Une dystrophie généralisée de la rétine interne avec maculopathie kystique : le rétinoschisis lié à l'X
I. Audo, C.-M. Dhaennens
OMIM : 312700.
ORPHA : 792.
Synonymes : rétinoschisis juvénile
Introduction
Le rétinoschisis lié à l'X (RSLX), est une dystrophie rétinienne d'origine génétique associée à des variants sur le gène RS1 situé sur Xp22, codant la rétinoschisine, une glycoprotéine d'adhésion cellulaire essentielle à la structure du réseau neurorétinien [1]. Initialement rapporté par Haas en 1898 chez deux sujets masculins avec maculopathie kystique radiaire typique [2], le mode de transmission lié à l'X fut ensuite suggéré par Pagensteche [3] en 1913. Le terme « rétinoschisis » fut proposé pour la première fois par Wilczek en 1938 [4]. Sa prévalence dans le monde est estimée entre 1/5000 et 1/25 000 [5] avec une prévalence plus élevée en Finlande (environ 1/14 000) en raison de trois mutations fondatrices [6]. Les manifestations cliniques sont très variables chez les hommes atteints, y compris au sein d'une même famille. Les femmes conductrices, en revanche, sont asymptomatiques. Quelques cas de femmes affectées avec des mutations homozygotes du gène RS1 ont été rapportés dans des familles présentant une consanguinité parentale [7]. La perte de fonction de la rétinoschisine entraîne une désorganisation synaptique photorécepteur-bipolaire et un clivage intrarétinien, le plus souvent dans la couche nucléaire interne.
Caractéristiques cliniques
Le RSLX présente une pénétrance presque complète chez les hommes atteints, mais il se caractérise par une variabilité phénotypique marquée.
Âge d'apparition, circonstances de découverte
La présentation initiale se manifeste généralement par une baisse d'acuité visuelle, souvent détectée lors du premier dépistage visuel vers l'âge de 3–4 ans. Les enfants non détectés lors du dépistage préscolaire se présentent habituellement avec des problèmes de vision détectés à l'âge scolaire ou devant la présence d'un strabisme convergent. Ces enfants sont souvent hypermétropes, mais l'acuité visuelle ne s'améliore pas jusqu'à la normale après correction réfractive. Une autre présentation caractéristique est l'hémorragie intravitréenne spontanée survenant chez un garçon ou un adolescent, parfois récidivante, en rapport avec la présence d'une bride vitréenne tirant sur un vaisseau rétinien au sein d'un schisis. Le RSLX est d'ailleurs la cause la plus fréquente d'hémorragie intravitréenne spontanée chez un jeune garçon. Une présentation rare est celle d'un schisis bulleux sévère, quasi congénital [8]. S'il est unilatéral, il peut se manifester par un strabisme à début précoce ; s'il est bilatéral, par un nystagmus. Une hémorragie vitréenne peut être associée. Il y a souvent une ligne pigmentaire associée au bord du schisis. La cavité du schisis bulleux peut s'aplatir avec le temps.
Psychophysique et électrophysiologie (standard ISCEV) typiques
L'acuité visuelle peut varier entre 20/25 et 20/400 ou moins. L'acuité visuelle la moins bonne est observée chez les patients présentant un schisis étendu qui implique la rétine centrale. La vision chez la plupart des hommes affectés est en général relativement stable jusqu'à la quarantaine, moment où les kystes maculaires disparaissent et l'atrophie maculaire progressive se développe.
Le champ visuel périphérique est généralement normal, sauf dans les zones de schisis périphérique qui peuvent causer des scotomes absolus.
La vision des couleurs est généralement normale, mais peut montrer un déficit d'axe tritan en lien avec une dysfonction secondaire des cônes maculaires.
L'électrorétinogramme (ERG) global ou plein champ est essentiel pour le diagnostic clinique du RSLX, tout particulièrement dans les formes atypiques. Il montre une signature caractéristique d'ERG électronégatif (fig. 12-1
Fig. 12-1Signature électrorétinographique (ERG) d'un patient atteint de rétinoschisis lié à l'X (à droite) avec le tracé témoin (à gauche) : dans les conditions scotopiques, la réponse à l'ERG DA (dark adapted) 0,01 retrouve une onde b diminuée.Les réponses aux DA 3 et DA 10 retrouvent une onde a dans les limites de la normale, reflétant une fonction normale des photorécepteurs, et une onde b très réduite donnant un rapport b/a < 1 conduisant à un ERG électronégatif (flèches rouges). Cela traduit une dysfonction de transmission du signal visuel des photorécepteurs vers les cellules bipolaires. L'ERG photopique est altéré avec une diminution du rapport b/a au LA (light adapted) 3 et un LA 30 Hz retardé.
Source : Dr Vassily Smirnov, CHR de Lille.
