Maladies héréditaires du métabolisme à expression rétinienne
A. Cano, M.-T. Abi Warde, P. De Lonlay, V. Smirnov, N. Belmatoug
Introduction
Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) sont la conséquence du déficit d'origine génétique d'une enzyme ou d'un transporteur impliqué dans une des nombreuses voies biochimiques impliquées dans le métabolisme cellulaire. Les MHM, prises individuellement, sont très rares (fréquence de 1/5000 à 1/1000000). Considérées dans leur ensemble, elles constituent un groupe en croissance en termes de nombre de maladies, du fait des progrès diagnostiques et de la complexité du métabolisme intracellulaire [1-2-3].
Ces maladies concernent les fonctions essentielles de la cellule, et peuvent ainsi être particulièrement graves en entraînant des dysfonctions d'organes uniques ou multiples. Les MHM regroupent plus de 1000 maladies, avec une incidence cumulative de 1 cas sur 800 naissances. Leurs présentations cliniques sont très diverses, multisystémiques, s'exprimant dès la période néonatale ou à n'importe quel âge de la vie. Leurs traitements sont tout aussi variés (régimes spécialisés, médicaments spécifiques, enzymothérapie, dialyse, transplantation hépatique, transplantation rénale, greffe de moelle osseuse, etc.), avec, parmi eux, de nombreuses thérapies innovantes dont certaines arrivant au stade des essais cliniques chez l'homme (thérapie génique, par ARN etc.).
Les parcours intégratifs et multidisciplinaires sont à l'interface avec de nombreuses spécialités pédiatriques et adultes, médicales, chirurgicales, obstétricales et biologiques, dont l'ophtalmologie. Les patients atteints de MHM nécessitent un suivi spécialisé régulier dans un centre de référence ou de compétence maladies héréditaires du métabolisme.
Les MHM sont classées en trois groupes selon le mécanisme physiopathologique principal [3] :
groupe 1 : accumulation ou carence de petites molécules simples, détectables par des marqueurs métaboliques dans les échantillons biologiques des patients, dont les maladies par intoxication aux protéines ou aux sucres;
groupe 2 : troubles de la production ou d'utilisation de l'énergie au sein des organes : maladies métaboliques énergétiques, dont les enzymes déficitaires sont cytosoliques ou mitochondriales;
groupe 3 : maladies du métabolisme des molécules complexes avec perturbation de la synthèse, du contrôle de qualité et/ou du catabolisme de molécules peu solubles dans l'eau, ou peu diffusibles, dont les enzymes sont localisées dans le cytosol ou d'autres organites de la cellule : lysosome, réticulum endoplasmique, appareil de Golgi, peroxysome, etc.
Les principales maladies métaboliques issues de chacun de ces groupes et comportant une dystrophie rétinienne seront abordées dans ce chapitre, à l'exception des maladies mitochondriales, pour lesquelles un chapitre plus spécifique est dédié (voir chapitre 23).
En pratique clinique, deux situations sont classiques : le patient est atteint d'une maladie métabolique connue, et l'atteinte rétinienne apparaît comme une manifestation de la maladie, ou bien le patient est porteur d'anomalies rétiniennes, permettant d'orienter la recherche du diagnostic vers une maladie métabolique.
Principales maladies rares du métabolisme comportant une atteinte rétinienne
Maladies du groupe 1 : atrophie gyrée de la rétine, déficit en cobalamine C, déficit en glutathion synthétase.
Maladies du groupe 2 : certains déficits de l'oxydation des acides gras (déficit en LCHAD ou MTP), les maladies mitochondriales (voir chapitre 23). Une atteinte rétinienne est également présente dans l'abêtalipoprotéinémie, maladie génétique concernant le métabolisme des lipides et qui sera abordée dans ce chapitre.
Maladies du groupe 3 : ce groupe comprend notamment les anomalies de la glycosylation des protéines, les maladies peroxysomales et les maladies lysosomales.
L'orientation vers l'une ou l'autre de ces maladies se fera en fonction de l'âge de début de la maladie et la présence de manifestations extraoculaires qui doivent donc être systématiquement recherchées.
Maladies du groupe 1
Atrophie gyrée
En bref
ORPHA : 414.
Le déficit en ornithine aminotransférase (OAT) mitochondriale ou atrophie gyrée est causé par des mutations dans le gène OAT , qui code pour l'enzyme ornithine aminotransférase, une enzyme dépendante du phosphate de pyridoxal responsable de la dégradation de l'ornithine [4].
Ce déficit résulte en une hyperornithinémie héréditaire, de transmission autosomique récessive avec, dans la plupart des cas, une atteinte rétinienne au premier chef.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Ces manifestations sont plus rares par rapport à l'atteinte oculaire. L'hyperornithinémie héréditaire peut très rarement se révéler en période néonatale par un coma hyperammoniémique, mais l'ammoniémie se normalise ensuite rapidement et définitivement. La plupart des patients ont une intelligence normale, mais certains présentent une atteinte cognitive modérée et une atteinte musculaire proximale. L'expression clinique principale est l'atteinte rétinienne qui débute dans l'enfance.
Manifestations cliniques oculaires principales
L'atteinte choriorétinienne avec un aspect atrophique « en guirlande» (zones à l'emporte-pièce arrondies avec un aspect festonné) vue au fond d'œil est quasi pathognomonique. La nyctalopie et le rétrécissement évolutif du champ visuel conduisent à un handicap visuel majeur au bout de plusieurs décennies. L'électrorétinogramme (ERG) est très rapidement éteint (fig. 21-1
Fig. 21-1Atrophie gyrée chez un adulte de 27 ans.a. Fond d'œil (droit) montrant de larges plages d'atrophie choriorétinienne confluentes donnant un aspect en guirlande avec bord festonnés, épargnant le pôle postérieur. b. Évolution du patient à l'âge de 41 ans avec une aggravation des lésions. c. Évolution centripète des lésions qui sont hypo-autofluorescentes; préservation d'une zone centrale normofluorescente.
).
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le diagnostic est fait sur la chromatographie des acides aminés révélant une hyperornithinémie.
Tests génétiques diagnostiques
Des variants pathogènes bialléliques dans le gène codant pour l'ornithine aminotransférase ( OAT ) sont trouvés à l'état hétérozygote composite ou homozygote à l'aide de panels, ou de séquençage d'exome ou de génome et confortent le diagnostic.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Les anomalies biochimiques liées à ce déficit sont corrigées par la vitamine B6 (doses maximales 500 mg/jour) pour les formes vitaminosensibles, sinon par un régime hypoprotidique, parfois associé à de la vitamine B6.
La maladie, de transmission autosomique récessive, est causée par des mutations du gène MMACHC codant pour une cyanocobalamine décyanase impliquée dans le métabolisme intracellulaire de la vitamine B12.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
La révélation de la maladie est le plus souvent précoce, et parfois aiguë, avec une décompensation métabolique (dégradation neurologique aiguë/subaiguë avec acidose métabolique) dans les premiers mois de vie. Il existe des présentations plus tardives chez l'enfant et chez l'adolescent/adulte. Les patients présentent souvent l'association d'une atteinte neurologique (encéphalopathie d'aggravation progressive), hématologique (anémie mégaloblastique, cytopénie), rénale (parfois isolée et mode de révélation chez l'adolescent ou l'adulte : syndrome hémolytique et urémique atypique, glomérulopathie) et ophtalmologique.
Manifestations cliniques oculaires principales
L'atteinte ophtalmologique peut être un mode de révélation surtout dans les formes précoces de l'enfant. Les patients présentent un nystagmus secondaire à une maculopathie avec évolution possible vers la dégénérescence rétinienne globale et une atrophie optique (fig. 21-2
Fig. 21-2Déficit en cobalamine.a. Fond d'œil d'un garçon de 18 mois atteint de déficit en cobalamine montrant une maculopathie en œil de bœuf associée à une hypoplasie fovéolaire. b. Chez le même patient, OCT de la région fovéale montrant une atteinte des couches des photorécepteurs : discontinuité de la zone ellipsoïde et de la membrane limitante externe, diminution de la couche nucléaire externe qui contient du matériel hyperréflectif et est accolée à la couche nucléaire interne.
Le diagnostic se fait par la mise en évidence d'une augmentation de l'homocystéine plasmatique et de l'acide méthylmalonique plasmatique et/ou urinaire, et d'une hypométhioninémie sur la chromatographie des acides aminés.
Tests génétiques diagnostiques
Une analyse génétique de confirmation est systématiquement faite. Le déficit en cobalamine C est dû à des mutations du gène MMACHC.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Sans la mise en place du traitement spécifique par vitamine B12 (hydroxocobalamine) à vie, l'aggravation est inéluctable [6].
Le déficit en glutathion synthétase , de transmission autosomique récessive, est causé par des mutations du gène GSS codant pour la glutathion synthétase, qui catalyse la dernière étape de la synthèse du glutathion [7].
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Trois phénotypes sont décrits, en fonction de la sévérité et des atteintes principales présentes : 1) anémie hémolytique (AH) isolée dans le phénotype atténué; 2) acidose métabolique et AH dans le phénotype modéré et acidose métabolique; 3) atteinte neurologique et susceptibilité aux infections et AH dans le phénotype sévère.
Manifestations cliniques oculaires principales
Une atteinte ophtalmologique peut apparaître dans l'évolution de la maladie, consistant en une dystrophie de type bâtonnets-cônes. Un œdème maculaire peut se développer accentuant l'atteinte centrale [8 , 9]. Des opacités cornéennes sont également décrites.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
La chromatographie des acides organiques urinaires met en évidence une excrétion importante de 5-oxoproline (= acide pyroglutamique). La mesure de l'activité enzymatique est possible (érythrocytaire, fibroblastes). Plus rarement, le dosage du glutathion érythrocytaire (diminution) peut être réalisé.
Tests génétiques diagnostiques
Des variants pathogènes bialléliques dans le gène GSS codant pour la glutathion synthétase sont trouvés à l'état hétérozygote composite ou homozygote à l'aide de panels ou de séquençage d'exome ou de génome.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Le traitement consiste en la correction de l'acidose et l'administration d'antioxydants aux patients (vitamines C et E notamment). Les médicaments connus pour favoriser les crises hémolytiques chez les patients atteints du déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase sont à éviter.
Déficits de l'oxydation des acides gras : déficit en LCHAD et déficit en enzyme trifonctionnelle
En bref
Déficit en LCHAD (3-hydroxyacyl-coenzyme A déshydrogénase des acides gras à chaîne longue) : ORPHA : 5; déficit en enzyme trifonctionnelle : ORPHA : 746.
La béta-oxydation des acides gras (OAG) permet la synthèse d'acétyl-CoA dont l'utilisation directe ou indirecte par le biais des corps cétoniques (CC) permet la fourniture de l'adénosine triphosphate (ATP) mitochondriale. L'OAG fait intervenir plusieurs enzymes et transporteurs.
Les déficits isolés en LCHAD et le déficit en enzyme trifonctionnelle sont ceux qui s'accompagnent de rétinopathies [10] et sont de transmission autosomique récessive.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Les premiers symptômes apparaissent habituellement dans les deux premières années de vie, parfois dès la période néonatale. Le symptôme révélateur le plus fréquent est une hypoglycémie hypocétosique de jeûne, accompagnée le plus souvent d'un dysfonctionnement hépatique, avec atteinte neurologique (coma, convulsions). Il existe un risque d'arythmie et de décès lors des épisodes aigus. Un certain nombre de symptômes chroniques sont souvent associés.
