopthise observée pour 30 % des cas) et hépatologique (fibrose du foie, en particulier pour le gène TMEM67 ) (pour revue [16]). Les troubles respiratoires et/ou gastro-intestinaux doivent faire l'objet d'une prise en charge spécialisée pédiatrique, et peuvent nécessiter des interventions comme une nutrition parentérale si besoin.
Prise en charge oculaire
La prise en charge ophtalmopédiatrique spécialisée est au premier plan pour les troubles oculomoteurs souvent complexes ainsi que pour les autres manifestations associées. Concernant la détection de la dystrophie rétinienne, l'électrorétinogramme (ERG) peut aisément poser le diagnostic d'ACL en cas de doute sur une vision précocement altérée, et la prise en charge peut suivre celle de l'ACL classique en tenant compte des TND associés qui peuvent nécessiter de réaliser les ERG sous sédation. La surveillance ophtalmologique rétinienne est au moins annuelle, notamment pour les patients porteurs de variants pathogènes dans CEP290, AIH1 , INPP5E , MKS1 et NPHP1.
Syndromes associant néphronophtise (NPHP) et rétinopathie
En bref
ORPHA : 655; 156180.
Les ciliopathies avec une composante néphrologique au premier plan (et qui peuvent être parfois associées à une dystrophie rétinienne) sont décrites comme le groupe des néphronophtises (NPHP) et se définissent par une maladie tubulo-interstitielle (maladie microkystique associée à une fibrose et une inflammation interstitielle) qui conduit à une insuffisance rénale dans un contexte de petits reins (par opposition à la polykystose rénale associée à de gros reins) [4 , 17]. Les NPHP s'intègrent dans le spectre des ciliopathies représentant l'atteinte typique des reins dans ce contexte, et peuvent être associées à divers syndromes de ciliopathies [18].
Les NPHP peuvent s'associer à diverses atteintes d'organes cibles classiques de ciliopathies définissant des syndromes plus spécifiques comme le syndrome de Senior-Loken (voir plus loin).
Le mode transmission est autosomique récessif (en dehors de formes chevauchantes avec le gène OFD1 lié à l'X). Le gène le plus commun est NPHP1 (25 % des cas), responsable de formes majoritairement juvéniles et pouvant être associés à une atteinte rétinienne.
Mécanisme physiopathogénique
Les gènes NPHP occupent un rôle ciliaire important au niveau de cellules épithéliales rénales et fonctionnent en complexes importants pour la ciliogenèse ainsi que la fonction du cil. Il existe un impact majeur au niveau du rein, mais avec possiblement une autre atteinte typique de ciliopathie dont une dystrophie rétinienne associée dans 10 % des cas.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Les manifestations rénales peuvent survenir dès l'enfance et les NPHP constituent la première cause génétique d'insuffisance rénale pédiatrique. Un antécédent familial permet un diagnostic précoce. Les signes cliniques néphrologiques d'atteinte ciliaire sont les suivants : troubles de la concentration urinaire avec syndrome tubulaire dont la polyurie est un signe cardinal. La protéinurie accompagne le plus souvent l'insuffisance rénale, dont la progression peut conduire à l'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse et une transplantation. À l'échographie, les reins sont de taille normale ou de taille réduite, hyperéchogènes, avec perte de la différenciation corticomédullaire et présence inconstante de kystes.
Manifestations cliniques oculaires principales [19]
Syndrome de Senior-Loken
Le syndrome de Senior-Loken (SLS) associe une NPHP et une dystrophie rétinienne souvent précoce de type rétinopathie juvénile, ou encore plus précoce de type ACL. Le SLS est l'apanage classique des gènes NPHP5/IQCB1 et NPHP6/CEP290 , conduisant à un handicap visuel précoce associé à l'atteinte rénale. Le SLS a aussi été associé à d'autres gènes (voir tableau 20-1
Tableau 20-1
Liste des gènes ciliaires des syndromes traités dans le chapitre indiquant le nom de la ciliopathie et la liste des gènes connus (avec les diverses dénominations pour un même gène et sa référence OMIM) et précisant si le gène a bien été lié, à ce jour, à une dystrophie rétinienne comme signe clinique.
