Revue de la presse de JUIN 2023
Auteur : Antoine Rousseau, Paul Bastelica
Coordination : Marc Labetoulle
Revues sélectionnées :
Ophthalmology, JAMA Ophthalmology, IOVS, Progress in Retinal and Eye Research, Current Opinion in Ophthalmology, Survey of Ophthalmology, Journal of Cataract and Refractive Surgery, American Journal of Ophthalmology, British Journal of Ophthalmology, Retina, Cornea, Nature, Lancet, NEJM, Science.
De nouveaux « HORIZON » pour les MIGS trabéculaires ?
Les MIGS (minimally invasive glaucoma surgery) constituent depuis peu une réelle alternative à la chirurgie filtrante conventionnelle et ont ainsi permis d’élargir l’éventail thérapeutique à notre disposition pour l’abaissement de la pression intraoculaire dans le traitement du glaucome. Une sous-catégorie, les MIGS trabéculaires (iStent/ iStent Inject) et canalaires (Hydrus), ont montré une meilleure efficacité pressionnelle en combinaison à la chirurgie de la cataracte que la phacoémulsification extracapsulaire seule.1
L’étude HORIZON est un essai clinique multicentrique randomisé comparant l’évolution campimétrique après implantation de l’un de ces MIGS trabéculaires, l’Hydrus Microstent (Alcon), en combinaison à la phako-émulsification (PKE), à celle observée après PKE seule, chez des patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) léger à modéré. Les auteurs ont confirmé la supériorité de la baisse pressionnelle de l’Hydrus à 3 et 5 ans versus cataracte seule dans de précédentes publications, 2,3 et nous présentent dans le dernier numéro de l’American Journal of Ophthalmology, les résultats à 5 ans sur le champ visuel. Pour être inclus, les patients devaient avoir réalisé au moins trois champs visuels fiables dans les 5 ans suivant la chirurgie. Au total, 352 yeux PKE-Hydrus et 165 yeux PKE (randomisation 2 :1) ont été analysés. La perte moyenne de champ visuel était significativement plus importante dans le groupe PKE (-0,49 dB/an) que dans le groupe PKE-Hydrus (-0,26 dB/an, p = 0,014), alors que la déviation moyenne était initialement équivalente entre les deux groupes (-3,22dB dans le groupe PKE-Hydrus versus -2,82dB dans le groupe PKE ; p = 0,639).
Bien que statistiquement significatif, ce résultat est-il cliniquement pertinent ? De manière intéressante, la différence de pression intraoculaire (PIO) entre les deux groupes ne semblait expliquer qu’une faible partie de cette différence de progression : en effet, la différence de PIO entre les deux groupes était de 0,59 mmHg à 5 ans (p = 0,008), et selon l’analyse multivariée, cette différence pondérée dans le temps avait effectivement un effet significatif sur le taux de progression (-0,06db/an/mmHg, p < 0,05) mais n’expliquait que 17% de la différence observée entre les deux groupes. En revanche, l’implant Hydrus pourrait contribuer (à l’instar de la trabéculoplastie sélective au laser) à diminuer les fluctuations de la PIO. Au total, cette étude est la première étude ayant objectivé l’efficacité des MIGS à long terme sur les paramètres du champ visuel. Toutefois, nous pouvons nous questionner sur le réel impact visuel d’une économie de 0,23dB par an, soit 2,3 dB par 10 ans, dans une population âgée en moyenne de 70 ans. Chez les patients atteints de glaucome débutant à modéré, il n’est pas du tout certain que ce gain change réellement la donne, en rappelant tout de même que le rythme moyen de progression du glaucome sans traitement est de l’ordre de 0.40dB/an selon une étude publiée en 2009 4. En revanche, il pourrait être effectivement utile à tout âge dans une population atteinte de glaucome sévère, ce qui pose la question très débattue et non résolue de l’indication des MIGS canalaires (et trabéculaires) en association à la PKE dans ces formes avancées de neuropathie optique glaucomateuse. Rappelons qu’aujourd’hui, le libellé de l’AMM du seul MIGS de cette catégorie disponible en France (iStent Inject) est la chirurgie combinée chez les patients GPAO de sévérité légère à modérée.