Environ un patient sur cinq présente uniquement des symptômes chroniques tels qu'une hépatomégalie avec dysfonction hépatique et cholestase, des difficultés alimentaires et un retard de croissance, une hypotonie avec retard psychomoteur et aussi parfois une cardiomyopathie. Une neuropathie périphérique est également possible. La révélation peut dans certains cas être plus tardive, jusqu'à l'âge adulte, par des accès de rhabdomyolyse [11]. La majorité des patients développent plus tardivement une rétinopathie qui n'est habituellement pas présente au moment du diagnostic [12].
Manifestations cliniques oculaires principales
La choriorétinopathie liée à ces déficits a été classée sous divers stades évolutifs, avec possibilité de stades intermédiaires : 1) aspect normal ou pâle; 2) accumulation de pigment au niveau maculaire; 3) atrophie choriorétinienne épargnant la fovéa et extensions périphériques; et 4) extension de l'atrophie choriorétinienne emportant la fovéa (fig. 21-3
Fig. 21-3Syndrome LCHAD.a. Patient atteint du syndrome LCHAD à l'âge de 9 ans avec hyperpigmentations caractéristiques en amas fovéolaires alors que les fonctions visuelles et l'ERG sont normaux. b, c. Même patient à l'âge de 36 ans avec nette évolution du fond d'œil avec une large plage d'atrophie. d. Large plage d'atrophie vue à l'OCT.
Fig. 21-4Syndrome LCHAD.a. Fond d'œil typique de LCHAD avec apparition de plages d'atrophies choriorétiniennes sur tout le pôle postérieur. b. Évolution des plages d'atrophies choriorétiniennes sur tout le pôle postérieur.
) [13]. Le traitement précoce optimise le pronostic visuel [14].
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
L'analyse des acides organiques urinaires montre une acidurie dicarboxylique (C6 à C14) et 3-OH-dicarboxylique (C6 à C14). L'analyse du profil des acylcarnitines plasmatiques révèle une augmentation des hydroxyacyl et acylcarnitines à longue chaîne. Ces examens peuvent être normaux s'ils sont réalisés en dehors d'un épisode aigu, ou à l'état nourri. Depuis début 2023, le déficit en LCHAD est inclus dans les maladies bénéficiant du dépistage néonatal en France.
Tests génétiques diagnostiques
Les déficits en LCHAD/MTP sont liés à des mutations des gènes HADHA ou HADHB codant pour des enzymes impliquées dans la bêta-oxydation des acides gras à longues chaînes.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Le traitement de fond est essentiellement préventif, consistant en la prévention du jeûne et un régime comportant l'éviction des acides gras à chaîne longue ainsi que la supplémentation en acides gras à chaîne moyenne.
Abêtalipoprotéinémie ou hypobêtalipoprotéinémie (HBL) sévère précoce (maladie de Bassen-Kornzweig)
En bref
ORPHA : 14.
Il s'agit d'une forme sévère d'hypobêtalipoprotéinémie (HBL) familiale, autosomique récessive, caractérisée par une baisse permanente, sous le seuil du 5 e percentile de la population, du taux d'apolipoprotéine B (ApoB) et de cholestérol LDL ( low-density lipoprotein ), associée à des manifestations cliniques caractéristiques.
L'abétalipoprotéinemie est due à des mutations du gène MTTP codant pour la protéine microsomal triglyceride transfer protein .
Les autres HBL familiales sévères précoces sont de transmission codominante et sont dues à des mutations des deux allèles du gène APOB .
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Cette forme sévère d'HBL familiale est caractérisée par un retard de croissance, une malabsorption, une hépatomégalie et des manifestations neurologiques ou neuromusculaires. Dès le plus jeune âge (quelques mois de vie), ces pathologies doivent être suspectées chez les enfants en cas de diarrhées chronique et/ou vomissements, de douleurs abdominales, de malabsorption des graisses, d'éviction spontanée des graisses et de retard de croissance. Ultérieurement, à l'âge adulte, en l'absence d'une prise en charge adaptée, d'autres symptômes peuvent apparaître de façon inconstante : diminution/abolition des réflexes ostéotendineux, ataxie et dégénérescence rétinienne.
Manifestations cliniques oculaires principales
Les patients non traités vont développer vers la vingtaine une dystrophie rétinienne bâtonnet-cône plutôt atypique. Les stries angioïdes sont très fréquemment associées à la maladie [15]. Les symptômes inauguraux sont l'héméralopie et le rétrécissement de champ visuel (fig. 21-5
Fig. 21-5Abêtalipoptotéinémie.Clichés couleur (a) et anérythre (b). Rétine terne, zones d'atrophie choriorétinienne en patch, mottes de pigment en temporal.
). Certains patients peuvent rester complètement asymptomatiques jusqu'à l'âge adulte, le symptôme révélateur étant la baisse d'acuité visuelle [16 , 17].
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le bilan lipidique (post-12 heures de jeûne) est déterminant avec des concentrations basses des cholestérol total, cholestérol-LDL, triglycérides, de l'ApoB. Cela sera confirmé par un lipidogramme, montrant une absence des chylomicrons, LDL et VLDL ( very low-density lipoprotein ). Une exploration phénotypique des bêta-lipoprotéines est réalisée pour la recherche d'une ApoB (ApoB100 et B48) tronquée.
Tests génétiques diagnostiques
Des variants pathogènes bialléliques dans le gène MTTP codant pour la protéine microsomal triglyceride transfer protein sont trouvés à l'état hétérozygote composite ou homozygote à l'aide de panels ou de séquençage d'exome ou de génome. Les autres HBL familiales sévères précoces sont de transmission codominante et sont dues à des mutations des deux allèles du gène APOB (2p24-p23).
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Le traitement repose sur plusieurs aspects : la correction de la malabsorption par exclusion des acides gras à chaîne longue afin de réduire la stéatose intestinale et la supplémentation en vitamines liposolubles. La prise en charge doit être précoce pour améliorer le confort digestif, corriger le déficit calorique, permettre une croissance optimale, et prévenir les complications liées aux carences en vitamines liposolubles et autres nutriments [11].
Les troubles congénitaux de la glycosylation ( congenital disorders of glycosylation [CDG]) représentent au moins 200 maladies génétiques du métabolisme. Beaucoup de protéines dans l'organisme étant glycosylées, la synthèse d'une chaîne glycanique (sucres, principalement mannoses, galactoses, fucoses, N-acétylglucosamines et acides sialiques), puis son adressage aux protéines et la maturation des protéines devenues glycosylées sont nécessaires au bon fonctionnement de ces glycoprotéines [18].
Les N-glycosylprotéines (N-GP) sont les plus courantes et les plus étudiées. Schématiquement, la synthèse des N-GP se fait en deux temps.
Dans un premier temps, un oligosaccharide lipide précurseur de la chaîne glycanique débute sa synthèse dans le cytosol de la cellule, grâce à l'ajout séquentiel de monosaccharides (N-acétylglucosamines [GlcNAc], mannoses, glucoses) sur une ancre lipidique (dolichyl-phosphate) insérée dans la membrane du réticulum endoplasmique (RE). Le mannose est un élément essentiel de ces glycanes, fourni par le GDP-mannose dans le cytosol à partir de mannose intracellulaire, du glucose et du fructose alimentaire; puis l'oligosaccharide est transféré en bloc, dans la lumière du RE; la chaîne peptidique est synthétisée de façon concomitante dans le RE; puis l'oligosaccharide est transféré sur la chaîne peptidique.
Dans un deuxième temps, la glycoprotéine est adressée dans l'appareil de Golgi où elle subit une maturation jusqu'à l'obtention de sa structure finale. La maturation golgienne amène les N-glycanes à des structures dites « complexes», comprenant des antennes formées de N-acétylglucosamine, de galactose, de fucose et d'acide sialique, mais dépourvues de glucose.
Le groupe des CDG s'est ainsi constitué, comprenant les maladies associées à des erreurs innées métaboliques portant sur la N-glycosylation. Les différents groupes de CDG sont répartis en fonction de la localisation de l'étape bloquante. Les CDG I ont un défaut de synthèse du précurseur de la chaîne glycane, dans le cytosol ou le RE, et les CDG II ont un défaut concernant la maturation de cette chaîne dans l'appareil de Golgi.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
La glycosylation étant cruciale pour de nombreux processus cellulaires, les défauts de glycosylation observés chez les patients atteints de CDG induisent des phénotypes très variables, avec un retard de développement, des symptômes neurologiques souvent présents et une atteinte multiviscérale, notamment hépatique, digestive et cardiaque [19-20-21]. Des troubles de l'hémostase sont souvent observés.
Cette section se focalisera sur le CDG lié au gène PMM2 (ORPHA : 79318), qui est le plus fréquent et pourvoyeur d'atteintes ophtalmologiques [22]. Il existe trois formes cliniques : infantile précoce, pédiatrique tardive et adulte. Pour les deux dernières, la présence d'une rétinopathie pigmentaire est observée.
Manifestations cliniques oculaires principales
Le CDG PMM2 se manifeste par un strabisme quasi constant, associé à une hypotonie axiale et un syndrome cérébelleux. Un nystagmus est fréquent, et une rétinopathie peut être observée dans un tiers des cas, d'apparition tardive [23]. La dégénérescence rétinienne progresse lentement à l'âge préscolaire/scolaire. La rétinopathie pigmentaire est un symptôme ophtalmologique très souvent signalé chez les adultes atteints de CDG PMM2 [24], identifié plus fréquemment par ERG que par examen du fond d'œil, qui est moins sensible. L'altération rétinienne pourrait être liée à une composition protéique anormale des photorécepteurs [24]. De manière caractéristique, il existe une atténuation de l'onde b de l'ERG (avec relative préservation de l'onde a), suggérant une dysfonction à la jonction du photorécepteur et des cellules bipolaires ON [24]. Une relative préservation fovéolaire est à noter sur le long cours [25].
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
L'étude de la glycosylation de la transferrine plasmatique sur sérum retrouve des anomalies caractéristiques.
Tests génétiques diagnostiques
Des variants pathogènes bialléliques dans le gène PMM2 sont trouvés à l'état hétérozygote composite ou homozygote à l'aide de panels ou de séquençage d'exome ou de génome.
Les peroxysomes sont des organites intracellulaires ubiquitaires, siège de fonctions enzymatiques multiples. Les maladies peroxysomales sont dues à un déficit isolé d'une protéine ou d'une enzyme peroxysomale, ou encore à une anomalie plus globale de la biogenèse, de l'assemblage ou du fonctionnement des peroxysomes. Les anomalies de la biogenèse des peroxysomes sont dues à des mutations dans un des gènes PEX , codant pour une des peroxines, impliquées dans l'assemblage, la fission, la prolifération du peroxysome, ou dans l'importation des protéines de la matrice peroxysomale [27].
Les déficits de biogenèse du peroxysome sont responsables du syndrome de Zellweger et d'un continuum d'entités cliniques de sévérités variables (adrénoleucodystrophie néonatale [ALD]), Refsum infantile, rares présentations à l'âge adulte) ainsi que de la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique de type 1. Ces maladies sont responsables de symptômes neurologiques et rétiniens par déficit de synthèse d'acides gras polyinsaturés, notamment l'acide docosahéxanoïque (DHA) [28].