*Dystrophie rétinienne décrite dans une publication.
En gras les gènes ciliaires qui ont une dystrophie rétinienne.
). Pour le gène NPHP1 (607100) le plus fréquent, une atteinte rétinienne est évoquée dans la littérature pour environ 20 % des cas, avec une composante plutôt modérée voire atténuée (occulte), comme décrit dans une récente série [20], et des difficultés en ambiance nocturne au premier chef. Il n'en demeure pas moins que certains patients présentent des formes précoces handicapantes dès le début de l'adolescence (fig. 20-8
Fig. 20-8Patient présentant des variations pathogènes dans le gène NPHP1.a, b. Fond d'œil bilatéral grand champ montrant une rétinopathie en cours d'évolution avec atteinte prédominante centrale et inférieure. c, d. Clichés en autofluorescence grand champ bilatéral chez le même patient montrant une rétinopathie en cours d'évolution avec atteinte prédominante centrale. À noter un liséré hyperautofluorescent périmaculaire et bordant les zones d'évolutivité en moyenne périphérie et en inférieur).
Fig. 20-9Patient atteint d'une néphronophtise évoluée liée au gène NPHP1.a, b. Imagerie grand champ (Optos®) montrant une rétinopathie évoluée. c, d. Clichés en autofluorescence grand champ bilatéral chez le même patient montrant une rétinopathie en cours d'évolution avec atteinte prédominante centrale avec un liséré hyperautofluorescent périmaculaire et bordant les zones d'évolutivité au niveau de l'hémirétine nasale.
).
Syndrome de Saldino-Mainzer
Le syndrome de Saldino-Mainzer se définit par une NPHP associée à une dystrophie rétinienne de forme variable (précoce ou plus tardive) associée à des épiphyses en cônes vue à la radiographie des mains. Ce phénotype où se rajoute une composante squelettique est volontiers associé aux gènes IFT140 ou IFT172 (fig. 20-10
Fig. 20-10Syndrome de Saldino-Mainzer.Épiphyses en cônes vue sur la radiographie des mains (indiqué à titre d'exemple par le cercle).
Fig. 20-11Syndrome de Saldino-Mainzer liée au gène IFT140.a, b. Clichés grand champ du fond d'œil d'une enfant avec atteinte rénale et dystrophie rétinienne évoluée. c, d. Clichés en autofluorescence chez la même patiente. Rétinopathie en cours d'évolution avec atteinte prédominante centrale et un liséré hyperautofluorescent périmaculaire. e. Photographie des mains de l'enfant.
Fig. 20-12Patient atteint d'une ciliopathie liée au gène IFT140.Cliché central de la rétine (a, œil droit; b, œil gauche) montrant une atrophie globale. c. Photographie des pieds montrant une brachydactylie. d. Thorax étroit avec côtes courtes.
Fig. 20-13Patiente atteinte d'une ciliopathie liée au gène WDR19.a, b. Fond d'œil grand champ bilatéral. c, d. Clichés en autofluorescence grand champ bilatéral.
).
Tests génétiques diagnostiques
Le diagnostic génétique repose sur l'identification de variants pathogènes dans l'un des nombreux gènes reliés aux NPHP. Pour NPHP1 , une délétion récurrente tient compte de 85 % des cas. Plus de 20 gènes responsables de NPHP sont dénombrés et un certain nombre sont impliqués avec des ciliopathies syndromiques d'expression clinique variable (voire divers variants pathogènes dans NPHP6/CEP290 , dont les phénotypes peuvent aller de l'atteinte rétinienne isolée à type d'ACL à un syndrome de Joubert avec atteinte rénale).