) : dans les conditions scotopiques, la réponse à l'ERG DA ( dark adapted ) 0,01 retrouve une onde b diminuée. Les réponses aux DA 3 et DA 10 retrouvent une onde a dans les limites de la normale, reflétant une fonction normale des photorécepteurs, et une onde b très réduite donnant un rapport b/a < 1, définition de l'ERG électronégatif. Cela traduit une dysfonction de transmission du signal visuel après les photorécepteurs vers les cellules bipolaires. L'ERG photopique est altéré, avec une diminution du rapport b/a au LA ( light adapted ) 3 et un LA 30 Hz retardé. Ces altérations sont compatibles avec une dysfonction rétinienne interne affectant à la fois les voies issues des bâtonnets et des cônes. La dysfonction prédomine sur la voie ON , la voie OFF étant moins affectée de manière variable [9]. Certaines études retrouvant des corrélations positives ont été rapportées entre la sévérité fonctionnelle du variant génétique et la diminution de l'amplitude de l'onde b, ainsi qu'entre l'âge et la diminution de l'amplitude de l'onde b [10 , 11], mais d'autres non pas retrouvés ce genre de corrélation, avec une certaine variabilité intrafamiliale [12]. Les anomalies de l'ERG sont variables : une réduction de l'amplitude de l'onde a a été rapportée [13], notamment si le RSLX est compliqué par un décollement rétinien ; une préservation relative de l'onde b a également été observée, un ERG électronégatif n'éliminant pas le diagnostic [11-12-13]. Cela souligne l'importance des antécédents familiaux, de l'examen clinique et du test génétique pour un diagnostic précis dans les cas atypiques.
L'ERG damier et l'ERG multifocal donnent des altérations variables en fonction de l'étendue des atteintes maculaires. Typiquement, la P50, quand discernable à l'ERG damier, présente un temps de culmination allongé.
Aspect ophtalmoscopique et imagerie rétinienne multimodale
L'examen du fond d'œil révèle généralement des anomalies maculaires dans presque tous les cas, et ces changements peuvent être les seuls signes observés. Les schisis fovéolaires apparaissent sous forme d'espaces microkystiques irradiant à partir de la fovéa (aspect classique en roue de rayons ; fig. 12-2
Fig. 12-2Imagerie multimodale d'une forme typique de rétinoschisis lié à l'X avec schisis maculaire.Cas d'un homme de 30 ans, porteur du variant c.424C>T, p.(Cys142Arg) sur RS1, emmétrope, avec une acuité visuelle de 2,5/10es Parinaud 2 à droite et 6/10 es Parinaud 2 à gauche. Sur l'imagerie du fond d'œil (a, b), on devine le schisis maculaire en roue de vélo plus visible sous la forme d'une hyperautofluorescence irrégulière à la fovéa (c, d). Une coupe horizontale d'OCT passant par la fovéa pour les deux yeux met en évidence de multiples logettes kystique dans la nucléaire externe à la fovéa, dans la nucléaire interne et dans la couche des cellules ganglionnaires en parafovéolaire (e, f).
) et sont généralement associés à une acuité visuelle relativement préservée. Avec le temps, les kystes s'effondrent, laissant place à des modifications atrophiques maculaires non spécifiques associées à une diminution de l'acuité visuelle (fig. 12-3
Fig. 12-3Imagerie rétinienne multimodale d'une forme tardive de rétinoschisis lié à l'X (RSLX).Le patient de 45 ans se présentait initialement pour suspicion de dystrophie maculaire suite à une baisse supplémentaire de l'acuité visuelle depuis quelques années sans avoir réellement bien vu. L'acuité visuelle corrigée était de 2/10es à droite comme à gauche. On note une atrophie maculaire à l'examen du fond d'œil (a, b), avec perte d'autofluorescence centrale, avec un liseré hyperautofluorescent périlésionnel (c, d). En coupe OCT horizontale passant par la fovéa, on note une altération majeure de la rétine externe (e, f). Le diagnostic de forme avancé de RSLX a été porté sur une histoire familiale compatible avec une hérédité liée à l'X avec un neveu, fils de sa sœur, atteint de RSLX, sur l'ERG montrant une signature spécifique de diminution majeure de l'onde b principalement en adaptation à l'obscurité, la persistance de modification kystique périphérique (g, h), avec une confirmation moléculaire secondaire.
). Les schisis rétiniens périphériques sont observés chez 50 % à 70 % des patients et impliquent le plus souvent le quadrant inférotemporal (fig. 12-4
Fig. 12-4Imagerie rétinienne multimodale d'un garçon de 14 ans porteur du variant c.187C>A p(Cys63Ser) sur RS1 avec atteinte rétinienne périphérique inférieure et présence d'un schisis bilatéral en inférieur.L'acuité visuelle était de 6/10es avec +5(–1)155° à droite et 2/10es avec +5(–0,75)20°. a, b. Rétinophotographie. c–g. Imagerie en réflectance en infrarouge. h, i. Coupes maculaires horizontales.