Les peroxysomes sont le siège de multiples fonctions métaboliques, parfois tissu-spécifiques, dont : synthèse de plasmalogènes (phospholipides); synthèse de DHA; béta-oxydation peroxysomale qui dégrade les acides gras à très longue chaîne (AGTLC > 22 atomes de carbone); dégradation des acides phytanique et pristanique; métabolisme de l'acide pipécolique; et synthèse d'intermédiaires des acides biliaires.
La béta-oxydation peroxysomale nécessite une activation des AGTLC en dérivés CoA et leur transport dans le peroxysome par des ATP- binding cassette sous-type D (ABCD 1 à 4). Le déficit d'ABCD1 cause l'adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD).
Le déficit de l'alpha-oxydation de l'acide phytanique en acide pristanique est responsable de la maladie de Refsum adulte (fig. 21-6
Fig. 21-6Maladie peroxyzomale chez un enfant de 18 mois.a. Le fond d'œil peut paraître normal. b. L'OCT réalisé « à la volée» montre une lamination rétinienne anormale avec absence de lignes ellipsoïdes et de zone d'interdigitation, un épaississement et une hyperréflectivité de la rétine interne. Il existe un aspect kystique fovéal.
).
Troubles de la biogenèse peroxysomale – syndrome de Zellweger
En bref
ORPHA : 912.
L'incidence est estimée à 1/50000-1/130000 naissances.
Ce syndrome autosomique récessif est dû à des mutations dans un des multiples gènes PEX , responsables des fonctions des peroxines. Par ordre de fréquence, le gène PEX1 est muté dans plus de 70 % des syndromes de Zellweger.
Selon l'activité résiduelle, il existe un spectre de sévérité allant de la forme la plus sévère, le syndrome de Zellweger, de début anténatal, souvent létale en quelques mois, à des formes plus modérées (adrénoleucodystrophie néonatale et Refsum infantile) et même des présentations tardives à l'âge adulte.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Dans la forme sévère , le nourrisson présente : une hypotonie axiale majeure, une épilepsie précoce et sévère, une surdité, une dysmorphie faciale (bosses frontales, fontanelle large, oreilles basses implantées, épicanthus, micrognathisme), une chondrodysplasie ponctuée (habituellement localisée au niveau des rotules et des os longs), une atteinte rénale avec kystes, une hépatomégalie avec cytolyse, des hémorragies liées à une malabsorption de la vitamine K impactant les facteurs de coagulation, une atteinte endocrinienne et un retard de croissance.
Les patients suivis pour une forme modérée du spectre Zellweger présentent : une hypotonie, un trouble global du neurodéveloppement avec des acquisitions motrices et langagières possibles, une déficience intellectuelle (30 %), une ataxie, une neuropathie, une leucodystrophie, une épilepsie, une amélogenèse sur les dents définitives, une surdité de perception.
Manifestations cliniques oculaires principales
Une atteinte ophtalmologique est très classique, conduisant rapidement à une malvoyance : rétinopathie pigmentaire, atrophie optique, cataracte, opacités cornéennes. Ces symptômes sont retrouvés en association variable dans les formes moins sévères du spectre Zellweger, dus à un dysfonctionnement progressif des peroxysomes (fig. 21-7
Fig. 21-7Enfant atteint de syndrome de Zellweger présentant une grande fontanelle qui est un des signes cliniques (non spécifique).
).
De rares formes de début à l'âge adulte ont été décrites, entraînant surtout une atteinte neurosensorielle associant souvent rétinopathie pigmentaire et surdité de perception [29].
Dans la forme modérée, une dystrophie rétinienne progressive avec malvoyance est classique.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le bilan montre une accumulation des AGTLC, de l'acide phytanique, mais aussi des acides biliaires DHCA et THCA ainsi qu'un déficit en plasmalogènes. L'imagerie cérébrale montre des anomalies de la gyration corticale en temporofrontal, des kystes de germinolyse en période néonatale, une dysmyélinisation et des anomalies du bulbe. L'échographie abdominale montre une hépatomégalie avec un foie siège de fibrose. Des kystes rénaux sont vus dès la période anténatale. La radiographie du squelette montre de fines calcifications des épiphyses rotuliennes. Dans les formes modérées, il existe des anomalies du bilan et de l'échographie hépatiques, des calculs d'oxalate urinaires et une insuffisance surrénalienne (10 %).
Tests génétiques diagnostiques
Le diagnostic est confirmé par génétique moléculaire à l'aide de panels de gènes « peroxysome» ou par le séquençage à haut débit de l'exome ou du génome [30].
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
La prise en charge est pluridisciplinaire et le traitement est symptomatique. Quelques cas de transplantation hépatique ont été rapportés, avec un bénéfice incertain sur la survie [31]. De même, le DHA et l'acide cholique (acide biliaire) ont été utilisés avec des effets contradictoires.
Troubles de la biogenèse peroxysomale – adrénoleucodystrophie néonatale
En bref
ORPHA : 44.
L'adrénoleucodystrophie néonatale est liée à l'altération d'un des 13 gènes PEX codant pour les peroxines entraînent une anomalie de la biogenèse du peroxysome.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques extraoculaires principales
Le début est précoce, associant une encéphalopathie, un trouble du neurodéveloppement, une hypotonie axiale, une régression neurologique et une hépatomégalie.
Manifestations cliniques oculaires principales
Les nourrissons présentent une rétinopathie et une atrophie optique.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le bilan montre une augmentation des acides gras à très longue chaîne (AGTLC), de l'acide phytanique, pipécolique et des acides biliaires DHCA et THCA. L'ACTH est augmentée (insuffisance surrénalienne), associé à un déficit en plasmalogènes.
Tests génétiques diagnostiques
Le diagnostic est confirmé par génétique moléculaire à l'aide de panels de gènes « peroxysome» ou par le séquençage à haut débit de l'exome ou du génome retrouvant des variants pathogènes bialléliques dans un des 13 gènes.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Le traitement est symptomatique. La survie est limitée (quelques mois dans les formes sévères à quelques années) [32].
Troubles de la biogenèse peroxysomale – Refsum infantile
En bref
ORPHA : 772.
La maladie de Refsum infantile est proche du syndrome de Zellweger. Cette atteinte de la biogenèse peroxysomale est moins sévère que dans le Zellweger, bien qu'il existe également une atteinte de toutes les fonctions peroxysomales.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Les signes classiques comportent un trouble du neurodéveloppement, une hypotonie, une ataxie, une neuropathie périphérique, une régression motrice, un trouble de la croissance, une hépatomégalie, une surdité de perception et des anomalies squelettiques.
Manifestations cliniques oculaires principales
Une rétinopathie pigmentaire précoce est présente.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le bilan montre une accumulation des AGTLC, de l'acide phytanique, mais aussi des acides biliaires DHCA et THCA ainsi qu'un déficit en plasmalogènes. L'IRM peut montrer des hypersignaux T2 et FLAIR de la substance blanche périventriculaire, du corps calleux, des noyaux dentelés, de la substance noire et des tractus corticospinaux. La ponction lombaire peut montrer une hyperprotéinorachie. Une hypocholestérolémie est souvent observée.
Tests génétiques diagnostiques
Le diagnostic est confirmé par génétique moléculaire à l'aide de panels de gènes « peroxysome» ou par le séquençage à haut débit de l'exome ou du génome retrouvant des variants pathogènes bialléliques dans un des 13 gènes.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
L'évolution vers la dégradation neurologique et le polyhandicap neurosensoriel nécessitent une prise en charge symptomatique pluridisciplinaire. Un régime pauvre en acide phytanique a été proposé, mais sans efficacité démontrée.
Prise en charge oculaire
Identique cf. DRH classiques.
Adrénoleucodystrophie liée à l'X (X-ALD)
En bref
ORPHA : 43.
Le gène ABCD1 code pour une protéine transmembranaire peroxysomale impliquée dans le transport des esters d'AGTLC du cytosol vers le peroxysome entraînant des atteintes du système nerveux central.
La X-ALD est la plus fréquente des leucodystrophies chez les individus de sexe masculin, tous âges confondus. Les hommes développent tous une adrénomyéloneuropathie (classiquement entre 20 et 40 ans) et les formes cérébrales inflammatoires démyélinisantes touchent la majorité des sujets de sexe masculin.
Les femmes hétérozygotes sont principalement à risque d'adrénomyéloneuropathie plus tardive (classiquement entre 40 et 60 ans), avec une pénétrance incomplète.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Il existe chez les sujets de sexe masculin trois présentations possibles :
la forme cérébrale inflammatoire , pouvant débuter chez le garçon dans l'enfance (35 % des garçons) ou chez l'homme adulte (> 50 %). Il s'agit d'une démyélinisation cérébrale conduisant à une maladie neurodégénérative sévère et rapide. Le début est insidieux, associant des troubles attentionnels, des difficultés scolaires ou professionnelles, sensorielles, des troubles de la marche ou de la coordination et des troubles psychiatriques [33]. Cette phase est suivie d'une dégradation neurologique rapide aboutissant en quelques mois à un état grabataire. La médiane de survie chez le garçon et l'homme est de 3 ans. L'IRM montre des anomalies progressives de la substance blanche, bilatérales, symétriques, se rehaussant souvent après injection de gadolinium;
l' adrénomyéloneuropathie (AMN), qui associe une myélopathie et une neuropathie lentement progressives, débutant souvent entre 20 et 40 ans, avec une pénétrance complète au-delà de 60 ans. La clinique comporte des troubles de l'équilibre, une paraparésie spastique et des troubles sphinctériens;
l' insuffisance surrénalienne (80 %), qui débute souvent dans l'enfance, mais peut survenir à tous les âges. La X-ALD est la première cause d'insuffisance surrénalienne du jeune garçon.
Manifestations cliniques oculaires principales
Bien que peu fréquentes, il s'agit surtout de neuropathies optiques, plutôt que de dégénérescence rétinienne au premier plan.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Dosage des AGTLC plasmatiques (C26:0 et rapport C26:0/C22:0) dont le taux est augmenté chez tous les patients de sexe masculin.
Tests génétiques diagnostiques
La mise en évidence d'un variant pathogène du gène ABCD1 confirme le diagnostic.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Une surveillance par IRM cérébrale systématique est indispensable chez tous les sujets de sexe masculin dès l'âge de 2 ans et sans limite d'âge. Le traitement consiste en une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogreffe à partir d'un donneur ou en une autogreffe de cellules génétiquement modifiées. Si la greffe est réalisée suffisamment tôt, elle permet d'arrêter le processus démyélinisant de la maladie, mais lorsque la maladie est trop avancée, elle ne peut pas être proposée; la prise en charge est symptomatique et palliative. La lériglitazone, qui cible la dysfonction mitochondriale et la neuro-inflammation, est un traitement émergeant prometteur, en particulier pour les patients qui ne sont pas éligibles à la greffe ou en l'absence de donneur.
La maladie, autosomique récessive, est causée par des mutations des gènes PHYH (90 %) et PEX7 (10 %) qui résultent en une altération du métabolisme des lipides et du transport des protéines avec accumulation d'acide phytanique, qui est principalement (> 90 %) dégradé par alpha-oxydation dans les peroxysomes.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
La maladie se manifeste par une rétinopathie pigmentaire au premier plan débutant à l'adolescence ou à l'âge adulte, accompagnée d'anosmie, de neuropathie sensitivomotrice, d'ataxie cérébelleuse et de surdité de perception [34]. On note parfois une ichtyose, une exostose et un raccourcissement des métacarpes ou des métatarses. La maladie peut se compliquer d'une cardiomyopathie ou d'arythmie cardiaque, nécessitant une prise en charge urgente.
