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442 - Description du spectre des mutations du gène RB1 et associations génotype-phénotype : à propos de 1404 patients français atteints de rétinoblastome

Le rétinoblastome – cancer intraoculaire pédiatrique le plus fréquent – est lié à une mutation du gène RB1 sur chaque allèle, dans les cellules tumorales. En cas de prédisposition génétique, le patient est déjà porteur d'une mutation constitutionnelle. La recherche de mutations dans l’ADN constitutionnel et tumoral – lorsque ce dernier est accessible – est systématiquement proposée aux patients atteints. Les objectifs de notre étude étaient : décrire le spectre des mutations de RB1 et rechercher des associations génotype-phénotype.

Les caractéristiques génétiques – types de mutation, localisation sur le gène RB1 – et cliniques – âge au diagnostic, latéralité, stade tumoral clinique de sévérité d’après la classification intraoculaire internationale du rétinoblastome (IRC) au diagnostic – de tous les cas-index de rétinoblastome ayant consulté dans le service de génétique clinique de 2000 à 2017 ont été enregistrées. Nous réalisons une étude observationnelle rétrospective.

Mille quatre cent quatre patients atteints de rétinoblastome – 62% d’unilatéraux et 38% de bilatéraux – ont eu une recherche de mutations constitutionnelles du gène RB1, retrouvées chez 606 patients (43%) dont 82% atteints aux deux yeux. Au total, au moins une mutation du gène RB1 était retrouvée chez 854 patients (61%). Les taux de détection des mutations constitutionnelles étaient respectivement de 13% (109/866) et 92% (497/538), parmi les patients ayant des atteintes unilatérales et bilatérales. Les mutations constitutionnelles (n=606) les plus fréquentes étaient de type non-sens (37%), splice (24%), frameshift (23%) et réarrangement de grande taille (RGT) (11%). Les mutations tumorales (n=510) les plus fréquentes étaient de type RGT avec perte d’hétérozygotie (40%), non-sens (24%), frameshift (11%), splice (8%) et hyperméthylation du promoteur (5%). Les mutations étaient réparties le long du gène RB1, du promoteur à l’exon 25. Comparés aux patients sans mutation constitutionnelle identifiée, ceux ayant une mutation constitutionnelle identifiée avaient un âge moyen au diagnostic plus précoce (12.7±11.5 mois vs 26.4±25.1 mois, p<0.001) et une atteinte plus fréquemment bilatérale (82% vs 5%, p<0.001). L’âge moyen au diagnostic de ceux ayant une mutation constitutionnelle connue comme entraînant l’absence de protéine Rb était plus précoce que celui de ceux ayant une mutation constitutionnelle connue comme entraînant la conservation de protéine Rb (12.3±11.3 mois vs 16.3±13.2 mois, p<0.05). L’association entre la latéralité et l’absence théorique de protéine Rb était significative (OR=2.8, IC95%=[1.6–4.9]) : 78% des atteintes unilatérales et 91% des atteintes bilatérales étaient associées à une mutation constitutionnelle connue comme entraînant l’absence de protéine Rb. Parmi ces patients, l’association entre un stade clinique tumoral intraoculaire avancé (D ou E selon l’IRC) au diagnostic et l’absence théorique de protéine Rb était à la limite de la significativité (OR=2.0, IC95%=[1–4.1]) ; 85% des mutations constitutionnelles connues comme entraînant l’absence de protéine Rb étaient classées stade D ou E.

Notre étude est la première à mettre en évidence des associations significatives entre les types de mutations constitutionnelles du gène RB1 et le phénotype ophtalmologique.

L’analyse génétique des mutations du gène RB1 est l’élément-clé à pratiquer chez tous les patients atteints de rétinoblastome. Leur phénotype est d’autant plus sévère qu’une mutation constitutionnelle a été identifiée, et que le type de mutation constitutionnelle identifiée soit connu comme entraînant l’absence de protéine Rb.