). Des cicatrices pigmentées de la rétine périphérique peuvent apparaître après l'involution spontanée des kystes périphériques.
D'autres anomalies périphériques moins courantes incluent un reflet de la rétine interne ressemblant au phénomène de Mitsuo-Nakamura retrouvé dans la maladie d'Oguchi (fig. 12-5
Fig. 12-5a–d. Rétinophotographies de deux patients atteint de rétinoschisis lié à l'X présentant un reflet doré de la périphérie rétinienne ressemblant au phénomène de Mitsuo-Nakamura décrit dans la maladie d'Oguchi Oguchi, maladie d’ .Ici, l'adaptation prolongée à l'obscurité ne redonne pas de coloration normale à la périphérie rétinienne.
), des aspects d'engainements vasculaires et d'occlusion, des amas de pigments périphériques, une néovascularisation au niveau de la rétine périphérique ou au niveau de la papille optique [14], une pseudopapillite, un décollement rétinien exsudatif avec un pseudo-Coats (fig. 12-6
Fig. 12-6a, b. Rétinophotographies d'un patient présentant des télangiectasies maculaires périphérique avec complications exsudatives.
). Des cas de glaucomes néovasculaires ont également été rapportés, pouvant survenir secondairement à une occlusion vasculaire rétinienne [15].
Une autre manifestation atypique de RSLX est la présence de taches blanche ou de cristaux au pôle postérieur jusqu'à ressembler à un fundus albipunctatus, source d'errance diagnostique (fig. 12-7
Fig. 12-7a, b. Rétinophotographies maculaires d'un patient adressé pour suspicion de maladie de Stargardt.On note des modifications atrophiques avec taches blanches biréfringentes à la lampe à fente. L'ERG et la biologie moléculaire ont permis de rectifier le diagnostic de rétinoschisis lié à l'X, d'où l'importance d'un ERG devant toute maculopathie bilatérale.
). Dans ces cas difficiles, l'évaluation électrophysiologique et le dépistage génétique orienteront le diagnostic.
Les anomalies du fond d'œil chez les femmes conductrices de RSLX sont très rares, avec seulement quelques rapports de kystes maculaires et une réponse ERG électronégative [16], ou des changements subtils à l'ERG multifocal [17]. Des anomalies rétiniennes similaires à celles observées chez les hommes affectés ont été signalées chez des femmes issues de mariages consanguins, portant des variants pathogènes homozygotes sur le gène RS1 [7].
L'autofluorescence du fond d'œil peut être utile lorsque les modifications du fond d'œil sont à peine détectables. Elle montre une modification de l'autofluorescence fovéolaire avec des anomalies irrégulières ou radiales en présence de schisis fovéaux (voir fig. 12-2
Fig. 12-2Imagerie multimodale d'une forme typique de rétinoschisis lié à l'X avec schisis maculaire.Cas d'un homme de 30 ans, porteur du variant c.424C>T, p.(Cys142Arg) sur RS1, emmétrope, avec une acuité visuelle de 2,5/10es Parinaud 2 à droite et 6/10 es Parinaud 2 à gauche. Sur l'imagerie du fond d'œil (a, b), on devine le schisis maculaire en roue de vélo plus visible sous la forme d'une hyperautofluorescence irrégulière à la fovéa (c, d). Une coupe horizontale d'OCT passant par la fovéa pour les deux yeux met en évidence de multiples logettes kystique dans la nucléaire externe à la fovéa, dans la nucléaire interne et dans la couche des cellules ganglionnaires en parafovéolaire (e, f).
). Une hypo-autofluorescence centrale soulignée par une hyperautofluorescence périlésionnelle est caractéristiques des formes tardives, atrophiques (voir fig. 12-3
Fig. 12-3Imagerie rétinienne multimodale d'une forme tardive de rétinoschisis lié à l'X (RSLX).Le patient de 45 ans se présentait initialement pour suspicion de dystrophie maculaire suite à une baisse supplémentaire de l'acuité visuelle depuis quelques années sans avoir réellement bien vu. L'acuité visuelle corrigée était de 2/10es à droite comme à gauche. On note une atrophie maculaire à l'examen du fond d'œil (a, b), avec perte d'autofluorescence centrale, avec un liseré hyperautofluorescent périlésionnel (c, d). En coupe OCT horizontale passant par la fovéa, on note une altération majeure de la rétine externe (e, f). Le diagnostic de forme avancé de RSLX a été porté sur une histoire familiale compatible avec une hérédité liée à l'X avec un neveu, fils de sa sœur, atteint de RSLX, sur l'ERG montrant une signature spécifique de diminution majeure de l'onde b principalement en adaptation à l'obscurité, la persistance de modification kystique périphérique (g, h), avec une confirmation moléculaire secondaire.