Manifestations cliniques oculaires principales
La rétinopathie pigmentaire est souvent le premier signe, présente chez presque tous les patients. La nyctalopie peut s'installer dès l'enfance. Une cataracte peut également survenir.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le diagnostic repose sur une augmentation des taux d'acide phytanique plasmatiques.
Tests génétiques diagnostiques
Des variants pathogènes bialléliques dans PHYH (90 %) ou PEX7 (10 %) sont trouvés à l'état hétérozygote composite ou homozygote à l'aide de panels ou de séquençage d'exome ou de génome.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
La prise en charge chronique repose sur une alimentation hypercalorique, une éviction du jeûne et une limitation de l'acide phytanique dans l'alimentation. Les épisodes aigus de catabolisme sont traités par une perfusion hypercalorique. En cas de réponse insuffisante au régime ou de décompensation aiguë (taux d'acide phytanique > 1500 μmol/l) et/ou d'arythmie, la plasmaphérèse est utilisée pour diminuer les taux d'acide phytanique circulants, relargués lors du catabolisme.
Les lysosomes sont des organites subcellulaires de 0,2 à 0,5 μm contenant de nombreuses protéines – enzymes hydrolases acides, protéines activatrices, protéines de transport – responsables de la dégradation et du recyclage de macromolécules, participant au renouvellement physiologique des cellules. Les maladies lysosomales sont la conséquence d'un déficit de l'une de ces protéines aboutissant à l'accumulation de macromolécules non ou partiellement digérées [35]. La fréquence est de 1/5000 naissances. Ces maladies sont autosomiques récessives, sauf pour la maladie de Fabry (fig. 21-8
Fig. 21-8Maladie de Fabry.a. Front d'un patient atteint de maladie de Fabry avec angiokératomes cutanés. b. Tortuosité des vaisseaux conjonctivaux. c. Fond d'œil avec des vaisseaux rétiniens tortueux et moniliformes.
) (illustrations des anomalies dermatologiques et vasculaires), la maladie de Hunter et la maladie de Danon qui sont liées à l'X (fig. 21-9
Fig. 21-9Photographies grand champ (a, b) et clichés en autofluorescence (c, d) d'un patient adulte atteint de la maladie de Danon, greffé cardiaque, présentant une atrophie rétinienne globale engendrant un handicap visuel majeur.
).
Le concept de maladie de « surcharge» lysosomale a été élargi, car l'accumulation des débris moléculaires incomplètement dégradés n'explique pas toute la pathologie. L'altération du lysosome provoque de multiples dysfonctions cellulaires : accumulation de métabolites toxiques, inflammation, autophagie, altération de l'homéostasie du calcium et des mitochondries, ischémie, stress oxydatif, fibrose, etc., responsables d'organomégalie et de la dysfonction de multiples organes. Les maladies lysosomales sont généralement classées en fonction du substrat accumulé (encadré 21-1
Encadré 21-1
Classification des maladies lysosomales
Il existe de nombreuses classifications. La plupart d'entre elles font référence aux substrats accumulés et parfois au nom du médecin qui a décrit la maladie.
Sphingolipidoses
Maladie d'Austin
Maladie de Fabry
Maladie de Farber
Maladie de Gaucher
Maladie de Landing (GM1)
Maladie de Tay-Sachs et Sandhoff (GM2)
Maladie de Krabbe
Leucodystrophie métachromatique
Déficit en sphingomyélinase acide (ASMD) : maladie de Niemann-Pick A et B
Maladie de Niemann-Pick C (déficit en protéine transmembranaire C1, déficit en protéine soluble non enzymatique C2)
Déficit en lipase acide, maladie de Wolman
Déficit en sulfatase multiple
Galactosialidose
Mucopolysaccharidoses (MPS)
Maladie de Hurler/Scheie (MPS IH/S)
Maladie de Hunter (MPS II)
Maladie de Sanfilippo (MPS III A, B, C, D)
Maladie de Morquio A (MPS IVA), B?
Maladie de Maroteaux-Lamy (MPS VI)
Maladie de Sly (MPS VII)
Mucopolysaccharidose de type IX
Oligosaccharidoses
Maladie de Schindler/maladie de Kanzaki
Alpha-mannosidose et bêta-mannosidose
Alpha-fucosidose : sialidose (mucolipidose I; déficit en alpha-N-acétyl neuraminidase [sialidase]); aspartylglucosaminurie (déficit en aspartylglucosaminase
Lipidoses
Maladie de Niemann-Pick C et D
Céroïdes lipofuscinoses neuronales (CLN 1 à 14) lipofuscine à waxy pigment (ce groupe est parfois mis à part)
Maladie de Wolman
Maladies du transport lysosomal
Cystinose
Maladie de Danon
Cystinose
Déficit en protéases
Céroïde lipofuscinose
Pycnodysostose
Syndrome de Chediak-Higashi
Syndrome de Papillon-Lefèvre
).
L'âge d'apparition, les manifestations cliniques et leur sévérité varient considérablement, y compris parmi les patients ayant la même maladie lysosomale et entre les membres d'une famille porteurs de mutations identiques. Les phénotypes d'apparition tardive ou à l'âge adulte ne sont pas toujours liés au degré d'activité enzymatique résiduelle. Ce qui doit faire évoquer ce groupe de maladies est l'association de caractéristiques dysmorphiques (faciès grossier, macroglossie), d'anomalies osseuses (dysostose multiple), d'atteintes cardiaques (arythmie, valvulopathie, cardiomégalie), d'hépatosplénomégalie, d'anomalies ophtalmologiques (opacifications cornéennes, cataracte, tache rouge cerise maculaire, rétinopathie pigmentaire et atrophie optique) (encadré 21-2
Encadré 21-2
Liste des maladies lysosomales avec atteintes ophtalmologiques classiques
Maladies lysosomales avec opacités cornéennes
Mucopolysaccharidose
Mucolipidose
Mannosidosie
Maladie de Farber
Fucosidose de type III
Déficit multiple en sulfatase
Maladie de Fabry
Cystinose
Maladies lysosomales avec cataracte
Maladie de Fabry
Céroïde lipofuscinose (forme juvénile)
Oligosaccharidoses : α-mannosidose, sialidose
Maladie lysosomales avec tache rouge cerise
Maladie de Tay-Sachs
Maladie de Sandhoff
Maladie de Niemann-Pick de type A
Maladie de Gaucher de type II
Maladie de Farber
Sialidose de types I et II
Galactosialidose
Gangliosidose à GM1
Déficit en protéine activatrice GM2-activator protein deficiency
Maladies lysosomales avec rétinopathie pigmentaire
Céroïde lipofuscinose
Toutes
) [36]. Sur plus de 80 maladies lysosomales, les deux tiers touchent le système nerveux central, pouvant conduire à un retard de développement, une hypotonie, une épilepsie, une neuropathie périphérique, une déficience intellectuelle, une ataxie et/ou une spasticité, une ophtalmoplégie, etc. [36].
Ce sont des maladies progressives, plurisystémiques, comportant également des événements aigus, parfois révélateurs. Elles sont responsables d'une morbidité et d'une mortalité importantes, imposant une collaboration multidisciplinaire. Le diagnostic peut être effectué par dépistage néonatal dans certains pays ou lors d'un dépistage familial. Il repose sur le dosage biochimique de la protéine déficiente dans le sang ou sur buvard et la mise en évidence du variant génétique pathogène. Les enfants sont plus sévèrement atteints que les adultes eu égard à l'âge de début.
De nombreux progrès ont été réalisés dans la compréhension de ces maladies, leur dépistage et leur diagnostic.
Des traitements n'existent que pour une dizaine d'entre elles, reposant sur l'enzymothérapie substitutive par voie intraveineuse, qui n'est cependant pas efficace sur les manifestations neurologiques, car ne passant pas la barrière hémato-encéphalique; il n'y a donc souvent pas d'efficacité sur les lésions ophtalmologiques. Les inhibiteurs de substrat administrés per os et les molécules chaperons sont indiqués dans certaines d'entre elles. La thérapie génique est en cours de développement et d'évaluation.
La transplantation de cellules souches hématopoïétiques peut être efficace dans des conditions optimales pour éviter la progression des symptômes du système nerveux central dans les formes dites « neuronopathiques». En général, la transplantation donne les meilleurs résultats lorsqu'elle est effectuée au début de l'évolution de la maladie. L'association traitement par enzymothérapie substitutive (TES) et greffe de cellules souches hématopoïétiques pourrait être supérieure à la greffe de cellules souches hématopoïétiques seule. Des essais cliniques testant l'enzymothérapie substitutive et la thérapie génique en intraoculaire sont en cours de développement lorsque les manifestations rétiniennes sont invalidantes.
Mucopolysaccharidoses (MPS)
En bref
ORPHA : 79213.
Les MPS sont des maladies de surcharge lysosomale dues à des déficits enzymatiques responsables de l'accumulation de mucopolysaccharides ou glycosaminoglycanes (GAG). Les principales molécules accumulées sont : le dermatane sulfate, constituant principal des tissus de soutien, l'héparane sulfate, principal constituant de la membrane cellulaire, le kératane sulfate et la chondroïtine sulfate, qui sont présents dans les os, le cartilage et la cornée.
L'incidence cumulée de 1 pour 25000 à 1 pour 30000 naissances.
Les atteintes comportent de façon variée : une dysmorphie faciale avec des traits grossiers et une peau épaisse, une macrocrânie, une hypoplasie de la racine du nez, des cheveux épais et drus, une macroglossie, des anomalies dentaires, des infections récidivantes, une surdité, des valvulopathies, une hépatosplénomégalie, des hernies abdominales, des déformations squelettiques – petite taille, scoliose, raideur articulaire, dysostose multiple. Des manifestations neurologiques sont présentes dans certaines formes de MPS. Les manifestations ophtalmologiques sont fréquentes et ont un retentissement souvent sévère.
Elles sont toutes autosomiques récessives, à l'exception de la MPS II qui est liée à l'X.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
L'âge des premiers symptômes est fonction de la sévérité de la maladie; les signes sont souvent observés dès les premiers mois de vie. Les formes les plus sévères peuvent avoir un début anténatal.
La MPS I présente un continuum phénotypique :
la maladie de Hurler ou MPS I-H est la forme la plus sévère, avec une atteinte multiviscérale et neurologique progressive; la maladie de Scheie ou MPS I-S, la moins sévère, n'a pas d'atteinte cognitive progressive; la maladie de Hurler-Scheie ou MPS I-HS est une forme intermédiaire.
La MPS II ou maladie de Hunter se distingue en deux sous-types :
MPS IIA, où il existe une atteinte viscérale et neurodégénérative;
MPS IIB, sans atteinte neurodégénérative.
La MPS III ou maladie de Sanfilippo est principalement neurologique.
La MPS IV ou maladie de Morquio a des manifestations ostéoarticulaires au premier plan.