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
La prise en charge néphrologique s'impose dès que le diagnostic est évoqué. Un bilan rénal doit être réalisé dès lors qu'un gène relié à une NPHP est identifié comme causal chez un patient avec une DRH, en particulier dans les formes avec début ophtalmologique précoce où l'atteinte rénale peut ne pas avoir été détectée alors qu'elle progresse déjà.
Prise en charge oculaire
La prise en charge oculaire ne diffère pas des formes classiques précoces ou tardives de dystrophies rétiniennes (voir chapitre 9).
Apport de la recherche au niveau général ou ophtalmologique
De nombreuses approches thérapeutiques sont étudiées en recherche afin de ralentir les atteintes rénales (pharmacologiques, thérapies géniques, etc.), mais aucune n'est encore en essai clinique.
Syndrome de Jeune, syndromes avec côtes courtes et ciliopathies avec atteinte squelettique prédominante
En bref
Certaines ciliopathies syndromiques ont une atteinte squelettique prédominante; les atteintes ciliaires classiques peuvent y être associées (atteintes rénales, neurologiques, etc.) ainsi que des DRH (voir plus haut).
Les atteintes squelettiques peuvent concerner divers segments comme le thorax, avec un tableau typique dit de « côtes courtes», les membres, ou encore pour les syndromes cranio-ectodermiques avec des craniosténoses.
Nous citons celles associées à une dystrophie rétinienne (syndrome de Jeune ou dystrophie thoracique asphyxiante [ORPHA : 474], syndrome de Sensenbrenner ou dysplasie cranio-ectodermique [ORPHA : 1515]), tous de transmission autosomique récessive.
Mécanismes physiopathogéniques de base
Ces ciliopathies reflètent le rôle majeur des cils dans la croissance osseuse, notamment au niveau des chondrocytes, avec un rôle majeur des gènes de transport intraflagellaire IFT, en particulier les sous-unités IFTA ( IFT43, IFT121/WDR35, IFT122, IFT139/TTC21B, IFT140 et IFT144/WDR19 ) [21 , 22].
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Syndrome de Jeune
Le syndrome de Jeune, également appelé dystrophie thoracique asphyxiante de Jeune, se caractérise chez le nouveau-né par un thorax très étroit pouvant conduire à une insuffisance respiratoire. Les signes cliniques associés peuvent être une polydactylie, une atteinte rénale avec une atteinte tubulo-interstitielle, ou encore une atteinte hépatique. Le diagnostic repose sur la radiologie et la mise en évidence de côtes courtes ainsi que d'anomalies du bassin, notamment un toit du cotyle horizontal et un aspect en trident. Ce sera confirmé par l'identification de variations pathogènes dans les gènes ciliaires suivants : IFT80, DYNC2H1, WDR19 et TTC21B [23].
Syndrome de Sensenbrenner et autres dysplasies cranio-ectodermiques
Le syndrome de Sensenbrenner et autres dysplasies cranioectodermiques [24] se caractérisent par une atteinte squelettique liée à des côtes courtes (thorax étroit), des extrémités courtes, une possible polydactylie, mais surtout la présence d'une craniosténose sagittale (une dolichocéphalie est typique). De plus, ils sont associés à des atteintes ectodermiques (dents hypoplasiques et écartées, hypodontie, rareté des cheveux, peau hyperlaxe et anomalies des ongles). Une atteinte rénale à type de NPHP et une fibrose hépatique sont courantes.
Manifestations cliniques oculaires principales
Les dystrophies rétiniennes ciliaires associées à des syndromes à prédominance squelettique sont peu documentées dans la littérature, mais peuvent être précoces et conduire à une malvoyance sévère. Des formes précoces de type ACL ont été observées pour le syndrome de Jeune. Inversement, des formes plus tardives ont été décrites. Il en est de même pour des dysplasies cranio-ectodermiques. Les atteintes rétiniennes ne sont pas obligatoires. Comme pour toute ciliopathie syndromique, la constellation de signes cliniques est variable.
Pour les dysplasies cranio-ectodermiques, une dystrophie rétinienne précoce démarrant par des difficultés en vision nocturne en bas âge, avec des stigmates typiques de dystrophies rétinienne précoce (ERG), peut évoluer vers la malvoyance [22 , 25].