).
La tomographie par cohérence optique en spectral domain (SD-OCT ; voir fig. 12-2
Fig. 12-2Imagerie multimodale d'une forme typique de rétinoschisis lié à l'X avec schisis maculaire.Cas d'un homme de 30 ans, porteur du variant c.424C>T, p.(Cys142Arg) sur RS1, emmétrope, avec une acuité visuelle de 2,5/10es Parinaud 2 à droite et 6/10 es Parinaud 2 à gauche. Sur l'imagerie du fond d'œil (a, b), on devine le schisis maculaire en roue de vélo plus visible sous la forme d'une hyperautofluorescence irrégulière à la fovéa (c, d). Une coupe horizontale d'OCT passant par la fovéa pour les deux yeux met en évidence de multiples logettes kystique dans la nucléaire externe à la fovéa, dans la nucléaire interne et dans la couche des cellules ganglionnaires en parafovéolaire (e, f).
) peut fournir des images détaillées pour aider au diagnostic et au suivi de ces anomalies. Cet outil non invasif a transformé l'approche diagnostique du RSLX : des modifications kystiques peuvent être présentes dans n'importe quelle couche de la rétine et s'étendre au-delà des anomalies visibles du fond d'œil. Chez les patients âgés, le SD-OCT peut détecter un amincissement maculaire correspondant à une atrophie (voir fig. 12-3
Fig. 12-3Imagerie rétinienne multimodale d'une forme tardive de rétinoschisis lié à l'X (RSLX).Le patient de 45 ans se présentait initialement pour suspicion de dystrophie maculaire suite à une baisse supplémentaire de l'acuité visuelle depuis quelques années sans avoir réellement bien vu. L'acuité visuelle corrigée était de 2/10es à droite comme à gauche. On note une atrophie maculaire à l'examen du fond d'œil (a, b), avec perte d'autofluorescence centrale, avec un liseré hyperautofluorescent périlésionnel (c, d). En coupe OCT horizontale passant par la fovéa, on note une altération majeure de la rétine externe (e, f). Le diagnostic de forme avancé de RSLX a été porté sur une histoire familiale compatible avec une hérédité liée à l'X avec un neveu, fils de sa sœur, atteint de RSLX, sur l'ERG montrant une signature spécifique de diminution majeure de l'onde b principalement en adaptation à l'obscurité, la persistance de modification kystique périphérique (g, h), avec une confirmation moléculaire secondaire.
).
L'angiographie à la fluorescéine n'est pas indiquée pour le diagnostic du RSLX, l'ERG combiné avec l'OCT étant les outils de diagnostic clinique les plus utiles, avec une confirmation par analyse génétique. Au stade de la roue de rayons, il y a typiquement une accumulation de colorant dans les kystes sans fuite, ce qui permet de différencier le diagnostic de l'œdème maculaire. Les stades avancés avec atrophie maculaire de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) se manifestent par des défauts de fenêtre.
Histopathologie
Les premiers rapports histologiques suggéraient une scission au sein de la rétine neurosensorielle, principalement dans la couche des fibres nerveuses, différente du rétinoschisis sénile dans lequel la scission se produit dans les couches moyennes [18]. Un rapport plus récent sur un spécimen avec glaucome néovasculaire indique une scission dans la couche plexiforme externe, à la fois dans le schisis périphérique et maculaire [15]. Une dégénérescence focale de l'EPR et une perturbation des photorécepteurs peuvent survenir en tant que modifications secondaires.
Génétique
Structure-fonction
Le RSLX est dû à des mutations du gène RS1 (MIM 300839) situé sur Xp22.1 [1]. Celui-ci est composé de 6 exons codant une protéine de 224 acides aminés (aa) appelée rétinoschisine. Cette protéine se compose de quatre régions : un peptide signal N-terminal nécessaire à la sécrétion (aa 1-23 ; exons 1-2) ; une petite partie unique appelée domaine RS1 (aa 24-62, exons 2-3) ; un domaine discoïdine (aa 63-219 ; exons 4-6) ; un segment C-terminal (aa 220-224, fin de l'exon 6). Le domaine discoïdine est hautement conservé et impliqué dans l'adhésion entre cellules et dans la liaison aux phospholipides (fig. 12-8
Fig. 12-8Représentation schématique de la protéine rétinoschisine.Les cystéines (c) impliquées dans les ponts disulfures ont été représentées.
).