La MPS VI ou maladie de Maroteaux-Lamy se présente comme la MPS I. Les présentations cliniques varient à travers un continuum phénotypique, d'une forme rapidement progressive au sein de laquelle prédominent la petite taille et une atteinte multiviscérale sévère jusqu'à une forme lentement progressive dans laquelle le tableau est dominé par une atteinte ostéoarticulaire, cardiopulmonaire et ophtalmologique, alors que la taille peut être normale.
La MPS VII ou maladie de Sly et la MPS IX (déficit en hyaluronidase) sont exceptionnelles (moins de 10 cas en France) (encadré 21-3
Encadré 21-3
Signes cliniques principaux des mucopolysaccharidoses (MPS)
MPS IH : opacification de la cornée, hépatosplénomégalie, déformations du squelette (dysostose multiple), traits faciaux grossiers, langue large, front proéminent, raideur articulaire et petite taille; obstruction des voies respiratoires supérieures, otites récurrentes, respiration bruyante et écoulement nasal persistant; hirsutisme, perte d'audition, hydrocéphalie et déficience intellectuelle.
MPS I-H/S : caractéristiques plus légères; intelligence normale et micrognathie; opacification de la cornée, raideur articulaire et maladie cardiaque.
MPS IS : valvulopathie aortique, opacification de la cornée et raideur articulaire; intelligence et stature normales.
MPS II (forme sévère) : lésions cutanées ivoire sur le dos, les bras et les cuisses; traits faciaux grossiers, déformations squelettiques et raideur articulaire; dégénérescence rétinienne avec cornée claire et hydrocéphalie, déficience intellectuelle et comportement agressif.
MPS II (forme légère) : caractéristiques similaires, mais avec une progression beaucoup plus lente; intelligence normale et pas d'hydrocéphalie; déficience auditive et perte de la fonction des mains.
MPS III : la plus fréquente des MPS; atteinte sévère du système nerveux central et atteinte somatique minime; cheveux drus, hirsutisme, légère hépatosplénomégalie et hypertrophie de la tête; parfois, légère dysostose multiplex et raideur articulaire; finalement, vers l'âge de 8-10 ans, déficience intellectuelle profonde avec comportement social très perturbé.
MPS IV (sévère) : atteinte orthopédique (dysplasie spondylo-épiphysaire) comme premier résultat; préservation de l'intelligence; genu valgum, petite taille, courbure de la colonne vertébrale, hypoplasie de l'odontoïde, laxité ligamentaire et instabilité atlanto-axiale.
MPS IV (légère) : progression beaucoup plus lente de la dysplasie squelettique.
MPS VI : caractéristiques très similaires à celles de la MPS IH.
MPS VII : caractéristiques similaires à celles de la MPS IH.
).
Manifestations cliniques oculaires principales non rétiniennes
L'accumulation de dépôts jaune-gris de GAG dans toutes les couches de la cornée provoque son épaississement progressif. Elle est rapportée fréquemment dans les MPS I, IV et VI, rarement dans la MPS II et exceptionnellement dans la MPS III. Ces anomalies sont parfois difficiles à mettre en évidence en cas de déficit intellectuel et d'agitation.
Dans la MPS IS de type Scheie et la MPS II, les opacités cornéennes sont modérées, imposant rarement une greffe. Elles provoquent un épaississement et une opacité cornéens progressifs souvent sévères se manifestant par une diminution de la transparence de la cornée et une vision altérée. L'augmentation de la pression intraoculaire par infiltration du trabéculum par les GAG est causée par l'obstruction du drainage du liquide intraoculaire, conduisant à un glaucome. Les patients peuvent présenter un épaississement des paupières et de la conjonctive, rendant difficile la fermeture complète des paupières et la lubrification correcte de la surface oculaire. Certaines formes sont associées à des troubles de la motricité oculaire, entraînant un strabisme (voir aussi encadré 21-3
Encadré 21-3
Signes cliniques principaux des mucopolysaccharidoses (MPS)
MPS IH : opacification de la cornée, hépatosplénomégalie, déformations du squelette (dysostose multiple), traits faciaux grossiers, langue large, front proéminent, raideur articulaire et petite taille; obstruction des voies respiratoires supérieures, otites récurrentes, respiration bruyante et écoulement nasal persistant; hirsutisme, perte d'audition, hydrocéphalie et déficience intellectuelle.
MPS I-H/S : caractéristiques plus légères; intelligence normale et micrognathie; opacification de la cornée, raideur articulaire et maladie cardiaque.
MPS IS : valvulopathie aortique, opacification de la cornée et raideur articulaire; intelligence et stature normales.
MPS II (forme sévère) : lésions cutanées ivoire sur le dos, les bras et les cuisses; traits faciaux grossiers, déformations squelettiques et raideur articulaire; dégénérescence rétinienne avec cornée claire et hydrocéphalie, déficience intellectuelle et comportement agressif.
MPS II (forme légère) : caractéristiques similaires, mais avec une progression beaucoup plus lente; intelligence normale et pas d'hydrocéphalie; déficience auditive et perte de la fonction des mains.
MPS III : la plus fréquente des MPS; atteinte sévère du système nerveux central et atteinte somatique minime; cheveux drus, hirsutisme, légère hépatosplénomégalie et hypertrophie de la tête; parfois, légère dysostose multiplex et raideur articulaire; finalement, vers l'âge de 8-10 ans, déficience intellectuelle profonde avec comportement social très perturbé.
MPS IV (sévère) : atteinte orthopédique (dysplasie spondylo-épiphysaire) comme premier résultat; préservation de l'intelligence; genu valgum, petite taille, courbure de la colonne vertébrale, hypoplasie de l'odontoïde, laxité ligamentaire et instabilité atlanto-axiale.
MPS IV (légère) : progression beaucoup plus lente de la dysplasie squelettique.
MPS VI : caractéristiques très similaires à celles de la MPS IH.
MPS VII : caractéristiques similaires à celles de la MPS IH.
).
Manifestations cliniques rétiniennes
La rétinopathie est plus fréquente dans les MPS I, II et VII, conduisant à une perte progressive de la vision. La compression des voies nerveuses ou la dégénérescence directe des cellules nerveuses peut aussi entraîner une atrophie du nerf optique.
Les manifestations ophtalmologiques des MPS peuvent altérer de manière significative la qualité de vie des patients. Une prise en charge précoce, incluant un suivi ophtalmologique régulier, est essentielle pour prévenir ou retarder la perte visuelle. La greffe de cornée ou les traitements pour le glaucome sont nécessaires pour préserver la vision.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le diagnostic peut être évoqué par la recherche de lymphocytes vacuolés sur le frottis. Il repose sur la clinique et les données d'imagerie. L'étude biochimique comportant le dosage quantitatif, puis qualitatif des GAG urinaires et de l'activité enzymatique confirme le diagnostic (tableau 21-1
Tableau 21-1
Classification des mucopolysaccharidoses (MPS).
MPS type
Nom
Gène
Enzyme déficitaire
GAG
MPS I H MPS I S MPS I H/S
Hurler Scheie Hurler-Scheie
IDUA (4p16)
α-L-iduronidase α-L-iduronidase α-L-iduronidase
HS, DS HS, DS HS, DS
MPS II
Hunter
X
Iduronate-2-sulfatase
HS, DS
MPS III A
Sanfilippo
17q25.3
Héparan N-sulfatase
HS
MPS III B
17q21.1
α-N-acétylglucosaminidase
HS
MPS III C
8p11.1
Acétyl-CoA :
MPS III D
12q14
α-glucosaminide acétyltransférase
HS
N-acétylglucosamine-6-sulfatase
HS
MPS IV A MPS IV B
Morquio
GALNS (16q24.3) GLB1(3p21.33)
N-acétylgalactosamine-6-sulfatase β-galactosidase
KS
MPS VI
Maroteaux-Lamy
ARSB (5q13-q14)
N-acétylgalactosamine-4-sulfatase
DS
MPS VII
Sly
GUSD (7q21-q22)
β-glucuronidase
HS, DS
MPS IX
Déficit en hyaluronidase
HYAL1 (3p21)
Hyaluronidase
HA
DS : dermatan sulfate; GAG : glycosaminoglycane; HA : acide hyaluronique; HS : héparane sulfate; KS : kératane sulfate. Adapté de Nagpal R, Goyal RB, Priyadarshini K, et al. Mucopolysaccharidosis : A broad review. Indian J Ophthalmol 2022 ; 70(7) : 2249-2261. doi:10.4103/ijo.IJO_425_22.
).
Tests génétiques diagnostiques
L'analyse en biologie moléculaire précise le génotype et permet le conseil génétique. Les gènes responsables sont mentionnés dans le tableau 21-1
Tableau 21-1
Classification des mucopolysaccharidoses (MPS).
MPS type
Nom
Gène
Enzyme déficitaire
GAG
MPS I H MPS I S MPS I H/S
Hurler Scheie Hurler-Scheie
IDUA (4p16)
α-L-iduronidase α-L-iduronidase α-L-iduronidase
HS, DS HS, DS HS, DS
MPS II
Hunter
X
Iduronate-2-sulfatase
HS, DS
MPS III A
Sanfilippo
17q25.3
Héparan N-sulfatase
HS
MPS III B
17q21.1
α-N-acétylglucosaminidase
HS
MPS III C
8p11.1
Acétyl-CoA :
MPS III D
12q14
α-glucosaminide acétyltransférase
HS
N-acétylglucosamine-6-sulfatase
HS
MPS IV A MPS IV B
Morquio
GALNS (16q24.3) GLB1(3p21.33)
N-acétylgalactosamine-6-sulfatase β-galactosidase
KS
MPS VI
Maroteaux-Lamy
ARSB (5q13-q14)
N-acétylgalactosamine-4-sulfatase
DS
MPS VII
Sly
GUSD (7q21-q22)
β-glucuronidase
HS, DS
MPS IX
Déficit en hyaluronidase
HYAL1 (3p21)
Hyaluronidase
HA
DS : dermatan sulfate; GAG : glycosaminoglycane; HA : acide hyaluronique; HS : héparane sulfate; KS : kératane sulfate. Adapté de Nagpal R, Goyal RB, Priyadarshini K, et al. Mucopolysaccharidosis : A broad review. Indian J Ophthalmol 2022 ; 70(7) : 2249-2261. doi:10.4103/ijo.IJO_425_22.
.
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
Les traitements symptomatiques sont essentiels : traitement des infections, chirurgie des canaux carpiens, des hernies abdominales, des dysostoses, du rachis, des valvulopathies. Le traitement enzymatique substitutif par voie intraveineuse (laronidase, idursulfase, élosulfase alfa, vestronidase alfa pour les MPS I, II, IV, VI). La transplantation de cellules souches hématopoïétiques est efficace essentiellement pour la MPS I.
Prise en charge oculaire
Le traitement spécifique ne porte pas sur les manifestations ophtalmologiques car le traitement par enzymothérapie substitutive (TES) ne pénètre pas dans l'œil. Pour certains auteurs, le TES diminuerait toutefois la progression des lésions. La prise en charge comprend la correction optique des amétropies, le traitement médical ou chirurgical du glaucome, la greffe de cornée. Les précautions lors de l'anesthésie sont essentielles en raison des difficultés d'introduction du matériel d'endoscopie et d'intubation, conséquence de l'étroitesse des voies aériennes supérieures d'origine multifactorielle : cou court, macroglossie, sténose de la trachée, dysostose cause d'une étroitesse du canal rachidien et du trou occipital avec risque de compression médullaire. Afin de prévenir ces complications, les centres de référence des maladies lysosomales ont rédigé une fiche « anesthésie» [38].
