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162 - Pharmacocinétique du voriconazole et du posaconazole après injections intrastromales cornéennes chez le rat

La kératite amibienne est une infection cornéenne rare liée à Acanthamoeba spp. Acanthamoeba spp est un protozoaire qui existe sous deux formes, la forme active ou trophozoïte et la forme quiescente et résistante, le kyste. Le traitement médical est mal codifié et difficile. Certaines données in vitro évoquent l’action anti-Acanthamoeba des nouveaux agents antifongiques triazolés, mais à des concentrations kysticides supérieures à celles obtenues après administration systémique. Les injections intrastromales d’anti-infectieux sont utilisées en clinique dans les cas de kératites réfractaires, notamment fongiques. Le but de cette étude est d'étudier la concentration intracornéenne obtenue de voriconazole et de posaconazole après injection intra-stromale chez le rat. Les concentrations intracornéennes du posaconazole obtenues après instillation de collyre chez le rat ont été également mesurées.

Vingt neuf et 28 rats Sprague-Dawley ont  reçu, au niveau de l’œil gauche, une injection intra-stromale de 1 μl de voriconazole (solution à 10 mg/mL) et de 1 μl de posaconazole (solution à 18 mg/mL), respectivement. Les concentrations de voriconazole et de posaconazole ont été dosées dans la cornée et dans le plasma, après euthanasie des animaux à 30 minutes, 3 heures, 6 heures, 24 heures, 2 jours et 6 jours. Le posaconazole a également été instillé dans l’œil droit sous la forme de collyre (solution à 18 mg/mL) chez les 28 rats ayant reçu l’injection intrastromale de posaconazole. Les concentrations cornéennes de voriconazole et de posaconazole ont été déterminées par chromatographie en phase liquide à haute performance.

Trente minutes après l’injection, la concentration cornéenne de voriconazole atteint 303 +/- 93,22 ng/mg. Cependant une diminution rapide est observée dès la troisième heure (1,07+/-0,37 ng/mg), puis à la sixième heure (0,19+/-0,15 ng/mg), à J1 (0,05+/-0,06 ng/mg), à J2 (0,1+/-0,09 ng/mg) et finalement à J6 (0,50+/-0,55 ng/mg). Les taux plasmatiques de voriconazole sont restés bas, avec une concentration maximale de 0,03± 0,02 µg/ml. Trente minutes après l’injection, la concentration cornéenne du posaconazole atteint 264,25+/-109,35 ng/mg. Cependant une diminution est observée à la troisième heure (35,34+/-14,05 ng/mg), à la sixième heure (3,72+/-2,02 ng/mg), à J1 (4,84+/- 9,79 ng/mg), à J2 (0,31+/-0,19 ng/mg) et finalement à J6 (0,60+/-0,24 ng/mg). Les taux plasmatiques de posaconazole ont été mesurés 0,44±0,10 µg/ml au maximum. La pénétration intracornéenne du posaconazole en collyre a été étudiée après une administration horaire à H6 (28,8+/-17,69 ng/mg); puis après une administration toutes les deux heures pendant une journée (23,62+/-8,33 ng/mg), puis après 48 heures (6,30+/-3,55 ng/mg); puis après une administration 4 fois par jour pendant 2 jours (11,21+/-2,79 ng/mg). 

Les concentrations importantes de triazolés obtenues dans la cornée après injection intrastromale sont d'une durée plus courte pour le voriconazole que pour le posaconazole.

La pharmacocinétique du voriconazole et du posaconazole après injections intrastromales, nécessiterait une fréquence d’injections non compatible avec une prise en charge clinique des kératites amibiennes. Il semble également qu’en cas de kératites fongiques résistantes d’autres molécules en injections intrastromales soient à privilégier.