1) Thomas W. Samuelson, L. Jay Katz, Jeffrey M. Wells, et al. randomized evaluation of the trabecular micro-bypass stent with phacoemulsification in patients with glaucoma and cataract. Ophthalmology. 2011,118(3):459–467.
2) Ahmed IIK, Rhee DJ, Jones J, et al. Three-year findings of the HORIZON trial: a Schlemm canal microstent for pressure reduction in primary open-angle glaucoma and cataract. Ophthalmology. 2021;128(6):857–865.
3) Ahmed IIK, De Francesco T, Rhee D, et al. Long term out- comes from the HORIZON randomized trial for a Schlemm’s canal microstent in combination cataract and glaucoma surgery. Ophthalmology. 2022;129(7):742–751.
4) Anders Heijl, Boel Bengtsson, Leslie Hyman, et al. Natural History of Open-Angle Glaucoma. Ophthalmology. 2009;116(12):2271-2276.
Montesano G, Ometto G, Ahmed IIK, Ramulu PY, Chang DF, Crabb DP, et al. Five-year visual field outcomes of the horizon trial. American Journal of Ophthalmology. 2023 Jul 1;251:143–55.
Reviewer : Paul Bastelica, thématique : glaucome.
Violences conjugales : le rôle de l’ophtalmologiste en 2023
Longtemps sous-estimées, les violences conjugales sont aujourd’hui au cœur des débats et constituent un réel enjeu de santé publique. En tant qu’ophtalmologistes, nous sommes formés pour dépister, suivre, et traiter les maladies oculaires, mais ne sommes pas nécessairement sensibilisés à l’identification et à la prévention des manifestations oculaires liées aux violences conjugales. Il est vrai que nous ne sommes que rarement en première ligne dans ces situations.
Afin de sensibiliser et informer la communauté ophtalmologique à ce sujet, Alik et al. proposent dans l’édition de mai 2023 de JAMA Ophthalmology, de préciser le profil épidémiologique des lésions oculaires liées aux violences conjugales aux États-Unis. Pour cela, cette équipe a recueilli et analysé rétrospectivement les données issues de la banque de données nationale américaine des traumatismes (National Trauma Bank) entre les années 2017 et 2019. Cette dernière recense tous les cas de patients hospitalisés suite à un traumatisme aux États-Unis et code les données médicales selon la classification ICD 10-CM (International Statistical Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification). Au total, plus de 3 millions de patients ont été inscrits dans cette banque de données, dont plus de 500 000 présentaient des lésions oculaires (16%). Parmi ces patients atteints de troubles oculaires post-traumatiques, 2 598 avaient subi une violence conjugale et ont donc été inclus dans l’analyse. Sans surprise, deux tiers des patients atteints étaient des femmes et l’âge moyen des patients atteints était de l’ordre de 45 ans. Les fractures du cadre osseux orbitaire représentaient 37% des lésions constatées, suivies des plaies et contusions palpébrales. Par ailleurs, plus de 40% des victimes étaient alcoolisées et 22% positives pour la recherche de drogues. Les données d’assurance-maladie révélaient que près d’un tiers des victimes bénéficiaient du Medicaid (le programme fédéral d'aide destiné aux personnes à faible revenu qui se situent en dessous ou au niveau du seuil de pauvreté aux États-Unis), suggérant qu’un faible niveau de revenu pourrait constituer un facteur de risque clé identifiable de lésions oculaires consécutives aux traumatismes conjugaux, et plus globalement, de violences conjugales.
Bien que cette étude soit influencée par les fortes inégalités sociales qu’il existe aux États-Unis, nous pouvons retenir au moins un message clés de cette étude afin de mieux identifier les situations à risque de violence conjugale : elles constituent une faible proportion de tous les traumatismes oculaires mais elles touchent essentiellement les populations défavorisées et les femmes entre 30 et 50 ans. La question de l’origine réelle du traumatisme mérite donc sûrement d’être évoquée lors de la prise en charge de ce type d’urgence, en proposant le cas échéant un circuit adapté pour la prévention des récidives et une déclaration pour coups et blessures en bonne et due forme.