Dans la rétine adulte, la rétinoschisine est une protéine sécrétée dans la matrice extracellulaire, et localisée au niveau des photorécepteurs et des cellules bipolaires. Les sous-unités s'assemblent en octamère par des ponts disulfures. Chaque octamère se présente comme une structure annulaire en forme de roue dentée, les domaines RS1 étant tournés vers l'intérieur, tandis que les domaines discoïdines, en particulier leurs pointes saillantes (ou spikes ), sont tournés vers l'extérieur. Deux octamères s'assemblent en un complexe en double anneau maintenu par des liaisons disulfures interoctamères (fig. 12-9
Fig. 12-9Vue de dessus d'un octamère de rétinoschisine.Les cystéines C59 et C223 sont impliquées dans les ponts disulfures reliant les monomères entre eux. Les C219-C63 et les C110-C142 forment des ponts disulfures intramonomère. À droite, détail de la structure protéique 3D d'une sous-unité de rétinoschisine [20].
Source : dessin de Cyrille Martinet.
). Les deux octamères forment ainsi les deux moitiés d'un complexe jonctionnel entre deux cellules. Les cystéines C59 et C223 sont impliquées dans des liaisons croisées entre deux octamères, tandis que les paires C63-C219 et C110-C142 sont impliquées dans les ponts disulfures intra-octamères [19] Les trois cystéines du domaine RS1 et la C83 du domaine discoïdine ne semblent pas participer au bon assemblage de l'octamère. La stabilisation de la sous-unité par les ponts disulfures internes est indispensable pour assurer le repliement correct et verrouiller chaque octamère dans une conformation stable. Les ponts disulfures sont aussi indispensables à la sécrétion, puisque les mutants des cystéines internes (C63-C219 et C110-C142) sont peu sécrétés, alors que les mutants C59 et C223 sont sécrétés sous forme de monomères. Enfin, il a été montré que le domaine RS1 n'est pas nécessaire à la formation de la structure en double anneau [20], contrairement au domaine discoïdine (pour revue [21]).
Variations pathogènes
RS1 est une protéine hautement conservée chez les eucaryotes, ce qui suggère qu'elle est particulièrement sensible aux variations géniques. À l'heure actuelle, près de 450 variants ont été rapportés dans les bases de données internationales ( Human Gene Mutation Database [HGMD] et Leiden Open Variation Database [LOVD]). Ils sont répartis dans toute la séquence du gène, mais avec une fréquence beaucoup plus élevée dans les exons 4 à 6 codant le domaine discoïdine, soulignant l'importance fonctionnelle de cette région. Tous les types de variants sont observés, mais ce sont majoritairement des variants faux-sens, notamment dans les exons 4 à 6, et des délétions d'un ou de plusieurs exons, dans les exons 1 à 3. Du fait de l'excellente corrélation phénotype/génotype, l'analyse génétique réalisée par l'étude des 6 exons permet d'identifier presque toujours un variant causal chez les patients atteints.
Conséquences fonctionnelles des variants
Le rétinoschisis se caractérise par la séparation des couches rétiniennes internes, entraînant une scission structurelle et la formation d'une cavité ou « schisis », ainsi que la perturbation de la signalisation synaptique. Ces anomalies sont les conséquences fonctionnelles des variants du gène RS1 , responsables d'un mauvais assemblage, d'un défaut de sécrétion, ou d'une perte de fonction de la protéine :
perte de fonction : c'est le cas des variants p.(Leu12His) et p.(Leu13Pro) localisés dans le peptide signal de 23 résidus, pourtant clivé dans la protéine mature. Ils ne peuvent pas être importés dans le réticulum endoplasmique et sont dégradés par protéolyse dans le cytoplasme [22 , 23]. La production d'une rétinoschisine fonctionnelle est donc bloquée avant même son engagement dans la voie sécrétoire ;
défaut d'assemblage de la structure en double anneau. Plusieurs anomalies sont décrites : 1) des variants affectant la formation des ponts disulfures entraînent la formation de monomères, de dimères, mais pas d'octamères (résidus touchés : C59, C223). Ils sont malgré tout secrétés [19 , 24] ; 2) des altérations des liaisons ioniques et/ou hydrophobes entraînant une déstabilisation et une dissociation des octamères. C'est le cas par exemple des résidus W147 et H207 qui sont reliés par des liaisons hydrophobes et sont impliqués dans l'interaction entre deux octamères, ou les résidus K167-E72 ou K167-E215 reliés par des ponts salins, dont les mutants déstabilisent les octamères [19 , 22 , 25 , 26]. Ainsi, une mutation p.(His207Gln) qui modifie la polarité du résidu histidine présente une stabilité plus faible et se dissocie plus facilement en octamères à cycle unique [27] ;
défaut d'assemblage d'ordre supérieur et défaut d'interactions avec d'autres protéines : ces interactions impliquent des résidus localisés dans les régions périphériques de la molécule (Y89, W92, Y93). Des défauts d'assemblage altèrent ces réseaux de filaments qui pourraient servir d'échafaudage à d'autres protéines ;
défaut de sécrétion : certains variants assurent un assemblage correct, mais ne sont pas secrétés, par exemple C69-C219 ou C110-C142. Ainsi, p.(Cys110Tyr) forme des octamères mais un mauvais repliement serait responsable de sa rétention dans le réticulum endoplasmique [24 , 28] ;
enfin, certains variants sont correctement assemblés et sécrétés, mais sont malgré tout responsables de RSLX. Il s'agit notamment de deux mutants associés aux connexions entre les anneaux, p.(His207Gln) et p.(Arg209His) [29], ou encore des mutations de l'arginine 141, qui présentent des effets variables. Ainsi, les conversions de l'arginine en Ala/Gly/His/Ser produisent des protéines entièrement assemblées et sécrétées, alors que les conversions en Cys/Glu/Lys/Gln/Val bloquent leur sécrétion [19 , 23 , 28-29-30]. Vraisemblablement, certains changements conformationnels empêchent la rétinoschisine entièrement assemblée et sécrétée d'interagir avec des partenaires [22 , 28].
