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Nouvelle mutation Thymidine Kinase A207T sur un site connu de résistance à l’aciclovir découverte chez un patient lors d’une probable primoinfection herpétique

Rappeler l'intéret d'évoquer une résistance à l'aciclovir en pratique clinique devant un échec du traitement et une clinique compatible et ce, même en cas de primo infection

Le virus Herpès est la première cause infectieuse de cécité dans les pays industrialisés. L'atteinte cornéenne correspond surtout à des réactivations et son traitement consiste en une association de corticoïdes et d’antiviraux, l’aciclovir en première intention. L'augmentation de mutants résistants, concerne surtout les immunodéprimés. Chez eux, la prévalence a été mutipliée par 5 pour atteindre 15,7% en 8 ans contre 0,5 % chez les immunocompétents chez lesquels elle est favorisée par un traitement par aciclovir de longue durée. Nous rapportons ainsi la découverte d’une mutation thymidine kinase (TK)  A207T sur un site connu de résistance à l’aciclovir chez un patient lors d’une primoinfection herpétique révélée par une kératite interstitielle et épithéliale réfractaire au traitement général à forte dose

Un patient de 40 ans consulte aux urgences ophtalmologiques pour une kérato-uvéite de l’œil gauche révélée par une douleur et une rougeur, sans antécédent d'herpès et avec une sérologie herpès négative réalisée en ville. Il est alors traité par dexaméthasone-tobramycine 3 fois/jours et lubrifiants pendant 6 semaines avec des épisodes d’amélioration, de récidive à 24h d’arrêt du traitement et d’automédication. Les sérologies Lyme, herpès et syphilis réalisées à nouveau à un mois du début de l’épisode sont négatives. Deux semaines après l’arrêt définitif et une sensation d’aggravation progressive, il reconsulte aux urgences avec une kérato-uvéite dendritique. Devant la clinique évocatrice  un traitement par valaciclovir per os 1 gramme 3 fois/jour et dexaméthasone-tobramycine 6 fois/jour avec décroissance est instauré. Le traitement est poursuivi 6 semaines et conduit à une réduction de l'inflammation de chambre antérieure mais persistance de la kératite. Le patient bénéficie alors d’un prélèvement cornéen avec PCR herpes et recherche de résistance aux traitements antiviraux. Le traitement antiviral est modifié pour le ganciclovir topique. À 10 jours, l’amélioration clinique est évidente avec récupération visuelle et disparition de la kératite épithéliale. Le laboratoire confirme le virus HSV1 et une mutation TK A207T, jamais décrite localisée sur un site de résistance connue à l’aciclovir.

La primo-infection herpétique symptomatique concerne 1 à 6 % des patients et exceptionnellement la cornée. Des virions spontanément résistants en proportion minime existent dans tout prélèvement (0, 01 à 0,15 %),  liés à des mutations spontanées de la TK et développent un avantage sélectif et réplicatif en présence d’aciclovir expliquant les échecs thérapeutiques des patients naïfs immunodéprimés ne pouvant pas éliminer le virus. Chez notre patient, la corticothérapie prolongée sans antiviral a certainement crée une immonudépression locale et favorisé la selection de mutants résistants. La recherche de mutation étant longue et couteuse, si elle n'est pas systématique, elle peut être remplacée par une évaluation la différence de réplication après traitement par aciclovir. En pratique, l'évaluation clinique après un changement d'antiviral peut suffire (mais possibilité de résistances croisées). La mutation déjà décrite A207P située sur le même site que A207T est celle qui inhibe le plus la phophorylation de l’aciclovir sur les études in vitro.

La pression de sélection conduit à l’apparition de nouvelles mutations. La résistance antivirale est à évoquer de plus en plus dans notre pratique, même en première intention.