R.K. Khanna, G. Lenaers, P. Amati-Bonneau, C. Vignal-Clermont
Introduction
OMIM : 165500.
ORPHANET : 98672, 98673.
L'atrophie optique dominante (AOD) est la neuropathie optique mitochondriale la plus courante, avec une prévalence d'au moins 1 personne sur 25000 [1]. C'est à la fin du XIX e siècle que les premières observations d'une neuropathie optique à transmission dominante furent rapportées, suivie au XX e siècle de la description de grandes familles au Royaume-Uni, aux États-Unis et en France. Mais ce sont les ophtalmologistes pionniers Wolfgang Jäger en Allemagne suivi de Poul Kjer au Danemark, décrivant 19 familles d'atrophie optique à transmission dominante, qui ont été les premiers à documenter cette dystrophie héréditaire du nerf optique, en particulier au Danemark, où il existe un effet fondateur avec une prévalence supérieure à 1 pour 10000.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Âge d'apparition, circonstances de découverte
L'AOD se manifeste le plus souvent dans l'enfance, mais peut parfois être diagnostiquée plus tardivement, à l'adolescence ou à l'âge adulte en cas de forme paucisymptomatique. Le diagnostic est généralement évoqué à l'occasion d'un bilan ophtalmologique pour une baisse visuelle bilatérale progressive, des difficultés scolaires ou un antécédent familial évocateur. Dans les formes infracliniques, le diagnostic peut être posé fortuitement chez un apparenté lors d'un dépistage familial.
Psychophysique et électrophysiologie
L'acuité visuelle peut être normale ou altérée plus ou moins sévèrement, jusqu'à la cécité légale dans certains cas.
La périmétrie révèle typiquement un scotome central ou cæcocentral, parfois plus étendu, traduisant une atteinte des fibres papillomaculaires (fig. 28-1
). Le seuil fovéal est également abaissé et corrélé à la sévérité de la baisse d'acuité visuelle.
Un trouble de la vision des couleurs est rarement au premier plan, mais une dyschromatopsie d'axe bleu-jaune spécifique (fig. 28-2
Fig. 28-2Test Farnsworth 15-hue désaturé montrant une dyschromatopsie d'axe tritan, bleu-jaune dans le cadre d'une atrophie optique dominante par mutation du gène OPA1.
) est évocatrice d'une mutation du gène OPA1 .
L'électrophysiologie conforme aux standards de l'International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) montre :
potentiels évoqués visuels : ils présentent des anomalies fréquentes avec allongement de la latence et/ou réduction d'amplitude;
électrorétinogramme : il est normal, confirmant l'atteinte post-rétinienne.
Aspect ophtalmoscopique typique avec imagerie rétinienne
L'observation du fond d'œil met en évidence une pâleur papillaire symétrique, essentiellement dans le quadrant temporal (fig. 28-3
Fig. 28-3 a, b. Photographies du fond d'œil centrées sur la papille montrant une pâleur temporale témoignant de la neuropathie optique.
), signant la perte de fibres axonales provenant des cellules ganglionnaires du faisceau papillo-maculaire. Elle est associée à une excavation temporale à pente douce, pouvant soulever dans certains cas la question du diagnostic différentiel avec une neuropathie optique glaucomateuse.
L'imagerie par tomographie par cohérence optique (OCT) révèle un amincissement de la couche des fibres nerveuses rétiniennes péripapillaires, d'abord temporal, puis global avec l'évolution. La couche des cellules ganglionnaires maculaires est également amincie (fig. 28-4
Fig. 28-4 a, b. OCT spectral domain (comparaison avec la base normative) : amincissement diffus bilatéral de la couche des cellules ganglionnaires.
), avec parfois la présence de microkystes (fig. 28-5
Fig. 28-5OCT en coupe passant par la fovéa et la papille (a) et image en face (b) : microkystes de la nucléaire interne témoins de l'atrophie optique.
), manifestations aspécifiques de la dégénérescence des neurones ganglionnaires. La dégénérescence microkystique rétinienne est à distinguer de la lamination de la couche plexiforme externe (fig. 28-6
Fig. 28-6OCT en coupe passant par la fovéa : lamination de la couche plexiforme externe dans le cadre du syndrome de Wolfram autosomique dominant.
), pathognomonique des formes dominantes dues au syndrome de Wolfram.