Quel que soit le mécanisme impliqué, les variants de RS1 sont responsables d'altération de la structure rétinienne avec complications secondaires comme précisé plus haut.
Diagnostic moléculaire
Le diagnostic moléculaire du rétinoschisis est facilement réalisé par séquençage en première intention des exons 4 à 6. Si aucun variant pathogène n'est identifié, le séquençage des exons 1 à 3 est alors entrepris. L'absence d'amplification d'un ou de plusieurs exons de RS1 chez les garçons est en faveur d'une délétion hémizygote, qui sera alors confirmée par polymerase chain reaction (PCR) quantitative. La très bonne spécificité clinique permet de retrouver la cause génétique chez pratiquement tous les patients. Il est à noter que le rétinoschisis fait partie des indications rétiniennes éligibles au dépistage prénatal.
Diagnostic différentiel
Le diagnostic clinique du RSLX repose sur l'examen du fond d'œil, les résultats de l'ERG montrant une réponse électronégative au DA 3 et DA 10 ERG, et des modifications kystiques typiques à l'OCT. Le diagnostic peut être confirmé par l'identification d'un variant pathogène dans le gène RS1 . Le diagnostic différentiel inclura d'autres causes de modifications kystiques maculaires (fig. 12-10
Fig. 12-10Diagnostics différentiels des kystes maculaires bilatéraux en fonction de la présence ou non d'une cécité nocturne et des altérations de l'électrorétinogramme (ERG) global.ARB : autosomal recessive bestrophinopathy ; DBC : dystrophie bâtonnet-cône ; DSR : décollement séreux rétinien ; EOG : électro-oculogramme ; ESCS : enhanced S-cone syndrome (syndrome d'augmentation des cônes S/bleus) ; PEV : potentiels évoqués visuels ; RP : rétinopathie pigmentaire ; RSLX : rétinoschisis lié à l'X ; SNIFR : stellate non-hereditary idiopathic foveomacular retinoschisis.
) et de schisis périphériques. L'interrogatoire (antécédents familiaux, présence d'une cécité nocturne ou non), l'ERG global et les caractéristiques cliniques aident à l'orientation diagnostique avant le diagnostic moléculaire si applicable. Outre les causes mentionnées dans la figure 12-10
Fig. 12-10Diagnostics différentiels des kystes maculaires bilatéraux en fonction de la présence ou non d'une cécité nocturne et des altérations de l'électrorétinogramme (ERG) global.ARB : autosomal recessive bestrophinopathy ; DBC : dystrophie bâtonnet-cône ; DSR : décollement séreux rétinien ; EOG : électro-oculogramme ; ESCS : enhanced S-cone syndrome (syndrome d'augmentation des cônes S/bleus) ; PEV : potentiels évoqués visuels ; RP : rétinopathie pigmentaire ; RSLX : rétinoschisis lié à l'X ; SNIFR : stellate non-hereditary idiopathic foveomacular retinoschisis.
, on mentionnera les œdèmes maculaires des pathologies inflammatoires (uvéites postérieures comme dans la choriorétinite de Birdshot) ou systémiques (diabète) qui sont en général unilatéraux, ou bien bilatéraux et asymétriques avec des altérations au fond d'œil et un contexte général distinct. En cas de doute et notamment avant de proposer un traitement non adapté (par exemple anti-VEGF ou injection intravitréenne de corticoïdes dans le RSLX et les dystrophies rétiniennes en général), l'ERG global est un élément déterminant.
D'autres formes de schisis périphériques incluent le schisis sénile/dégénératif et la rétinoschisis de la myopie forte. Le schisis sénile affecte à la fois les hommes et les femmes après 50 ans, est généralement bilatéral et localisé principalement dans le quadrant inférotemporal. Dans la schisis sénile comme dans la schisis périphérique de la myopie forte, l'ERG global est normal.
Le diagnostic différentiel inclura également d'autres causes d'ERG électronégatif (voir encadré 9-1).