Apport de la recherche
Un traitement par voie intraveineuse de l'enzyme sur laquelle est ajouté un anticorps au récepteur à l'insuline dans le but de favoriser le passage intracérébral est en cours d'investigation dans les MPS II [38].
Déficit en sphingomyélinase acide (ASMD) – maladie de Niemann-Pick A, A-B et B
En bref
ORPHA : 618899.
Le déficit en sphingomyélinase acide aboutit à une accumulation de sphingolipides dans de nombreuses cellules, en particulier les macrophages et les hépatocytes.
Cette maladie de transmission autosomique récessive est ultra-rare (0,5/100100 naissances).
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Il existe trois types d'ASMD ( acid sphingomyelinase deficiency ) :
type A : volumineuse hépatosplénomégalie, troubles neurologiques sévères : déficit cognitif, ataxie, décès dans les premières années de vie entre 2 et 4 ans;
type A-B : forme intermédiaire, avec hépatosplénomégalie, atteinte interstitielle pulmonaire;
type B : premiers symptômes dans l'enfance, l'adolescence, ou l'âge adulte; splénomégalie isolée, puis hépatomégalie, évolution possible vers la cirrhose, atteinte interstitielle pulmonaire pouvant évoluer vers l'insuffisance respiratoire. Il n'y a pas d'atteinte neurologique.
Manifestations cliniques oculaires principales
C'est essentiellement au niveau de la rétine, avec un aspect maculaire de tache rouge cerise dans le type A-B. Comme décrit précédemment, cette lésion se caractérise par un aspect rouge vif (cerise) de la macula entourée d'un halo pâle blanchâtre lié à des fibres ganglionnaires épaissies par la surcharge. Cet aspect n'est pas spécifique de telle ou telle affection, car il peut être retrouvé dans d'autres maladies de surcharge.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Ces anomalies biologiques sont fréquentes : thrombopénie, anémie, cytolyse hépatique, diminution du LDL cholestérol. Un syndrome interstitiel pulmonaire au scanner thoracique avec diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) aux explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) est fréquent. La maladie est due à une diminution de l'activité de la sphingomyélinase acide et à l'élévation de la sphingomyéline et de la lysosphingomyéline-509.
Tests génétiques diagnostiques
Le diagnostic est confirmé par des variants pathogènes dans le gène SMPD1.
Spécificités de la prise en charge clinique extraoculaire
Le traitement enzymatique substitutif (olipudase alpha) en perfusion intraveineuse tous les 15 jours après une phase d'escalade de doses permet une diminution de l'hépatosplénomégalie et une amélioration de l'état respiratoire.
Maladie de Farber
En bref
ORPHA : 333.
Il existe cinq types de maladie de Farber ou lipogranulomatose disséminée liés à un déficit en céramidase acide.
Ces affections autosomiques récessives sont ultra-rares, avec seulement 200 cas rapportés dans la littérature.
La céramidase hydrolysant le céramide en sphingosine et acide gras, son déficit provoque l'accumulation intracellulaire de céramide.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Type 1 : il se caractérise par la présence d'une polyarthrite, d'une atteinte laryngée, d'une néphropathie, de polyadénopathies. Il se manifeste dans la petite enfance par un cri rauque ou des articulations gonflées et sensibles, suivis du développement de nodules sous-cutanés, de papules couleur chair et de tumeurs ou nodules péri-articulaires. Les signes cliniques comprennent un grossissement des traits du visage, une ostéopénie et une neurodégénérescence.
Types 2 et 3 : le développement intellectuel est normal; l'atteinte ostéoarticulaire est moins importante avec de nombreux patients qui sont stables à 30 ans.
Type 4 : il se caractérise par une hépatosplénomégalie, une détresse néonatale, un décès avant 6 mois secondaire à une infiltration massive histiocytaire (foie, rate, poumon, thymus).
Type 5 : la régression psychomotrice est observée vers 1 an à 2 ans et demi, avec la présence d'une tache rouge cerise maculaire.
Manifestations cliniques ophtalmiques
Les manifestations oculaires ont été principalement associées à la forme classique de la maladie et à celles accompagnées d'une atteinte neurologique. Le signe le plus courant est le signe de la tache rouge cerise (le substrat peut s'accumuler dans les cellules ganglionnaires rétiniennes). Un nystagmus et des opacités cornéennes sont rarement présents. D'autres manifestations oculaires comprennent des excroissances de type xanthome dans la conjonctive, une mauvaise fixation visuelle et un nystagmus. Les autres manifestations oculaires comprennent l'opacification de la cornée et une dégénérescence maculaire.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
L'histopathologie montre des cellules spumeuses et une infiltration granulomateuse. En microscopie électronique, des corps tubulaires curvilignes sont présents dans les fibroblastes dermiques. Le dosage de la céramidase acide peut se faire dans les leucocytes.
Tests génétiques diagnostiques
Des variants pathogènes sont présents dans le gène ASAH1.
Spécificités de la prise en charge clinique extraoculaire
Il n'y a pas de traitement spécifique (traitement antalgiques, corticothérapie, chirurgie des nodules). La greffe de cellules souches peut être indiquée.
Apport de la recherche
Des recherches sur une enzyme recombinante n'ont pas été concluantes. La recherche sur la thérapie génique semble plus prometteuse.
Céroïde lipofuscinose (CLN)
En bref
ORPHA : 216.
Les CLN constituent un groupe de maladies (CLN 1 à CLN 14) désignant des maladies neurodégénératives caractérisées par une accumulation essentiellement neuronale de lipopigments autofluorescents (céroïde et lipofuscine).
Les CLN sont dues à différentes enzymes déficientes ou à un défaut d'une protéine membranaire (CLN 3).
Le mode de transmission est autosomique récessif; seule la rare forme de l'adulte liée au gène DNACJ5 est à transmission dominante.
La maladie est liée à l'accumulation de lipopigments autofluorescents (céroïde et lipofuscine) dans les neurones.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Il en existe quatre formes : infantiles précoce et tardive, juvénile et adulte.
Manifestations cliniques non oculaires principales
Les CNL sont des maladies de la substance grise provoquant des maladies neurologiques variables. Les premiers symptômes de la maladie apparaissent vers 3 ans. Les plus fréquents sont les troubles neurologiques progressifs, associant des crises d'épilepsie, une régression du développement comportant des difficultés précoces de langage, la régression motrice et cognitive, un syndrome pyramidal, une ataxie cérébelleuse progressive, la cécité progressive avec rétinopathie suivie d'un décès précoce.
Le déficit en palmitoyl-protéine thioestérase-1 (CLN 1) se manifeste par un retard psychomoteur, des mouvements anormaux, une épilepsie myoclonique, des troubles visuels, une microcéphalie.
Le déficit en tripeptidyl-peptidase-1 (CLN 2), le plus fréquent en France, apparaît entre 2 et 4 ans, associant régression mentale, ataxie, comitialité, atrophie optique au fond d'œil.
La forme juvénile (CLN 3) se manifeste par une détérioration neurologique apparaissant au cours de la première décennie suivie d'un déclin visuel rapide les cinq années suivantes. En général, la survie ne dépasse pas 25 ans.
Manifestations cliniques oculaires principales
L'atteinte ophtalmologique, quel que soit l'âge de début des symptômes, est une dystrophie rétinienne (fig. 21-10
Fig. 21-10Céroïde lipofuscinose (CLN).a–c. Garçon de 9 ans, baisse d'acuité visuelle (BAV) progressive aux deux yeux. a. Fond d'œil (FO) : macula en œil de bœuf. b. Cliché en autofluorescence (AF). Fovéa hypo-AF entourée d'une zone inhomogène d'aspect granité hypo- et hyper-AF. c. OCT maculaire : diminution des couches externes de la rétine fovéolaire, diminution sur toute la largeur de la coupe d'épaisseur de la nucléaire interne (atteinte des bipolaires confirmée par aspect électronégatif de l'électrorétinogramme [ERG]). d–f. Son frère aîné, au même âge, est plus atteint. BAV inexpliquée depuis plusieurs mois, AV ODG : 1/20 P14. d. FO : atrophie maculaire, rétine terne, pâleur papillaire. e. Cliché en AF : aspect « en cocarde» maculaire; hypo-AF fovéale, normofluorescence périfovéolaire entourée d'un anneau hypo-AF. f. OCT maculaire : diminution majeure d'épaisseur de la couche nucléaire externe (CNE), disparition de l'ellipsoïde, dépôts hyperréflectifs. ERG : électronégatif.
). Le diagnostic de cette dystrophie rétinienne peut précéder celui de la CLN, ou lui succéder. Dès le diagnostic de CLN posé, une évaluation ophtalmologique spécialisée s'impose. La physiopathologie de l'atteinte rétinienne n'est pas entièrement comprise. Il semblerait que l'atteinte commence non par une dysfonction des photorécepteurs (cônes et bâtonnets), situés dans la « rétine externe», comme cela est habituel, mais par une dysfonction de la « rétine interne». Dans la grande majorité des cas, l'atteinte des bâtonnets précède celle des cônes. Les signes fonctionnels habituels des dystrophies rétiniennes sont retrouvés et les bilans adaptés à l'âge.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Il est possible de faire des dosages de l'activité enzymatiques dans le sang pour CLN 1 et CLN 2, de doser TPP1 pour tester la CLN 2, ainsi que de réaliser le test d'activité enzymatique de la palmitoyl-protéine thioestérase pour exclure la CLN 1.
Tests génétiques diagnostiques
Treize gènes différents sont répertoriés. Cinq codent pour des protéines solubles, les autres, pour des protéines transmembranaires ou cytosoliques. Le diagnostic par panels/exome/génome peut être beaucoup plus rentable et rapide, car les différents sous-types de CNL peuvent se chevaucher en termes d'âge et de présentation clinique. Le test génétique supplante les tests biochimiques qui ne doivent être réalisés qu'en cas d'analyse génétique négative (tableau 21-2
Les différents loci sont notés en fonction de l'âge de début des principaux signes. Les phénotypes non-CLN associés aux mêmes gènes sont indiqués en italique. Les gènes ATP13A2 et KCTD7 ont été rarement impliqués dans les CLN. Adapté de Rodrigues D, de Castro MJ, Crujeiras P, et al. The LINCE project : A pathway for diagnosing NCL2 disease. Front Pediatr 2022 ; 10 : 876688. Published 2022 Mar 29. doi:10.3389/fped.2022.876688.
).
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire et oculaire
Le TES par cerliponase alfa pour la CLN 2 ralentit ou stoppe la progression des symptômes, mais ne traverse pas la barrière hématoméningée. L'administration se fait par voie intra-cérébroventriculaire via un dispositif intraventriculaire par perfusion de 4 heures tous les 14 jours.
Le traitement entraîne une stabilité de la maladie, mais il n'y a pas d'efficacité sur l'aggravation de la vision. Des essais d'injection de l'enzyme en intravitréen sont en cours.
La mise en évidence d'une dystrophie rétinienne, quel qu'en soit le stade évolutif, doit entraîner une série de mesures adaptées.
Apport de la recherche
Pour la CLN 2, la thérapie génique (édition génomique par CRISP-Cas9) et l'utilisation d'oligonucléotides antisens de fragment synthétique d'ARN sont en cours d'exploration.