Histoire naturelle et pronostic
L'évolution est lentement progressive, et peut parfois se stabiliser à l'âge adulte. La corrélation génotype-phénotype de l'AOD est variable, tant sur le plan interindividuel qu'intrafamilial. Les AOD syndromiques (qualifiées d'AOD plus ) présentent systématiquement un phénotype oculaire plus sévère [ 1], associé à des mutations dominantes négatives dans les gènes causaux.
Pathologies associées
Si l'atrophie optique est systématiquement le premier signe clinique chez les individus atteints d'AOD, près de 20 % de ceux-ci peuvent présenter des manifestations syndromiques appelées AOD plus , impliquant principalement une perte auditive neurosensorielle, une ophtalmoplégie externe progressive chronique, une neuropathie périphérique, une myopathie, une ataxie ou une encéphalopathie. Un bilan neurologique et auditif est donc recommandé devant toute AOD.
Histopathologie
La première étude histologique du nerf optique et de la rétine d'un patient atteint d'AOD a mis en évidence une perte de fibres du nerf optique associée à une démyélinisation des fibres résiduelles, et une diminution du nombre de soma des cellules ganglionnaires, associée à une gliose de la couche la plus interne de la rétine [2].
Diagnostics différentiels
Le diagnostic différentiel d'AOD inclut toutes les causes de neuropathies optiques bilatérales, donc potentiellement démyélinisantes, ischémiques, compressives, inflammatoires, glaucomateuses, ou d'origines toxiques ou métaboliques. Un bilan clinique et paraclinique, comprenant un questionnaire de vie, une imagerie cérébrale, des études biochimiques et des tests génétiques, éliminera ces causes dans la plupart des cas.
Le glaucome à pression normale (GPN) est un diagnostic différentiel important, car le GPN peut présenter des signes évocateurs d'AOD, tels que les déficits du champ visuel et l'excavation papillaire. Néanmoins, l'excavation papillaire de l'AOD est en pente douce. Le GPN n'est normalement diagnostiqué que chez des individus à l'âge adulte, et la perte de la vision centrale ne se produit qu'au décours tardif de l'évolution de l'atteinte visuelle, après l'atteinte du champ visuel périphérique.
Les neuropathies optiques nutritionnelles (carences vitaminiques et alcoolisme) et toxiques (tabac), fréquemment associées à une dysfonction mitochondriale, peuvent engendrer une présentation clinique similaire à l'AOD, et sont éventuellement réversibles si un traitement est précocement instauré. De nombreux médicaments et agents toxiques peuvent provoquer une neuropathie optique. Ainsi, l'expertise des pharmacologues est nécessaire à la fois pour conclure à une imputabilité et recenser de nouveaux cas.
En cas de non-récupération visuelle chez un patient présentant une neuropathie optique étiquetée nutritionnelle ou carentielle, des explorations génétiques doivent être envisagées.
D'autres neuropathies optiques héréditaires, telles que la neuropathie optique héréditaire de Leber, les formes d'atrophie optique récessive, le syndrome de Wolfram et d'autres polyneuropathies, telles que les ataxies spinocérébelleuses, le syndrome de Friedreich, la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A, et de nombreuses autres pathologies mitochondriales peuvent être à l'origine d'une atrophie du nerf optique.
Génétique
La transmission héréditaire de l'AOD est autosomique dominante. En l'occurrence, un seul allèle du gène causal est affecté et hérité d'un des deux parents du patient qui est porteur de la mutation causale et a fortiori aussi atteint. Exceptionnellement, le parent porteur du variant pathogène peut être asymptomatique ou paucisymptomatique, et ne présenter qu'une atteinte visuelle mineure, passant souvent inaperçue, illustrant la grande variabilité de la sévérité de l'AOD au sein d'une même famille, ou entre familles présentant le même variant pathogène. De manière exceptionnelle, le variant pathogène responsable de l'AOD peut être non hérité, et résulter d'une erreur de correction du génome lors de la gamétogenèse chez un des parents. On parle alors de variant de novo , que l'on ne retrouve pas chez les parents, mais qui sera transmissible à la génération suivante. Dans tous les cas, la probabilité de transmission d'un variant pathogène responsable d'AOD, qu'il soit familial ou de novo , est de 50 %.