Tests génétiques diagnostiques
Les gènes ciliaires connus à ce jour pour le syndrome de Jeune sont : IFT80, DYNC2H1, WDR19 et TTC21B . Pour les dysplasies cranio-ectodermiques (syndrome de Sensenbrenner), il s'agit surtout de gènes liés aux sous-unités IFT-A du transport intraflagellaire antérograde ( IFT43, IFT121/WDR35, IFT122, IFT139/TTC21B, IFT140 et IFT144/WDR19 ).
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
La prise en charge est multidisciplinaire, notamment avec des pédiatres et généticiens spécialisés en maladies rares osseuses, des orthopédistes, des chirurgiens pédiatriques, des néphrologues, etc.
Prise en charge oculaire
La surveillance ophtalmologique doit commencer rapidement, vers l'âge de 4 ans, sauf signes d'appel. Elle vise à détecter des signes de dystrophie rétinienne précoce, notamment avec un ERG au besoin.
Syndrome d'Alström
En bref
ORPHA : 64.
Le syndrome d'Alström, de transmission autosomique récessive, est un syndrome ultra rare considéré comme entrant dans le cadre des ciliopathies.
C'est un diagnostic différentiel classique avec BBS et aussi une forme classique d'obésité syndromique (fig. 20-14
Fig. 20-14Vue schématique comparant les symptômes du syndrome de Bardet-Biedl et du syndrome d'Alström.
).
Mécanisme physiopathogénique de base globale
Un seul gène ( ALSM1 ) codant pour une protéine de taille massive est responsable de ce syndrome. La localisation d'ALSM1 au niveau du centrosome est confirmée, avec un impact sur une voie de signalisation (TGFB) dont les mécanismes menant aux signes cliniques très variés sont encore à confirmer [26 , 27].
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
L'histoire naturelle comporte un début dès la petite enfance, avec une obésité précoce accompagnant des troubles visuels précoces et sévères ainsi que des signes cliniques qui vont se rajouter progressivement. Les critères diagnostiques comportent des critères majeurs et des critères mineurs à prendre en compte en fonction de l'âge [28 , 29].
Il est essentiel de noter l'importance d'une obésité précoce, la possibilité d'une cardiomyopathie aiguë résolutive dans la petite enfance (souvent considérée à tort comme virale, c'est un excellent signe si elle est associée à une déficience visuelle; elle peut réapparaître plus tard sous une forme restrictive) et une insulinorésistance précoce qui conduira à un diabète de type 2. L'évolution peut comporter l'apparition d'une surdité sensorielle, une atteinte rénale pouvant conduire à une insuffisance rénale. Une stéatose hépatique pouvant évoluer vers la cirrhose et une fibrose pulmonaire sont aussi possibles [28 , 30 , 31]. Il n'y a classiquement pas de signes constatés avant la naissance.
Manifestations cliniques oculaires principales
Les signes ophtalmologiques sont au premier plan, car une dystrophie rétinienne type cone-rod apparaît dès les premiers mois de vie, avec une photophobie sévère et un nystagmus faisant évoquer à tort une achromatopsie [32], ou une ACL. Un ERG confirmera le diagnostic de DRH avec une atteinte scotopique, mais aussi photopique. L'évolution se fait classiquement vers une dystrophie rétinienne globale, avec un champ visuel très altéré et une reconnaissance de cécité légale avant l'âge de 15 ans [33]. Il existe rarement des formes plus atténuées au niveau ophtalmologique, avec une atteinte moindre et exclusive des cônes ainsi qu'une relative épargne des bâtonnets [34] (fig. 20-15
Fig. 20-15Photographie corps entier d'un garçon présentant un syndrome d'Alström montrant une obésité tronculaire et le port de verres sélectifs en raison d'une photophobie majeure.
Fig. 20-16Syndrome d'Alström.a, b. Clichés grand champ du fond d'œil d'une adulte montrant une rétinopathie évoluée. c, d. Clichés grand champ autofluorescence chez la même patiente.