Pour les CLN 3, 5, 6 et 7 la thérapie génique ou l'utilisation de petites molécules comme le miglustat sont à l'essai. Des traitements intravitréens sont en essai.
Gangliosidose à GM1
En bref
ORPHA : 354.
La maladie, autosomique récessive (prévalence : 1/100000 à 1/200000), se caractérise par des signes neuroviscéraux, dysmorphiques et ophtalmologiques. Les manifestations ophtalmologiques, courantes, peuvent aider au diagnostic, surtout dans les formes infantiles de la maladie.
La maladie est due à un déficit en bêta-galactosidase provoquant une accumulation de gangliosides GM1 et de son dérivé asialo-GA1 dans les organes, en particulier le système nerveux central.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Il existe quatre formes cliniques selon l'âge d'apparition.
Le type 1 infantile précoce débute avant 6 mois. D'évolution rapide et sévère, il associe : régression psychomotrice avec hypotonie, hépatosplénomégalie, cardiomyopathie, atteinte squelettique, taches mongoloïdes, troubles squelettiques, tache rouge cerise. Le décès survient entre 2 et 4 ans.
Le type 2 infantile tardif débute entre 1 et 5 ans et se caractérise par une régression psychomotrice survenant entre 12 et 24 mois, une ataxie, une épilepsie, un strabisme. Les signes viscéraux sont discrets. Le décès survient dans la 2 e décennie.
Le type 2 juvénile se caractérise par un développement normal jusqu'à 5 ans, puis des troubles de la parole, de la marche et une épilepsie. Il n'y a pas d'organomégalie, mais des anomalies osseuses sont possibles (ostéonécrose des têtes fémorales). La survie est possible jusqu'à la 4 e décennie.
Le type 3, de début variable, est souvent diagnostiqué à l'âge adulte devant des symptômes évoquant une maladie neurologique dégénérative sans atteinte viscérale, ni de tache rouge cerise. Il associe des troubles cérébelleux, une démence progressive avec ataxie, dysarthrie, et des anomalies vertébrales modérées.
Manifestations cliniques oculaires principales non rétiniennes
Un strabisme et des mouvements oculaires involontaires (nystagmus) peuvent apparaître, en lien avec des atteintes neurologiques globales et des troubles visuels. Un épaississement ou une opacification de la cornée, moins fréquent que dans d'autres maladies lysosomales, lié à l'accumulation de substances anormales, est observé.
Manifestations cliniques oculaires rétiniennes
Une tache rouge cerise est causée par l'accumulation de gangliosides dans les cellules rétiniennes autour de la macula, contrastant avec la macula elle-même. Cette tache rouge est souvent visible chez les nourrissons.
L'accumulation de gangliosides entraîne une dégénérescence progressive des cellules rétiniennes, en particulier les cellules ganglionnaires, ce qui conduit à une perte progressive de la vision. L'atrophie du nerf optique peut apparaître, indiquant une dégénérescence des fibres nerveuses rétiniennes. Les nourrissons atteints de la forme sévère de la gangliosidose GM1 (type I) ont une perte progressive de la vision, qui peut débuter dès la première année de vie. Cette perte de vision s'aggrave à mesure que la dégénérescence rétinienne progresse et peut aboutir à une cécité complète.
La tache rouge cerise et la dégénérescence rétinienne sont donc des signes précoces importants, surtout dans les formes infantiles. La perte de vision progressive, parfois accompagnée de nystagmus et de strabisme, reflète la gravité de l'atteinte neurodégénérative de la maladie.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
La détection de mutation sous le gène GLB1 codant pour la bêta-galactosidase est capitale (environ 260 variants pathogènes ont été décrits).
Spécificités de la prise en charge clinique
Il n'y a pas de traitement curatif de la maladie.
Apport de la recherche
Des essais de thérapie génique sont en cours dans la forme infantile. Un essai thérapeutique utilisant un inhibiteur de la glucosylcéramide synthase (venglustat) est en cours.
Gangliosidose à GM2 (maladies de Tay-Sachs, de Sandhoff)
En bref
ORPHA : 309152.
La maladie de Tay-Sachs, autosomique récessive, est une maladie neurodégénérative exceptionnelle apparaissant dans l'enfance. Le développement initial est normal, puis la régression psychomotrice survient. Les atteintes viscérales sont plus rares que dans la GM1.
Le déficit enzymatique est celui de la b-hexosaminidase A et B avec accumulation de gangliosides.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
La forme infantile se manifeste par des troubles moteurs, un strabisme, une épilepsie, une macrocrânie, une régression psychomotrice, puis une tétraparésie spastique et des clonies audiogènes. Les symptômes peuvent apparaître dans l'enfance, l'adolescence ou chez le jeune adulte. Les formes tardives peuvent présenter des manifestations atypiques.
Manifestations cliniques oculaires principales
Des mouvements oculaires involontaires sont fréquents : le nystagmus, un strabisme ou d'autres mouvements oculaires anormaux et répétitifs peuvent être observés chez les enfants lors de la progression de la maladie.
La tache rouge cerise est la manifestation la plus caractéristique de la maladie de Tay-Sachs. Cette tache rouge cerise est un signe clinique crucial pour le diagnostic précoce. L'accumulation de gangliosides, les cellules rétiniennes, en particulier les cellules ganglionnaires, dégénèrent progressivement, provoquant une perte progressive de la vision. Le nerf optique devient pâle, signe d'atrophie.
Fig. 21-11Enfant de 6 mois atteint de la maladie de Tay-Sachs.À l'OCT, hyperréflectivité et épaississement de la couche des cellules ganglionnaires; « cône d'ombre» au niveau de la couche nucléaire interne et des couches externes; fovéa normale.
) entraîne une perte progressive de la vision chez les nourrissons et les jeunes enfants, qui peut évoluer vers une cécité complète. Cette perte de vision est souvent rapide et sévère, se manifestant généralement avant l'âge de 2 ans. Les réflexes pupillaires sont diminués en raison de la dégénérescence des voies visuelles. La dégénérescence progressive des cellules rétiniennes conduit à une perte de vision rapide, suivie d'une cécité complète à un stade avancé de la maladie. Ces signes permettent un diagnostic précoce et aident à différencier la maladie de Tay-Sachs d'autres troubles neurodégénératifs.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le test génétique est diagnostique avec des variants pathogènes dans le gène HEXA .
Spécificités de la prise en charge clinique
Il n'y a pas de traitement disponible.
Maladie de Gaucher
En bref
ORPHA : 355.
Le déficit enzymatique en cause est celui de la bêta-glucocérébrosidase encore appelée β-glucosidase acide.
La transmission est autosomique récessive et la prévalence de la maladie est de 1/60000 à 1/100000.
La maladie de Gaucher de type 1 touche particulièrement les Juifs ashkénazes chez qui la prévalence est de 1/1000.
La maladie de Gaucher de type 3 est plus fréquente en Asie.
Le déficit conduit à une accumulation du substrat, le glucocérébroside (lipide complexe constituant de la membrane cellulaire) dans les macrophages de divers organes (rate, foie, poumons, moelle osseuse) et de son produit désacylé, le lysosphingosine (ou LysoGB1).
Les macrophages remplis de lysosomes contenant le substrat non dégradé s'appellent les cellules de Gaucher.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
On distingue trois types de maladie de Gaucher :
le type 1 (95 % des cas) : l'âge médian des premiers symptômes est de 15 ans. Le début, insidieux et d'évolution chronique, associe asthénie, hépatomégalie, splénomégalie responsable de cytopénie (en particulier la thrombopénie source de saignement), atteinte osseuse (ostéonécrose, infarctus osseux, etc.), retard de croissance et/ou pubertaire;
le type 2 (< 1 %), d'expression neurologique à début précoce et d'évolution rapide vers le décès avant l'âge de 2 ans associant irritabilité, régression du développement, hypertonie ou hypotonie; paralysie supranucléaire avec strabisme jusqu'à l'ophtalmoplégie; épilepsie, myoclonies; dysphagie, difficultés alimentaires, cachexie;
le type 3 (< 5 %) : il débute dans l'enfance ou l'adolescence. Il comporte l'atteinte systémique décrite dans le type 1, associée à une atteinte neurologique progressive, avec des anomalies ophtalmologiques souvent non symptomatiques, décelées à l'examen clinique (ophtalmoplégie avec paralysie du regard horizontal, anomalies des saccades, strabisme convergent), et des signes neurologiques : décalage puis régression du développement psychomoteur; syndrome cérébelleux statique et cinétique; signes extrapyramidaux (dont dystonie) et syndrome pyramidal; épilepsie, myoclonies; troubles du spectre autistique, déficience intellectuelle. Certains patients ont une cyphose parfois sévère. Des calcifications des valves cardiaques sont spécifiques du génotype D409H/D409H, qui est exceptionnel en France.
La paralysie supranucléaire horizontale du regard est une manifestation quasi constante dans la maladie de Gaucher de type 3; elle se traduit par une difficulté à effectuer des mouvements oculaires horizontaux. Les patients peuvent compenser en remuant brusquement la tête tout en clignant des yeux. Le regard vertical est généralement affecté plus tard dans l'évolution de la maladie. L'apraxie oculomotrice se traduit par une difficulté à initier les mouvements oculaires; elle est plus prononcée dans la maladie de Gaucher de type 2. Des lésions pingueculae-like , rares, sont surtout observées dans la maladie de Gaucher de type 3. Les opacités vitréennes sont secondaires aux dépôts de glucocérébroside. L'atteinte rétinienne est également exceptionnelle : dégénérescence tapéto-rétinienne, lésions pigmentées, taches blanches intrarétiniennes et présence de cellules de Gaucher à la partie interne de la rétine. De rares observations cliniques d'occlusion de la veine rétinienne, d'atrophie du nerf optique et de vasculopathie rétinienne ont été rapportées.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Les examens biologiques révèlent les anomalies suivantes : thrombopénie, anémie, hyperferritinémie, hypergammaglobulinémie, gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS), élévation sérique de biomarqueurs (chitotriosidase, CCL18, lysosphingosine). L'échographie et le scanner abdominal montrent l'hépatosplénomégalie. L'IRM du squelette révèle l'infiltration médullaire osseuse.
Diagnostic biologique
Dosage de l'activité enzymatique de la bêta-glucocérébrosidase.
Tests génétiques diagnostiques
Recherche des variants dans le gène GBA1. Il existe plus de 400 variants connus.
Spécificités de la prise en charge clinique
Le traitement concerne les douleurs. Un traitement orthopédique est réalisé en cas d'ostéonécrose. Il existe une enzymothérapie substitutive : imiglucérase, vélaglucérase alpha et des inhibiteurs de substrat (éliglustat).
Apport de la recherche
Des essais thérapeutiques sont en cours avec un inhibiteur de substrat passant la barrière hémato-encéphalique dans le type 3. La thérapie génique est en cours d'évaluation dans les trois types de maladie de Gaucher.
Mannosidoses
En bref
ORPHA : 61; 309288; 309282; 118.
La mannosidose alpha et la mannosidose bêta (autosomiques récessives) se manifestent par l'accumulation de mannose riche en oligosaccharides dans divers tissus.