Les gènes impliqués et leurs fonctions
Le diagnostic moléculaire de l'AOD est essentiel, car il permet de confirmer le diagnostic clinique quand il est positif, et d'écarter d'autres causes de neuropathie optique. Il permet aussi de fournir un conseil génétique, en particulier pour les cas asymptomatiques qui présentent le même risque de transmission de 50 % de la maladie à la descendance que les individus atteints. À l'inverse, l'absence de mutation retrouvée n'exclut pas une origine génétique, sachant que les techniques actuelles ne permettent pas toujours d'identifier l'origine moléculaire de la maladie, soit parce que l'on fait face à l'éventualité de l'implication d'un nouveau gène non publié, soit parce que l'interprétation des variants laisse un doute sur leur pathogénicité.
La majorité des gènes responsables d'atrophie optique dominante ou récessive portent le nom d'OPA ( OPtic Atrophy ) suivi d'un nombre.
Certains gènes peuvent être responsables d'atrophie optique dominante ou récessive (voir tableau 26-1 ) avec des tableaux cliniques différents ou similaires. C'est en particulier le cas de WFS1, d' ACO2 et de SPG7 dont il sera question dans ce chapitre et le suivant.
Ne seront évoquées ici que les formes dominantes, les atrophies optiques récessives étant développées dans le chapitre suivant. La liste n'est pas exhaustive, mais résulte de la synthèse de trois publications récentes rapportant le diagnostic moléculaire de quelque 4000 individus ou familles présentant une neuropathie optique héréditaire, recrutés en France [3], en Italie [4] et en Chine [ 5]. D'une manière surprenante, seuls 30 % environ des cas, indépendamment du pays, ont pu recevoir un diagnostic moléculaire, ce qui suggère soit que les technologies actuelles de séquençage par panel de gènes ou exomes montrent des limites certaines, soit que les prescriptions pour un diagnostic moléculaire ne sont pas assorties à un diagnostic clinique de neuropathie optique génétique certain, soit la combinaison des deux. Dans la liste suivante des gènes d'AOD figurent entre parenthèses la fréquence en Europe (moyenne France + Italie) suivie de celle dénombrée en Chine.
OPA1 (44/53 %) (3q29, MIM 605290) est le premier gène identifié et reste le principal gène responsable d'AOD, avec approximativement 1 cas sur 2 d'AOD porteur d'un variant pathogène d' OPA1 [3]. Plus de 400 mutations pathogènes ont été identifiées et sont répertoriées sur le site LOVD3 ( https://databases.lovd.nl/shared/genes/OPA1). À noter que les mutations d' OPA1 induisent soit une haplo-insuffisance (seuls 50 % des isoformes d' OPA1 sont quantitativement présents), soit un effet dominant négatif (100 % des isoformes d' OPA1 sont présents, mais 50 % sont mutés et exercent un effet délétère sur les isoformes non mutés par homopolymérisation des protéines). Les fonctions des isoformes d' OPA1 concernent la structuration dynamique de la membrane externe et interne de la mitochondrie, en particulier les crêtes mitochondriales dans lesquelles sont enchâssés les complexes de la chaîne respiratoire, la réplication et la distribution du génome mitochondrial et le contrôle de l'apoptose [6]. À noter que la dynamique des membranes mitochondriales représente un enjeu majeur pour adapter la structure et la distribution des mitochondries de part et d'autre de la lamina cribrosa [6] dans l'axone des cellules ganglionnaires de la rétine.
WFS1 (22/11 %) (4p16.1, MIM 606201) est le gène responsable du syndrome de Wolfram de transmission classiquement récessive. Il peut cependant être retrouvé dans une forme autosomique dominante Wolfram- like , associant une atrophie optique et, de manière parfois incomplète, un diabète sucré de type 1 débutant à l'âge adulte et/ou une déficience auditive. L'OCT maculaire retrouve dans ce cas une lamination de la couche plexiforme externe caractéristique (voir fig. 28-6
Fig. 28-6OCT en coupe passant par la fovéa : lamination de la couche plexiforme externe dans le cadre du syndrome de Wolfram autosomique dominant.
). Dans ce dernier cas, l'AOD est fréquemment associée à une surdité neurosensorielle [7]. L'ensemble des mutations de WFS1 est colligé sur le site LOVD3 ( https://databases.lovd.nl/shared/genes/WFS1). WFS1 code la wolframine, une protéine intégrée dans la membrane du réticulum endoplasmique, qui contrôle les flux calciques, en particulier avec la mitochondrie.
