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287 - Etudes de thérapie génique par rAAV2/2-ND4 dans la neuropathie optique héréditaire de Leber : où en est-on ?

La neuropathie optique héréditaire de Leber est la plus fréquente des maladies mitochondriales ; elle touche le plus souvent l’homme jeune, se manifeste par une baisse visuelle bilatérale indolore, rapidement progressive et aboutit à une cécité légale dans la majorité des cas. Il n’y a actuellement pas de traitement spécifique ayant permis d’améliorer l’évolution de l’acuité visuelle des patients, et la thérapie génique est un espoir. Nous rapportons ici les résultats à 96 semaines de l’étude de thérapie génique de phase I/II par rAAV2/2-ND4 chez des patients porteurs de la mutation G11778A située sur le gène ND4 de l’ADN mitochondrial.

Quinze patients Leber ont reçu une injection intra vitréenne de rAAV2/2-ND4 dans leur moins bon œil. Trois patients étaient inclus dans chaque cohorte avec une escalade de la dose (9x10⁹, 3x10¹⁰, 9x10¹⁰, 1.8x10¹¹ vg/œil), plus une cohorte d’extension (9x10¹⁰ vg/œil). Après 96 semaines, une analyse de sécurité et une évaluation post-hoc de la vision a été faite, en distinguant pour cette dernière les patients avec une baisse d’acuité visuelle de durée inférieure ou égale à deux ans, et excluant ceux dont l’acuité visuelle initiale était inférieure au  compte des doigts (LogMAR>2,79).

A l’inclusion, l’acuité visuelle moyenne dans l’œil traité et l’œil non traité était respectivement de LogMAR 2,29 (écart 1,10-3,01) et 2,03 (écart 1,00-3,18). La différence entre ces acuités moyennes était de LogMAR 0,265 (p=0,0342). La durée moyenne de la baisse visuelle était de 72,3 mois, allant de 8 à 271 mois avec une médiane de 22 mois. Tous les patients ont complété le suivi à 48 semaines et un patient a retiré son consentement ensuite. Nous n’avons observé aucun événement systémique et aucun événement grave lié au produit ou à la procédure. Les évènements indésirables locaux les plus fréquents étaient l’inflammation et l’hypertonie oculaire (la plupart d’intensité légère) tous réversibles sans séquelle, avec ou sans traitement. En excluant les patients dont l’acuité visuelle initiale était inférieure au compte des doigts, l‘amélioration moyenne pour les patients avec une durée de baisse visuelle de 2 ans ou moins (N=5) est de -0,574 pour l’œil traité et -0,296 pour l’œil non traité. L’écart d’acuité visuelle moyenne entre les yeux traités et non traités dans ce groupe de patients augmente à partir de la Semaine 36 et se maintient lors du suivi : -0,218 ; -0,338 ; -0,398 ; -0,278 respectivement aux Semaines 36, 48, 78, et 96.

L’administration intra vitréenne de rAAV2/2-ND4 est bien tolérée et sûre. L’inflammation oculaire était attendue car présente en phase pré clinique, et le volume d’injection de 180 microlitres explique les hypertonies transitoires observées.

La bonne tolérance du produit et la tendance à l’amélioration visuelle pour les patients les plus récents et avec une acuité chiffrable a permis de prolonger cette première étude par deux études d’efficacité de phase III, prospectives, randomisées, et en double aveugle dont l’inclusion s’est terminée en juillet 2017. Ces études multicentriques ont enrôlé un total de 76 patients avec une acuité visuelle au moins égale aux mouvements de la main ; pour l’une les symptômes dataient de 6 mois ou moins (39 patients inclus dans RESCUE), et pour la seconde la baisse visuelle rémontait à  plus de 6 mois et moins de un an (37 patients inclus dans REVERSE).