Les manifestations ophtalmologiques des mannosidoses sont moins fréquentes que dans d'autres maladies lysosomales. Les déficits enzymatiques s'observent au niveau de l'alpha-mannosidase et de la bêta-mannosidase.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
L'alpha-mannosidose peut être divisée en phénotype infantile (ou type I) et en phénotype juvénile-adulte (ou type II). Pratiquement tous les patients présentent un retard psychomoteur, des traits grossiers, une dysostose multiple et une ostéoporose avec fractures multiples. Les signes cliniques fréquents comprennent des infections bactériennes récurrentes, une surdité, une hépatomégalie et des opacités du cristallin ou cornéennes.
Le phénotype infantile, le plus grave, comprend une détérioration mentale rapide, une hépatosplénomégalie, une dysostose multiple plus sévère et, souvent, un décès avant l'âge de 12 ans. Le phénotype juvénile-adulte, plus léger, se caractérise par un développement précoce plus normal, suivi de l'apparition progressive d'une déficience intellectuelle.
La perte auditive est particulièrement importante chez les patients atteints du type II. Des angiokératomes sont parfois présents dans la bêta-mannosidose.
Manifestations cliniques oculaires principales
L'accumulation de substances anormales, en particulier d'oligosaccharides, dans la cornée peut entraîner son épaississement et son opacification entraînant une diminution de la transparence, avec une baisse voire une perte progressive de la vision. Cette manifestation est plus fréquente dans les formes avancées de l'alpha-mannosidose.
Un nystagmus peut être observé chez les patients atteints de mannosidose, en particulier lorsque la rétine ou le système nerveux central est affecté. La faiblesse des muscles oculaires peut également provoquer un ptosis, affectant la capacité de garder les paupières ouvertes normalement. Ce symptôme peut aussi contribuer à la réduction du champ visuel chez les patients.
L'accumulation de substances anormales dans les cellules rétiniennes peut conduire à une dégénérescence progressive de la rétine, affectant principalement les photorécepteurs. Cela se traduit par une perte progressive de la vision centrale et périphérique. Une atrophie du nerf optique peut survenir. La dégénérescence rétinienne et l'opacification cornéenne entraînent une perte progressive de l'acuité visuelle. Chez certains patients, cela peut évoluer vers une cécité partielle ou totale, en particulier dans les formes sévères de la maladie.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Les frottis sanguins périphériques peuvent révéler des lymphocytes avec des vacuoles et des neutrophiles ainsi que quelques granules ressemblant aux corps de Reilly observés dans la mucopolysaccharidose. Les patients atteints d'alpha-mannosidose ont une immunodéficience à la fois humorale et cellulaire. L'IRM cérébrale montre un élargissement de l'espace diploïque, avec un sous-développement des sinus, des espaces de Virchow-Robin périventriculaires proéminents et des espaces péri-optiques du liquide cérébrospinal (LCS), un foramen magnum serré parfois associé à une syrinx cervicale et des espaces péri-optiques du LCS nettement élargis avec un œdème papillaire. Une arthropathie déformante est aussi typique. Les fibroblastes dermiques, la moelle osseuse et les cellules endothéliales montrent une vacuolisation cytoplasmique. Le dosage enzymatique révèle une réduction importante de l'activité bêta-mannosidase dans le plasma, les fibroblastes et les leucocytes.
Prise en charge extraoculaire
Le traitement enzymatique substitutif pour l'alpha-mannosidose est la velmanase alfa.
La transplantation de moelle osseuse réussie a été rapportée chez un enfant atteint d'une forme sévère d'alpha-mannosidose de type I avec amélioration de la maladie osseuse et stabilisation de la fonction neurocognitive.
Sialidose
En bref
ORPHA : 87876.
Le déficit enzymatique est au niveau de l'alpha-D-acétylneuraminidase ou de la sialidase, provoquant des dépôts de gangliosides dans les cellules ganglionnaires rétiniennes.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
La sialidose de type 1 (autosomique récessive) débute entre 8 et 25 mois par des troubles de la marche, des myoclonies, une baisse progressive de l'acuité visuelle.
La sialidose de type 2 ou mucolipidose de type 1 débute plus jeune. L'aspect est proche de la MPS 1 (maladie de Hurler). La tache rouge cerise est constante.
Manifestations cliniques oculaires principales
Il existe une baisse progressive de l'acuité visuelle liée à la présence d'une tache cerise au fond d'œil dans les types 1 et 2 (fig. 21-12
Fig. 21-12Sialidose.a. Enfant de 5 ans atteint de sialidose. Fond d'œil montrant une tache rouge cerise. b. Autre enfant de 5 ans atteint de sialidose. L'accumulation de substrats dans les cellules ganglionnaires de la macula est responsable de la couleur blanche de la région périfovéolaire qui fait ressortir la couleur de la fovéola normale rouge (a) ou marron (b) en fonction du phénotype plus ou moins pigmenté du sujet.
).
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
L'identification de variants dans le gène NEU1 .
Maladie de Kanzaki ou maladie de Shindler
En bref
ORPHA : 79280.
Cette maladie lysosomale, autosomique récessive, extrêmement rare (quelques cas dans le monde; moins de 1/1000000) est liée à une déficience enzymatique de l'alpha-N-acétylgalactosaminidase (alpha NAGA) qui provoque l'accumulation de substrats dans divers tissus.
Les manifestations ophtalmologiques sont peu fréquentes.
L'accumulation de substrats dans les tissus provoquant en particulier une dystrophie axonale.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Le type 1 se rapporte à la forme infantile sévère, dominée par les atteintes neurologiques : retard et régression du développement, épilepsie, faiblesse musculaire.
La forme de l'adulte légère est moins sévère (maladie de Kanzaki), dominée par l'atteinte visuelle associée à des angiokératomes diffus, parfois des œdèmes lymphatiques des chevilles. Des formes intermédiaires peuvent comporter des anomalies morphologiques minimes (traits grossiers, dépression de la racine du nez dont la pointe est élargie), baisse de l'audition, faiblesse musculaire.
Manifestations cliniques oculaires principales
L'accumulation de substrats anormaux dans les tissus oculaires, en particulier dans la cornée, peut provoquer une opacification progressive.
L'atteinte neurologique est responsable d'un nystagmus, d'un strabisme et d'une atrophie optique.
Des lésions de vascularite rétinienne occlusive artérielle et veineuse sont possibles. Une dégénérescence rétinienne peut survenir, entraînant une perte progressive de la vision périphérique et centrale.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Ce sont le dosage des oligosaccharides urinaires et le dosage de l'activité enzymatique alpha-N-acétylgalactosaminidase.
Tests génétiques diagnostiques
Ces tests identifient des variants pathogènes dans le gène NAGA .
Prise en charge extraoculaire
Il n'y a pas de traitement spécifique.
Mucolipidose de type IV
En bref
ORPHA : 578.
Cette maladie est liée à une production de mucolipine anormale et dysfonctionnelle.
Le mode de transmission est autosomique récessif.
La maladie est très rare et plus fréquente chez les Juifs ashkénazes (incidence 1/40000).
La mucolipine est une protéine cationique jouant le rôle de canal ionique dans le lysosome. L'anomalie génétique crée une mucolipine anormale qui perturbe l'équilibre ionique du lysosome.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Les signes cliniques incluent un retard psychomoteur, des troubles de la parole et de la marche. Une insuffisance rénale se développe au cours de la 3 e décennie.
Manifestations cliniques oculaires principales
Des opacités cornéennes, un strabisme et une dégénérescence rétinienne avec cécité à l'adolescence ont été observés.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Ce sont l'anémie ferriprive et l'IRM cérébrale, avec hypoplasie du corps calleux, anomalie de la substance blanche, dépôts de ferritine dans le thalamus et les ganglions de la base du crâne, atrophie du cervelet.
Le dépistage peut être effectué en mesurant les taux de gastrine sérique, qui sont généralement significativement élevés. La coloration PAS ( periodic acid Schiff ) des cellules conjonctivales révèle des inclusions amorphes autofluorescentes.
Tests génétiques diagnostiques
Ces tests visent la recherche de variants dans le gène MCOLN1 .
Cystinose
En bref
ORPHA : 213.
Il s'agit d'une maladie multisystémique se manifestant par l'accumulation de cystine dans les tissus, en particulier les reins et les yeux, en raison d'un déficit du transporteur de cystine à travers les membranes cellulaires.
La cystinosine, qui est le transporteur de la cystine, est absente ou déficiente, provoquant l'accumulation de la cystine dans le lysosome. La cystine, peu soluble au pH acide du lysosome, forme des cristaux de cystine dans les tissus.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
La forme infantile comprend un retard de croissance, une sensibilité à la lumière, des troubles endocriniens (hypothyroïdie, hypogonadisme, diabète), une faiblesse musculaire, une néphropathie sévère avec syndrome de Fanconi (conduisant à l'insuffisance rénale dans la première décennie) et, enfin, une atteinte des fonctions supérieures.
La forme intermédiaire, moins sévère, se manifeste à l'adolescence ou chez l'adulte.
Manifestations cliniques oculaires principales
La première manifestation de la maladie peut être ophtalmologique. Dans les formes sévères apparaissent cataracte, rétinopathie pigmentaire et cécité. Les lésions siègent sur la conjonctive, la cornée, l'iris, la choroïde et l'épithélium pigmentaire de la rétine. Des cristaux cornéens polychromatiques s'étendent de la périphérie vers le centre dans le stroma antérieur. Les cristaux créent des érosions de l'épithélium cornéen, provoquant un œil larmoyant, une vision floue, des douleurs oculaires, une sensation de corps étrangers, une photophobie, un blépharospasme.
Les lésions de la rétine n'apparaissent pas avant la 2 e ou 3 e décennie. La rétinopathie pigmentaire, dans les formes sévères, se caractérise par des zones de dépigmentation irrégulière, aboutissant à une baisse de vision dès l'âge de 10 ans. La rétinopathie est plus sévère en temporal qu'en nasal; elle peut conduire à la cécité.
Éléments diagnostiques paracliniques déterminants
Le dosage biologique révèle la baisse de la cystine intraleucocytaire.
Tests génétiques diagnostiques
Des variants pathogènes sont trouvés dans le gène CTNS (80 mutations décrites).
Spécificités de la prise en charge clinique
Prise en charge extraoculaire
L'administration précoce et à forte doses de cystéamine a modifié le pronostic de la maladie; elle permet la diminution des taux de cystine dans le lysosome. Des essais de thérapie génique sont en cours.
Prise en charge intraoculaire
La cystéamine en goutte oculaire réduit les dépôts de cristaux. La greffe de cornée peut être indiquée.
Galactosialidose
En bref
ORPHA : 351.
Des variants dans le gène CTSA entraînent un déficit combiné en bêta-galactosidase lysosomale et en neuraminidase en raison d'un défaut primaire de la protéine.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Manifestations cliniques non oculaires principales
Trois types sont décrits : infantile précoce, infantile tardive et juvénile/adulte. Les signes cliniques comprennent des traits grossiers du visage, des angiokératomes, un retard de croissance, une dysostose multiple, une épilepsie, des myoclonies, une ataxie, une surdité.
Manifestations cliniques oculaires principales
Au cours de la 2 e année apparaissent des opacités cornéennes et des opacités punctiformes du cristallin avec une altération de la vision des couleurs. Il existe une tache rouge cerise bilatérale.
Test génétique diagnostique
Le test porte sur le gène CTSA .
Spécificités de la prise en charge clinique
Il n'y a pas de traitement spécifique de la maladie.
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