Fig. 20-17Syndrome d'Alström.a. Fond d'œil droit centré sur le pôle postérieur d'une enfant montrant une atteinte maculaire. b. Fond d'œil gauche centré sur le pôle postérieur d'une enfant montrant un granité maculaire.
).
Tests génétiques diagnostiques
Un seul gène est responsable de cette maladie très invalidante; le gène ALSM1 , qui code pour une protéine de taille massive. A contrario des autres pathologies mentionnées dans ce chapitre (où tous types de variants pathogènes ont été décrits d'une manière générale : variants faux-sens, non-sens, délétions, etc.), les variations pathogènes sont quasi systématiquement dues à une perte de fonction liée à des variants dans les exons 8, 10 et 16. Il n'y a pas à ce jour de corrélations phénotype-génotype clairement établies [27].
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
La prise en charge extraoculaire est fondée sur un traitement symptomatique de chaque organe qui doit être surveillé de manière coordonnée avec les spécialistes d'organe. Les protocoles de suivi sont établis selon des recommandations internationales [30] et nationales [29].
Prise en charge oculaire
La prise en charge oculaire vise à soulager dès que possible la photophobie extrême par le port d'une correction optique avec des filtres sélectifs souvent de classe maximale. Le reste du suivi et de la prise en charge suit celui d'une dystrophie rétinienne précoce de l'enfant, notamment la surveillance annuelle et l'éducation adaptée.
Apport de la recherche au niveau systémique ou en ophtalmologie
La recherche porte sur la compréhension précise de la physiopathologie afin d'agir de manière ciblée ou générale. La thérapie génique de remplacement « classique» se heurte à la très grande taille du gène qui constitue un défi (tableau 20-3
Tableau 20-3
Critères diagnostiques pour le syndrome d'Alström (SA).
Âge
Critères principaux
Critères additionnels
Minimum requis
Autres signes évocateurs
Naissance à 2 ans
Présence de deux variants du gène ALMS1 (présentant au moins une mutation perte de fonction) Histoire familiale de SA Nystagmus/photophobie
2 critères principaux OU 1 critère principal + 2 critères additionnels
Infections respiratoires récidivantes Absence d'anomalie des extrémités Antécédent personnel ou familial de retard des acquisitions
2 ans à 14 ans
Présence de deux variants du gène ALMS1 (présentant au moins une mutation perte de fonction) Histoire familiale de SA Troubles visuels : nystagmus, photophobie, baisse de l'acuité visuelle, malvoyance liée à une dystrophie rétinienne (ERG)
2 critères principaux OU 1 critère principal + 3 critères additionnels
Infections respiratoires récidivantes Absence d'anomalie des extrémités Retard des acquisitions Hypertriglycéridémie Scoliose Pieds plats Hypothyroïdie Hypertension artérielle Déficit en GH Infections urinaires récidivantes Avance d'âge osseux
15 ans à l'âge adulte
Présence de deux variants du gène ALMS1 (présentant au moins une mutation perte de fonction) Histoire familiale de SA Troubles visuels : antécédent de nystagmus dans l'enfance, malvoyance ou cécité, dystrophie rétinienne (ERG)
Obésité et/ou insulinorésistance et/ou diabète Cardiomyopathie dilatée/insuffisance cardiaque congestive Surdité de perception Atteinte hépatique Insuffisance rénale Petite taille Hypogonadisme chez les hommes Oligoménorrhée ou hyperandrogénie chez la femme
2 critères principaux OU 1 critère principal + 4 critères additionnels
Infections respiratoires récidivantes Absence d'anomalie des extrémités Retard de développement Hypertriglycéridémie Cyphoscoliose Pieds plats Hypothyroïdie Hypertension artérielle Déficit en GH Infections urinaires récidivantes/dysfonction vésicale Alopécie
Les ciliopathies constituent une cause importante de dystrophies rétiniennes syndromiques (et aussi non syndromiques, car des protéines ciliaires des photorécepteurs peuvent être responsables de DRH isolées) pouvant survenir parfois précocement chez le tout jeune enfant. C'est la raison pour laquelle les tests génétiques sont très importants pour faire un diagnostic de précision qui permettra d'orienter le bilan initial et le suivi du malade ainsi que le conseil génétique de la famille. Devant tout enfant atteint de dystrophie rétinienne précoce, tant que la cause génétique n'est pas prouvée, il doit bénéficier d'un avis pédiatrique spécialisé afin d'éliminer des anomalies cliniques ou biologiques évocatrices d'une ciliopathie syndromique (atteinte rénale, hépatique, squelettique, neurologique, etc.).