Alik M, Malik M, Ashrafi R, Wu AY. Epidemiologic pattern and injury mechanism of intimate partner violence-related ocular trauma in the US. JAMA Ophthalmol. 2023 May 1;141(5):431–9.
Reviewer : Paul Bastelica, thématique : épidémiologie, sociologie.
Transplantation de cellules souches limbiques : le premier essai clinique conforme aux normes des bonnes pratiques cliniques et des bonnes pratiques de fabrication.
L’insuffisance limbique (IL) est la conséquence d’une agression conjonctivale et/ou cornéenne, et conduit au développement d’un pannus cornéen vascularisé et opacifié qui peut être responsable d’une baisse profonde de la vision. Le traitement des formes sévères de cette pathologie repose principalement sur la greffe de cellules souches limbiques : hétérologue - lorsque les 2 yeux sont atteints -, et autologue lorsque l’atteinte est unilatérale. Dans ce dernier cas, des systèmes d’expansion en culture des cellules limbiques prélevés ont été mis au point, mais n’avaient jusqu’à présent jamais fait l’objet d’étude rigoureuse. Ce sont les prémices d’une évaluation « dans les règles » que propose une équipe japonaise dans le numéro de juin d’Ophthalmology, avec le dispositif « NEPIC », permettant l’élaboration de feuillet multicouches de cellules limbiques autologues.
Dans cette technique standardisée, un prélèvement de limbe de l’œil sain est d’abord réalisé. Les cellules de l’échantillon sont ensuite dissociées puis placées dans un dispositif de culture cellulaire, au contact d’un compartiment de cellules nourricières irradiées (fibroblastes murins) fournissant les facteurs de croissance requis, jusqu’à former un feuillet multicouche de cellules épithéliales cornéennes transportable jusqu’au bloc opératoire dans un conteneur sécurisé. Un des aspects innovants de cette technologie est le détachement spontané du greffon de son support de culture lorsqu’il est placé à température ambiante, permettant une manipulation facile et sans risque de déchirure.
Dans cette étude non contrôlée, 10 patients atteints d’IL sévère unilatérale étaient inclus. Les étiologies des IL étaient des brûlures chimiques dans 6 cas, et dans les 4 yeux restant : le port de lentilles de contact, une pemphigoïde oculaire cicatricielle, une kératoconjonctivite vernale et un cas idiopathique. Notons que dans ces 4 derniers cas, les IL étaient (de manière surprenante) strictement unilatérales. La sévérité initiale de l’IL était classée selon une échelle validée1, sur des photos, par des observateurs masqués. Pour les cas inclus, les atteintes étaient de grade IIB (atteignant le centre et étendue sur 3 quadrants de la cornée, N= 4) ou de grade III (atteinte complète de la cornée, N= 6).
Le geste chirurgical consistait en une désépithélialisation complète de la cornée, de manière à exposer le stroma transparent sur une zone débordant de 3mm le limbe, suivi de l’application du feuillet de cellules, non suturé dans le lit receveur, protégé par une lentille de contact (nous recommandons vivement à nos lecteurs de visionner la vidéo fournie en accès libre dans la référence 2). Le critère de jugement principal était l’efficacité de la greffe, autrement dit l’amélioration du stade de l’IL à 2 ans de la greffe (en pratique le passage à un grade 1, synonyme d’absence d’atteinte des 5mm centraux). Les critères de jugement secondaires étaient le stade de l’IL à 2 ans, l‘évaluation des symptômes subjectifs, l’acuité visuelle, la qualité de vie et la sévérité de l’opacité cornéenne, de la néovascularisation, et/ou des symblépharons.
