Le syndrome d'Usher représente un groupe de maladies rares d'origine génétique caractérisées par la combinaison d'une surdité de perception et d'une rétinopathie pigmentaire souvent accompagnées de troubles de l'équilibre. C'est la cause la plus fréquente de surdicécité génétique chez l'homme (50 % des cas). Historiquement, le syndrome a été décrit pour la première fois en 1858 par le médecin allemand Albrecht von Graefe, mais il a été nommé en l'honneur de l'Écossais Charles Usher, qui a mis en lumière la nature génétique de ce syndrome en 1914 [1]. Le syndrome d'Usher se divise en plusieurs types cliniques, types I, II et III, qui se distinguent par la sévérité de l'atteinte auditive, l'âge d'apparition des troubles visuels et la présence éventuelle d'une dysfonction vestibulaire (tableau 19-1).

Les caractéristiques ophtalmologiques du syndrome d'Usher, qu'il soit de type 1, 2 ou 3, sont dominées par la rétinopathie pigmentaire (RP), avec des différences dans l'âge d'apparition et la progression de la dégénérescence des cellules photoréceptrices. Le bilan et le suivi sont ceux qui sont classiques pour toute rétinopathie pigmentaire (voir chapitre 9).

Le syndrome d'Usher comporte trois types cliniques marqués par une hétérogénéité génétique (fig. 19-1), en raison de l'existence de plusieurs gènes connus, même au sein d'un même type clinique [2]. Selon le gène affecté et ses variations pathogènes, la sévérité et l'évolution des symptômes peuvent varier (tableau 19-1, tableau 19-2). La prévalence du syndrome d'Usher est estimée à environ 1/25000 naissances. Tenant compte des diagnostics tardifs et des confusions avec d'autres affections, la prévalence se situe plutôt entre 1/6000 et 1/10000. En France, environ 10 enfants naissent chaque année avec ce syndrome, soit 10/100000 nouveau-nés. Environ 400000 personnes sont concernées dans le monde, avec des variations dans la répartition des types cliniques et des gènes impliqués selon les régions. Par exemple, en France, les types 1 et 2 représentent respectivement 35 % à 40 % et 55 % à 60 % des cas, tandis que le type 3 est courant en Finlande.

Du fait de la perte multisensorielle, le syndrome d'Usher ne se limite pas à la simple addition de la perte auditive et visuelle. La surdicécité, souvent accompagnée de troubles de l'équilibre, a des conséquences profondes sur la vie quotidienne des individus. La célèbre citation de l'écrivaine américaine Helen Keller, première personne sourde et aveugle diplômée aux États-Unis, souligne cette réalité : « La cécité sépare les gens des choses, la surdité les sépare des gens». L'absence de compensation efficace d'un sens par un autre rend l'interaction avec l'environnement plus complexe, et l'information perçue par ces individus est souvent fragmentaire et insuffisante pour donner une représentation complète de l'environnement et du corps. Au-delà des défis physiques, le syndrome d'Usher peut engendrer un impact psychosocial important qui nécessitera la mise en place d'un accompagnement spécifique.

Ainsi, le syndrome d'Usher soulève des défis considérables en matière de diagnostic, de prise en charge et de recherche, nécessitant une attention continue et des actions concertées pour améliorer la qualité de vie.

Pour plus d'information sur chacune des protéines Usher, se référer aux liens OMIM de chaque molécule référencée sur la figure 19-1 [2].

Les examens cliniques et paracliniques sont essentiels pour diagnostiquer et suivre les patients atteints de syndrome d'Usher.

Des examens cliniques et des tests fonctionnels réguliers sont essentiels pour surveiller l'évolution des atteintes multisensorielles dues au syndrome d'Usher et adapter l'accompagnement en conséquence. L'accompagnement multidisciplinaire implique divers spécialistes (ORL, orthophoniste, audioprothésiste, psychomotricien, ophtalmologues, orthoptiste, psychologue, assistant social, etc.).

Le syndrome d'Usher est transmis de manière autosomique récessive (voir chapitre 34). Le dépistage des porteurs (présentant un seul allèle muté et donc avec un statut d'hétérozygote) peut être discuté au cas par cas lors d'une consultation de génétique médicale. Un couple à risque peut demander un diagnostic prénatal ou préimplantatoire dans un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN), selon les termes de la loi de bioéthique.

La présence de variations pathogènes bialléliques dans un des gènes responsables du syndrome d'Usher chez un enfant présentant une surdité précoce sans signes cliniques de dystrophie rétinienne ne permet pas de diagnostiquer un syndrome d'Usher, car ces gènes peuvent également être responsables de surdités isolées (voir tableau 19-2). Le diagnostic est confirmé par l'existence de signes cliniques ou paracliniques de dystrophie rétinienne, ou l'identification de deux variations pathogènes préalablement identifiées comme déjà responsables du syndrome d'Usher.

L'audition, l'équilibre et la vision reposent sur des capteurs hautement spécialisés au sein de cellules sensorielles qui, lorsqu'ils sont activés, communiquent avec des milliards de neurones spécialisés pour traiter, décoder, interpréter et intégrer les messages perçus, et agir, ou non, en conséquence. Une coopération des molécules Usher entre elles forme des complexes moléculaires nécessaires à la mise en place et au fonctionnement des cellules sensorielles de l'oreille interne et de la rétine [1 , 2]. Plusieurs de ces complexes sont représentés sur les fig. 19-4, fig. 19-5 .

À ce jour, aucun traitement médicamenteux traitant la cause primaire n'existe pour les atteintes auditives et visuelles liées au syndrome d'Usher [1 , 2 , 3-4-5-6]. Cependant, les progrès récents en thérapie génique offrent de nouvelles perspectives prometteuses. La stratégie thérapeutique adoptée peut être différente selon la forme du syndrome d'Usher, le stade de la maladie (avant ou après l'apparition des premiers symptômes), et doit aussi être adaptée en fonction de la taille du gène impliqué ainsi que la nature de la mutation (la variation génétique) à l'origine de la pathologie. L'introduction de copies fonctionnelles des gènes USH dans les photorécepteurs de la rétine et les cellules ciliées de l'oreille interne peut préserver la fonction cellulaire et améliorer la perception sensorielle [1 , 2 , 3-4-5-6].

Des stratégies telles que le remplacement génique, l'édition génique et l'utilisation d'oligonucléotides antisens (ASO) se révèlent particulièrement prometteuses pour traiter les dystrophies rétiniennes héréditaires liées au syndrome d'Usher [6]. En effet, dans le cadre de l'essai de phase 1/2 Stellar (NCT05176717), une séquence ASO nommée QR-421a a été conçue pour sauter l'exon 13, porteur de nombreuses mutations dans le gène USH2A . Les résultats montrent que QR-421a est bien tolérée, sans événements indésirables graves, et améliore la vision selon plusieurs mesures. Devant ces résultats prometteurs, un essai clinique de phase 2/3 est prévu pour confirmer l'efficacité et la sécurité de cette thérapie et se préparer à une éventuelle approbation clinique. Ces avancées capitalisent sur une compréhension approfondie des mécanismes pathologiques et des approches thérapeutiques innovantes, ouvrant la voie à une médecine sensorielle personnalisée. Bien qu'il n'existe pas encore d'essais cliniques en phase 3 chez l'homme, les recherches précliniques et les essais cliniques de phases 1 et 2 montrent des résultats encourageants, notamment pour la vision [1 , 2].