Points clés des ciliopathies
Les principaux organes cibles des ciliopathies sont : la rétine, le rein, le squelette, le système nerveux central, le tissu adipeux.
La manifestation ophtalmologique principale d'une ciliopathie est la dégénérescence rétinienne souvent précoce et liée à la structure ciliée modifiée des photorécepteurs.
Le grand nombre de gènes responsables de ciliopathies (hétérogénéité génétique) justifie l'utilisation de séquençage nouvelle génération (panels larges, exome, génome) pour le diagnostic.
Un même gène de ciliopathie peut être à l'origine de divers syndromes en fonction des variants pathogènes impliqués (variabilité allélique).
Les tests génétiques sont très importants pour établir avec certitude le diagnostic et sont concluants dans plus de 80 % des cas.
Certains gènes de ciliopathies peuvent être responsables de rétinopathies isolées sans autre signe extraoculaire (variabilité d'expressivité).
L'ophtalmologiste a une place importante dans la prise en charge multidisciplinaire holistique des malades atteints de ciliopathies impliquant de nombreuses spécialités pédiatriques et adultes.
Diagnostics différentiels de ciliopathies liées a priori à des dysfonctions de processus cellulaires autres
D'autres formes de dystrophies rétiniennes syndromiques sont dues à d'autres voies cellulaires et peuvent constituer des diagnostics différentiels des ciliopathies. Le plus connu est le syndrome de Cohen, très probablement lié au tri vacuolaire intracellulaire assuré par la protéine codée par le gène VPS13B . Grâce au séquençage haut débit, des associations syndromiques ultra-rares sont décrites (souvent pour une seule famille), sans être exhaustives. Trois exemples de DRH syndromiques sont cités, liés aux gènes CWC27 , EXOSC2 et AGPAT3 , afin de montrer la diversité biologique sous-jacente.
Syndrome de Cohen
En bref
ORPHA : 193.
Le syndrome de Cohen, de transmission autosomique récessive, est une maladie ultra rare caractérisée par des anomalies du développement, une dystrophie rétinienne progressive et une neutropénie (fig. 20-18
Fig. 20-18Photographie du visage d'un enfant atteint du syndrome de Cohen montrant les particularités morphologiques.
Fig. 20-20Syndrome de Cohen.a. Cliché du fin d'œil droit d'un enfant montrant un atteinte évoluée et une démarcation paramaculaire. b. Cliché du fin d'œil gauche. Évolution du patient précédent vu aux clichés grand champ du fond d'œil (c, d) et aux clichés grand champ en autofluorescence du fond d'œil (e, f).
).
Mécanisme physiopathogénique de base globale
L'origine précise du syndrome de Cohen, qui est lié à des variants pathogènes dans le gène VPS13B (uniquement), reste hypothétiquement attribuée à un rôle de trivacuolaire VPS13B s'apparentant à un transporteur lipidique de protéine au niveau d'organites et très probablement au niveau de l'appareil de Golgi, dont il semble maintenir l'architecture [35].