Prise en charge
Actuellement, il n'existe pas de traitement spécifique du RSLX. Une réfraction soigneuse, le dépistage et la prise en charge d'une amblyopie fonctionnelle surajoutée chez le jeune enfant, la fourniture d'aides visuelles basses et la rééducation basse vision, le cas échéant, peuvent améliorer la performance visuelle résiduelle.
L'utilisation d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, en topique préférentiellement (brinzolamide ou dorzolamide trois fois par jour dans chaque œil), a montré une réduction des kystes intrarétiniens et une amélioration de l'acuité visuelle dans certains cas, bien que la réponse puisse prendre plusieurs mois de traitement [31]. Bien que les effets à long terme de ce traitement ne soient pas connus, il semble raisonnable de le recommander au long cours en l'absence d'effets secondaires, dans l'attente des progrès de la recherche thérapeutique.
Le traitement chirurgical est indiqué lorsque le RSLX est compliqué d'un décollement rétinien rhegmatogène ou d'hémorragie vitréenne persistante. La chirurgie du décollement rétinien est délicate, comporte un risque accru de développement de la vitréorétinopathie proliférative, de glaucome néovasculaire et peut avoir un effet limité sur le résultat visuel [5 , 32 , 33].
Par ailleurs, on recommandera d'éviter les sports à fort impact avec choc direct possible sur l'orbite, en raison du risque de décollement de rétine ou d'hémorragie vitréenne principalement en cas de schisis périphérique. Le port de lunettes de protection pour les jeux de ballon est recommandé par certains. On insistera également sur le soutien psychosocial, professionnel et éducatif à ajuster aux performances visuelles.
Une surveillance ophtalmologique annuelle, à ajuster en cas d'atteinte périphérique, est recommandée au moins dans l'enfance jusqu'à la phase de stabilisation.
Les familles doivent se voir proposer un conseil génétique.
Les thérapies futures pourraient inclure la thérapie génique avec des essais passés, en cours ou à venir employant des injections intravitréennes ou sous-rétiniennes ( https://clinicaltrials.gov/ ; NCT02317887, NCT05878860, NCT02416622).
Imagerie clé : OCT → schisis multiloculaire de la couche nucléaire interne.
Évolution : lente, complications périphériques à surveiller.
Prise en charge : inhibiteurs de l'anhydrase carbonique en topique (1 goutte ×3/jour) ; prévention des chocs directs, surtout en cas de lésions périphériques ; chirurgie délicate selon complications.
Thérapie génique : essais cliniques en cours prometteurs.
Bibliographie
B
[1]
Sauer CG, Gehrig A, Warneke-Wittstock R, et al. Positional cloning of the gene associated with X-linked juvenile retinoschisis. Nat Genet 1997 ; 17(2) : 164-70.
[2]
Haas J. Ueber das zusammenvorkommen von veranderungen der retina und chorioidea. Arch Augenheilk 1898 ; 37 : 343-8.
[3]
Pagenstecher H. Ueber eine unter dem bilde der netzhautablosung verlaufende, erbliche Erkrankung der Retina. Graefes Arch Ophthal 1913 ; 86 : 457-62.
[4]
Wilczek M. Ein der netzhautspaltung (retinoschisi) mit einer offnung. Zeit Augenhlkd 1935 ; 85 : 108-16.
[5]
George ND, Yates JR, Moore AT. X linked retinoschisis. Br J Ophthalmol 1995 ; 79(7) : 697-702.
[6]
Huopaniemi L, Rantala A, Forsius H, et al. Three widespread founder mutations contribute to high incidence of X-linked juvenile retinoschisis in Finland. Eur J Hum Genet 1999 ; 7(3) : 368-76.
[7]
Ali A, Feroze AH, Rizvi ZH, Rehman TU. Consanguineous marriage resulting in homozygous occurrence of X-linked retinoschisis in girls. Am J Ophthalmol 2003 ; 136(4) : 767-9.
[8]
George ND, Yates JR, Bradshaw K, Moore AT. Infantile presentation of X linked retinoschisis. Br J Ophthalmol 1995 ; 79(7) : 653-7.
[9]
Shinoda K, Ohde H, Mashima Y, et al. On- and off-responses of the photopic electroretinograms in X-linked juvenile retinoschisis. Am J Ophthalmol 2001 ; 131(4) : 489-94.
[10]
Sergeev YV, Caruso RC, Meltzer MR, et al. Molecular modeling of retinoschisin with functional analysis of pathogenic mutations from human X-linked retinoschisis. Hum Mol Genet 2010 ; 19(7) : 1302-13.
[11]
Bowles K, Cukras C, Turriff A, et al. X-linked retinoschisis : RS1 mutation severity and age affect the ERG phenotype in a cohort of 68 affected male subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011 ; 52(12) : 9250-6.
