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447 - Thérapie génique par rAAV2/2-ND4 dans la neuropathie optique héréditaire de Leber : résultats à 72 semaines de l’étude de phase III REVERSE

La neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) est la plus fréquente des maladies mitochondriales. Elle se manifeste par une baisse visuelle bilatérale indolore, rapidement progressive, et aboutit à une cécité légale dans la majorité des cas. Il n’y a actuellement pas de traitement corrigeant les mutations en cause, et la thérapie génique constitue un espoir. Nous rapportons ici les résultats à 72 semaines de l’étude de thérapie génique de phase III REVERSE chez des patients porteurs de la mutation G11778A située sur le gène ND4 de l’ADN mitochondrial (LHON‑ND4) et traités par rAAV2/2‑ND4.

REVERSE est une étude clinique, randomisée, en double masque, contrôlée, pivotale dont l’objectif principal est d’évaluer l’efficacité d’une injection intravitréenne (IVT) de GS010 (rAAV2/2-ND4) chez des patients LHON‑ND4 avec une baisse de vision de 6 à 12 mois.

Trente-sept patients LHON-ND4, dont l’acuité visuelle initiale devait être d’au moins « compte les doigts », ont été suivis sur une période d’au moins 72 semaines. Au début de l’étude, l’œil droit recevait soit une injection intravitréenne de rAAV2/2-ND4 (9x1010 vg), soit une injection simulée (« sham »), et l ’œil gauche le traitement non alloué à l’œil droit. À 72 semaines, une analyse de la fonction visuelle (acuité visuelle et sensibilité aux contrastes) et de l’anatomie rétinienne a été planifiée.

A l’inclusion, l’acuité visuelle moyenne était de 1.67 (±0.50) LogMAR pour les yeux traités par rAAV2/2‑ND4, et de 1.55 (±0.42) LogMAR pour les yeux « sham ». La baisse visuelle datait en moyenne de 9 mois.  Aucun événement indésirable systémique ou grave lié au produit ou à la procédure n’a été rapporté.

À 72 semaines après injection, les yeux traités par rAAV2/2‑ND4 ont gagné en moyenne ‑0.294 LogMAR (équivalent à +15 lettres ETDRS) et les yeux « sham » ‑0.246 LogMAR (équivalent à +12 lettres ETDRS). La différence entre les yeux traités et « sham » n’était pas significative (p=0.4650). Quant à la sensibilité aux contrastes (CS), la proportion d’yeux traités par rAAV2/2‑ND4 ayant gagné au moins 0.3 LogCS était significativement plus importante que celle rapportée avec les yeux « sham » (45.9% et 24.3% respectivement, p= 0.0047).

Les mesures anatomiques de la rétine par Optical Cohérence Tomographie (OCT) ont montré une stabilité du volume de la couche de cellules ganglionnaires pour les yeux traités, et une diminution dans les yeux « sham » (0.000 mm3 versus -0.044 mm3 en moyenne) (p=0.0060). De même, le volume total maculaire était significativement plus stable pour les yeux traités par rAAV2/2‑ND4, comparé aux yeux « sham » (-0.159 mm3 versus ‑0.261 mm3 en moyenne) (p=0. 0077).

En une IVT, le traitement a permis avec un suivi de 72 semaines  de stabiliser le volume des cellules ganglionnaires,  cibles de la thérapie génique, chez des patients LHON-ND4. L’amélioration de l’acuité visuelle a atteint 15 lettres ETDRS en moyenne, avec près de la moitié des yeux traités montrant une amélioration cliniquement significative de la sensibilité aux contraste et suggérant un effet neuroprotecteur.

Avec un recul de 72 semaines, la thérapie génique  a montré une amélioration de la fonction visuelle  chez des patients LHON-ND4 traités dans les 6 à 12 mois après leur baisse visuelle.  Un possible effet controlatéral du traitement reste à confirmer dans les études de phase III RESCUE (baisse visuelle de moins de 6 mois) et REFLECT (injection bilatérale).