La reconstruction épithéliale cornéenne était jugée efficace sur 6 des 10 yeux à 1 an et 7 des 10 yeux à 2 ans, avec une amélioration significative de l’acuité visuelle dans 60% des cas à 2 ans. La qualité de vie et l’opacité cornéenne étaient améliorées chez 8 patients, la néovascularisation chez 4 patients. Il n’y avait pas d’effet sur les symblépharons. Les symptômes subjectifs n’étaient pas franchement modifiés par la greffe en dehors de « l’inconfort oculaire », qui s’améliorait chez 4 patients.
Cet essai clinique, certes non comparatif et mené en ouvert (sans groupe contrôle), a pour lui une méthodologie rigoureuse de l’évaluation des résultats, et de standardisation du protocole de culture cellulaire et de greffe, certifié conforme aux bonnes pratiques de fabrication et aux bonnes pratiques cliniques. Les résultats, comparables à d’autres études de la littérature avec des techniques similaires, sont largement supérieurs à ceux obtenus avec les greffes de limbe hétérologues (seulement 15% de succès en moyenne). Un dispositif comparable au NEPIC a été autorisé par l’agence européenne du médicament3, et bien qu’il repose sur une autre technologie, devrait apporter des résultats comparables. Une belle avancée pour l’ingénierie tissulaire, et un bel espoir pour les patients.
1) Deng SX, Borderie V, Chan CC, Dana R, Figueiredo FC, Gomes JAP, Pellegrini G, Shimmura S, Kruse FE; and The International Limbal Stem Cell Deficiency Working Group. Global consensus on definition, classification, diagnosis, and staging of limbal stem cell deficiency. Cornea. 2019 Mar;38(3):364-375.
2) Nishida K, Yamato M, Hayashida Y, Watanabe K, Yamamoto K, Adachi E, Nagai S, Kikuchi A, Maeda N, Watanabe H, Okano T, Tano Y. Corneal reconstruction with tissue-engineered cell sheets composed of autologous oral mucosal epithelium. N Engl J Med. 2004 Sep 16;351(12):1187-96. ( https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa040455?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov )
Oie Y, Sugita S, Yokokura S, Nakazawa T, Tomida D, Satake Y, Shimazaki J, Hara Y, Shiraishi A, Quantock AJ, Ogasawara T, Inoie M, Nishida K. Clinical trial of autologous cultivated limbal epithelial cell sheet transplantation for patients with limbal stem cell deficiency. Ophthalmology. 2023 Jun;130(6):608-614
Reviewer: Antoine Rousseau, thématique : surface oculaire
Diagnostic microbiologique rapide des infections intra-oculaires
Le diagnostic microbiologique des infections intra-oculaires (uvéites et endophtalmies) est une étape clef de la prise en charge de ces pathologies pouvant rapidement mettre en jeu la fonction visuelle. Pourtant, il repose encore sur des tests multiples impliquant souvent plusieurs laboratoires (bactériologie, virologie, mycologie…), et met en jeu des techniques longues, ne tirant pas toujours partie des progrès technologiques, et parfois inadaptées aux faibles volumes de prélèvements oculaires (on pense notamment aux traditionnelles cultures bactériologiques). Cette dernière caractéristique impose certains cas choisir entre plusieurs examens sur la base d’un examen clinique qui n’est pas toujours très fiable…
La parade des ophtalmologistes face à ce faible niveau de rendement diagnostic dans ces contextes est l’utilisation de thérapeutiques anti-infectieuses à très large spectre, non dénuées de risque de toxicité, et assez catastrophiques en termes d’écologie microbienne et de sélection de résistance. Le cahier des charges de l’outil de diagnostic microbiologique oculaire idéal est donc clair : rapide, sensible même sur des échantillons de très petits volumes, et permettant simultanément de rechercher un large panel d’agent anti-infectieux.
Et bien c’est exactement l’objectif du test en cours de mise au point par une équipe du célèbre Massachusetts Eye and Ear Hospital de Boston (Université d’Harvard), et dont les étapes de développement préliminaires sont exposées dans le numéro de juin de l’American Journal of Ophthalmology. Ces chercheurs se sont appuyés sur la technologie NanoString qui repose sur l’utilisation de panels multiplex de sondes d’hybridations (ADN ou ARN) fluorescentes sous forme de polymères (permettant d’en augmenter considérablement la sensibilité), permettant l’analyse d’échantillon natifs ou préalablement « enrichis » (voir plus loin), de très petits volumes.