[12]
Ores R, Mohand-Said S, Dhaenens CM, et al. Phenotypic characteristics of a French cohort of patients with X-linked retinoschisis. Ophthalmology 2018 ; 125(10) : 1587-96.
[13]
Bradshaw K, George N, Moore A, Trump D. Mutations of the XLRS1 gene cause abnormalities of photoreceptor as well as inner retinal responses of the ERG. Doc Ophthalmol 1999 ; 98(2) : 153-73.
[14]
Pearson R, Jagger J. Sex linked juvenile retinoschisis with optic disc and peripheral retinal neovascularisation. Br J Ophthalmol 1989 ; 73(4) : 311-3.
[15]
Ando A, Takahashi K, Sho K, et al. Histopathological findings of X-linked retinoschisis with neovascular glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2000 ; 238(1) : 1-7.
Kim LS, Seiple W, Fishman GA, Szlyk JP. Multifocal ERG findings in carriers of X-linked retinoschisis. Doc Ophthalmol 2007 ; 114(1) : 21-6.
[18]
Yanoff M, Kertesz Rahn E, Zimmerman LE. Histopathology of juvenile retinoschisis. Arch Ophthalmol 1968 ; 79(1) : 49-53.
[19]
Wu WW, Molday RS. Defective discoidin domain structure, subunit assembly, and endoplasmic reticulum processing of retinoschisin are primary mechanisms responsible for X-linked retinoschisis. J Biol Chem 2003 ; 278(30) : 28139-46.
[20]
Tolun G, Vijayasarathy C, Huang R, et al. Paired octamer rings of retinoschisin suggest a junctional model for cell-cell adhesion in the retina. Proc Natl Acad Sci U S A 2016 ; 113(19) : 5287-92.
[21]
Heymann JB, Vijayasarathy C, Fariss RN, Sieving PA. Advances in understanding the molecular structure of retinoschisin while questions remain of biological function. Prog Retin Eye Res 2023 ; 95 : 101147.
[22]
Vijayasarathy C, Sui R, Zeng Y, et al. Molecular mechanisms leading to null-protein product from retinoschisin (RS1) signal-sequence mutants in X-linked retinoschisis (XLRS) disease. Hum Mutat 2010 ; 31(11) : 1251-60.
[23]
Wang T, Waters CT, Rothman AM, et al. Intracellular retention of mutant retinoschisin is the pathological mechanism underlying X-linked retinoschisis. Hum Mol Genet 2002 ; 11(24) : 3097-105.
[24]
Gleghorn LJ, Trump D, Bulleid NJ. Wild-type and missense mutants of retinoschisin co-assemble resulting in either intracellular retention or incorrect assembly of the functionally active octamer. Biochem J 2009 ; 425(1) : 275-83.
[25]
Chen J, Xu K, Zhang X, et al. Novel mutations of the RS1 gene in a cohort of Chinese families with X-linked retinoschisis. Mol Vis 2014 ; 20 : 132-9.
[26]
Gehrig A, White K, Lorenz B, et al. Assessment of RS1 in X-linked juvenile retinoschisis and sporadic senile retinoschisis. Clin Genet 1999 ; 55(6) : 461-5.
[27]
Ramsay EP, Collins RF, Owens TW, et al. Structural analysis of X-linked retinoschisis mutations reveals distinct classes which differentially effect retinoschisin function. Hum Mol Genet 2016 ; 25(24) : 5311-20.
[28]
Wang T, Zhou A, Waters CT, et al. Molecular pathology of X linked retinoschisis : mutations interfere with retinoschisin secretion and oligomerisation. Br J Ophthalmol 2006 ; 90(1) : 81-6.
[29]
Plossl K, Schmid V, Straub K, et al. Pathomechanism of mutated and secreted retinoschisin in X-linked juvenile retinoschisis. Exp Eye Res 2018 ; 177 : 23-34.
[30]
Heymann JB, Vijayasarathy C, Huang RK, et al. Cryo-EM of retinoschisin branched networks suggests an intercellular adhesive scaffold in the retina. J Cell Biol 2019 ; 218(3) : 1027-38.
[31]
Andreuzzi P, Fishman GA, Anderson RJ. Use of a carbonic anhydrase inhibitor in X-linked retinoschisis : effect on cystic-appearing macular lesions and visual acuity. Retina 2017 ; 37(8) : 1555-61.
[32]
Rosenfeld PJ, Flynn HW, Jr., McDonald HR, et al. Outcomes of vitreoretinal surgery in patients with X-linked retinoschisis. Ophthalmic Surg Lasers 1998 ; 29(3) : 190-7.
[33]
Das A, Shah PK, Saravanan VR, et al. Congenital X-linked retinoschisis in an Indian population : a single center study in 70 eyes. Am J Ophthalmol 2025 ; 274 : 142-8.