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Alors qu'aucune anomalie n'est détectée avant, ou à la naissance, l'enfant présente progressivement des signes cliniques neurodéveloppementaux avec un retard global, une hypotonie, une microcéphalie et une hyperlaxité. Une déficience intellectuelle est présente, mais n'empêche pas la socialisation. Des caractéristiques morphologiques se préciseront au cours de l'enfance, avec une petite taille, des extrémités courtes, une obésité tronculaire et une morphologie faciale particulière (voir fig. 20-18
Fig. 20-18Photographie du visage d'un enfant atteint du syndrome de Cohen montrant les particularités morphologiques.
). Une caractéristique majeure est une neutropénie précoce qui peut engendrer une susceptibilité aux infections, mais qui n'est pas constante. Le diagnostic est établi par au moins six parmi les huit items suivants (ou par un test génétique positif) : dystrophie rétinienne et forte myopie, microcéphalie, retard du développement, hypermobilité articulaire, dysmorphie faciale typique, obésité du tronc avec des extrémités fines, comportement très sociable, neutropénie [36].
Manifestations cliniques oculaires principales
L'enfant va développer précocement un nystagmus – qui peut être un signe d'appel –, des signes de dystrophie de la rétine classiquement de type bâtonnets-cônes, avec difficultés nocturnes, rétrécissement progressif du champ visuel et atteinte centrale rapide. Une myopie, des anomalies pigmentaires globales du fond d'œil, un aspect en œil de bœuf et une héméralopie avec ERG éteint ont été observés sur une série de 5 malades pour lesquels un OCT a été possible, montrant, outre une perte des couches externes des photorécepteurs, un œdème maculaire cystoïde dans tous les cas (une équipe rapporte un effet positif de l'anhydrase carbonique topique) [37-38-39].
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
La numération formule sanguine détectant la neutropénie doit donner suite à un bilan hématologique spécialisé.
Tests génétiques diagnostiques
Seul le gène VPS13B est responsable de ce syndrome et peut être exploré par séquençage, avec une forte proportion de duplications/délétions. Il existe un effet fondateur en Finlande et au niveau de populations d'Amish avec des variations récurrentes.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Celle-ci est fondée sur une prise charge des TND avec une éducation spécialisée et un travail protégé à l'âge adulte. Le suivi général et hématologique est également important, car la neutropénie peut être à l'origine d'infections récurrentes ou d'aphtose handicapante, et un traitement prophylactique avec des G-CSF ( granulocyte colony-stimulating factors ) peut s'avérer utile.
Prise en charge oculaire
Le suivi multidisciplinaire est important. L'ophtalmologiste joue un rôle majeur en réalisant une évaluation au moins annuelle de la myopie et de la dystrophie rétinienne en raison des maculopathies kystiques très fréquentes.
Pathologies liées au processus de l'épissage et du métabolisme des ARN
La complexité et l'importance des processus d'épissage de l'ARN, mais aussi des diverses étapes complexes autour de la fonction des ARN avec des complexes moléculaires denses sont responsables de nombreuses maladies génétiques souvent syndromiques. Dans certains cas, une DRH est associée. Nous citons ci-après quelques exemples.
Le gène CWC27 , qui est un facteur du pré-épissage de l'ARN messager et participe au splicéosome, a été décrit comme responsable pour plusieurs familles d'un syndrome associant une RP et, de manière variable, une brachydactylie, des anomalies craniofaciales, une taille courte et des TND [40].
Le gène EXOSC2 [41] codant pour une protéine ribosomale impliquée dans l'exosome lié aux ARN a été décrit comme muté dans un syndrome associant une RP, une surdité progressive, un vieillissement prématuré, une déficience intellectuelle modérée et une dysmorphie faciale [41 , 42].
Un variant dans le gène AGTAT3 codant pour une protéine importante pour le métabolisme des phospholipides de l'appareil de Golgi a été identifié dans une famille présentant une déficience intellectuelle sévère et une RP [43].
L'accès au séquençage du génome entier va très certainement permettre de découvrir d'autres syndromes ultra-rares qui concerneront un nombre réduit de familles, mais qui ne seront pas moins importants pour comprendre la complexité du métabolisme des cellules rétiniennes et les perturbations qui conduisent à leur dégénérescence.
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