Dans la première phase de l’étude, les chercheurs mettaient au point le test, en élaborant un panel de sondes d’hybridations pour pas moins de 46 pathogènes (29 bactéries, 1 parasite, 10 champignons, 6 virus) et 2 facteurs de résistances / virulences associés aux staphylocoques. Le choix de ces pathogènes reposait sur l’analyse des données cliniques du Service d’Ophtalmologie du Mass Eye & Ear, et permettait théoriquement de couvrir 90% des pathogènes responsables d’infections endoculaire dans leur département. Les séquences de ces sondes étaient savamment choisies pour optimiser leur sensibilité et surtout leur spécificité, afin notamment, de permettre au test de discriminer des espèces différentes au sein d’un même genre de bactéries. Les chercheurs développaient ensuite un processus « d’enrichissement » des échantillons, reposant d’une part sur un traitement des échantillons pour en extraire l’ADN, puis sur une amplification du matériel génétique par PCR. Là aussi, un gros travail de biologie moléculaire (choix des amorces, le nombre et paramètres des cycles d’amplification...) pour ne pas transformer un « bruit de fond » en signal et saper la spécificité du test, mais également pour réussir à amplifier n’importe quel type de séquence (à titre d’exemple, HSV1 a un génome très riche en bases G et C qui exige des paramètres particuliers pour optimiser la réaction de PCR). Ce processus d’enrichissement, évalué sur des échantillons calibrés, permettait de détecter des quantités infimes de matériel génétique des pathogènes du panel (de l’ordre de quelques femtogrammes). Enfin, le test était évalué « in vitro » sur des souches expérimentales des 46 pathogènes du panel, et permettait une détection sensible et spécifique, même si quelques réactions croisées étaient observées, notamment entre différentes espèces de streptocoques.
Dans la seconde phase, ils ont testé ce panel sur des échantillons cliniques (vitrés purs, vitrés dilués, humeurs aqueuses) sur lesquels le diagnostic microbiologique avait déjà été établi à l’aide de techniques conventionnelles. Au total, 27 échantillons provenant de 24 patients ont été testés : 12 cas de rétinites ou choriorétinites (6 à CMV, 4 à HSV et 2 toxoplasmiques), 12 cas d’endophtalmie (10 postopératoires et 2 endogènes dont une à candida)
Pour tous ces échantillons, la nouvelle technique retrouvait un résultat positif en phase avec le diagnostic. Pour les rétinites virales et toxoplasmiques (diagnostiquées en PCR quantitative), l’estimation de la charge virale par la technologie NanoString était cohérente avec celle estimée en PCR quantitative pour tous les échantillons, sauf un cas de rétinite à HSV-2 où la technologie NanoString semblait sous-estimer la charge virale.
De manière très intéressante, la durée de l’ensemble du processus de test était d’une douzaine d’heure là où l’identification du pathogène avait pris entre 2 et 5 jours.
Au total, cette technologie, déjà évaluée par la même équipe pour les infections de la surface oculaire1, constitue une piste très solide pour l’avenir du diagnostic microbiologique en ophtalmologie, et contribuera sans doute à améliorer le pronostic de ces infections terribles. En poussant l’anticipation un peu plus loin, on pourrait même imaginer des processus automatisés réalisables au sein même des unités d’ophtalmologie, dans des délais encore plus courts.
1) Ung L, Belanger BA, Chodosh J, Gilmore MS, Bispo PJ. Novel molecular barcoding for rapid pathogen detection in infectious keratitis. Ophthalmol Sci. 2021;1(4):100066.
Bispo PJM, Belanger N, Li A, Liu R, Susarla G, Chan W, Chodosh J, Gilmore MS, Sobrin L. An all-in-one highly multiplexed diagnostic assay for rapid, sensitive, and comprehensive detection of intraocular pathogens. Am J Ophthalmol. 2023 Jun;250:82-94.
Reviewer: Antoine Rousseau, thématique : infections