ACO2 (9,8/5,2 %) (OPA9, 22q13.2, MIM 616289) a été récemment identifié comme également responsable d'AOD, à la suite de l'identification de formes d'atrophie optique récessive dues à des variants pathogènes bialléliques d' ACO2 [8]. À l'origine, les premiers variants pathogènes d' ACO2 ont été décrits chez des patients atteints d'une présentation syndromique très sévère appelée infantile cerebellar and retinal degeneration (ICRD), soulignant le gradient des pathologies associées à ce gène ACO2 code pour l'aconitase mitochondriale, impliquée dans la conversion du citrate en isocitrate, deuxième étape du cycle de Krebs.
SPG7 (4,7/0 %) (16q24.3, MIM 602783) et AFG3L2 (3,3/5,2 %) (OPA12, 18p11.21, MIM 618977) codent des m-AAA protéases mitochondriales régulant OPA1 par le clivage du domaine aminoterminal de la protéine. Ces deux gènes ont été initialement impliqués dans la paraplégie spastique héréditaire de type 7 (HSP7) et l'ataxie spinocérébelleuse dominante 28 (SCA28), avec un chevauchement clinique certain entre l'HSP7 et l'AOD, illustré par l'identification de variants SPG7 intercalés dans la séquence du gène dans les deux pathologies, mais sans chevauchement clinique pour AFG3L2 , du fait que les variants identifiés chez les patients atteints d'AOD affectent un domaine de la protéine distinct de ceux responsables de SCA28 [9].
MFN2 (2,3/0 %) (1p36.22, MIM 608507), initialement identifié comme responsable de Charcot-Marie-Tooth type2A dominante (CMT2A-2A) et récessive (CMT2A-2B), et de neuropathie héréditaire sensitivomotrice dominante (HMSN VIA), a été retrouvé muté dans de rares familles présentant une AOD plus , initiée par une atteinte visuelle diagnostiquée dans l'enfance, suivie d'une neuropathie axonale et d'une myopathie axonale apparues à l'âge adulte [ 10]. MFN2 code une grande GTPase de la famille des dynamines impliquée dans la fusion de la membrane externe des mitochondries en synergie avec OPA1.
NR2F1 (1,4/1,9 %) (5q15, MIM 132890) est responsable du syndrome de Bosch-Boonstra-Schaaf avec atrophie optique (BBSOAS), caractérisé par un retard intellectuel et développemental, une hypotonie, des crises d'épilepsies, une atteinte auditive et une atrophie optique. Il s'agit d'une maladie du développement, associée systématiquement à des mutations ou délétions de novo dans NR2F1 , dont l'expressivité clinique de l'AOD peut parfois prédominer sur les autres symptômes [11]. NR2F1 code un récepteur nucléaire (COUP-TFi) impliqué dans la transcription de gènes clés de la neurogenèse.
SSBP1 (0,8/1,9 %) (OPA13, 7q34, MIM 165510) code une protéine mitochondriale mtSSB, fixant l'ADN simple brin, indispensable à la réplication du génome mitochondrial. Ses mutations entraînent une instabilité de ce petit génome, responsable de l'AOD, souvent syndromique associant une rétinopathie fovéolaire, et parfois une hypothyroïdie et des anomalies rénales [12].
DNM1L (0,6/0 %) (OPA5, 12p11.21, MIM 603850) code DRP1 une grande GTPase de la famille des dynamines qui a une fonction diamétralement opposée à OPA1, puisque impliquée dans la fission des mitochondries, illustrant toute l'importance d'une régulation fine de l'équilibre de la dynamique du réseau mitochondrial. Les mutations de DNM1L ont initialement été identifiées chez des patients présentant des encéphalopathies épileptiques sévères à transmission dominante ou récessive. Seules quelques mutations à effet modéré sur la fonction de DRP1 sont responsables d'AOD isolée [13].
OPA3 (0,3/1,9 %) (OPA3, 19q13.32, MIM 606580) code une protéine mitochondriale aussi impliquée dans la dynamique structurelle du réseau. Initialement identifiées comme impliquées dans l'acidurie 3-méthyl-glutaconique de type 3 récessive (MGCA3), quelques mutations dominantes d' OPA3 ont été identifiées dans des familles présentant une AOD fréquemment associée à une cataracte [14].
Prise en charge clinique
Une fois le diagnostic établi et en l'absence de traitement spécifique, la prise en charge repose, comme dans toutes les neuropathies optiques héréditaires, sur les conseils hygiéno-diététiques, le conseil génétique et la prise en charge de la basse vision.
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