Un récepteur ionotrope ou canal ionique sensible à un ligand ( ligand-gated ion channels [LGIC]) est une protéine membranaire qui ouvre un canal ionique grâce à la liaison d'un messager chimique ou d'un neurotransmetteur [1]. Ces récepteurs sont en général sélectifs à un type d'ions tels que Na ⁺ , K ⁺ , Ca ⁺⁺ ou Cl ⁻ . Selon la nomenclature, les LGIC regroupent :

• des récepteurs excitateurs : les récepteurs-canaux (ou ionotropes) du glutamate (iGluR), les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine (nAChR), les récepteurs sérotoninergiques (5-HT3R) et les récepteurs à l'ATP (P2XR);
• des récepteurs inhibiteurs qui incluent les récepteurs au GABAA, ou acide γ-aminobutyrique (GABAAR), et les récepteurs glycinergiques (GlyR).

Les LGIC peuvent aussi être classés en :

• récepteurs trimériques (P2XR), activés par l'ATP extracellulaire et perméables aux cations. Ils appartiennent à la famille plus large des récepteurs purinergiques;
• récepteurs tétramériques (iGluR) formant une superfamille dont les membres sont les récepteurs ionotropes du glutamate (iGluR), répartis en quatre sous-familles : les récepteurs AMP A (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazoleproprionique ou rAMP As), les récepteurs à l'acide kaïnique (rKAs), les récepteurs au NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et les récepteurs delta (δR);
• récepteurs pentamériques formant une superfamille dont les membres sont des récepteurs excitateurs, perméables aux cations, les nAChR, les récepteurs sérotoninergiques (5-HT3) et les récepteurs activés par le zinc (ZAC), et des récepteurs inhibiteurs, perméables aux anions, les récepteurs de l'acide γ-aminobutyrique (GABAA, GABAC) et les récepteurs glycinergiques (GlyR).

On les nomme aussi récepteurs cys-loop en raison d'une boucle conservée de 13 acides aminés du domaine extracellulaire de chaque sous-unité, maintenue par un pont disulfure. Les récepteurs pentamériques sont des cibles thérapeutiques majeures pour des anesthésiques, des anxiolytiques, des sédatifs (comme les benzodiazépines) (fig. 4-4 ). Les canaux ioniques sensibles à un ligand forment ainsi de larges complexes composés de sous-unités homologues s'arrangeant autour d'un pore central ou d'un canal ionique isolé de la membrane lipidique, permettant des flux ioniques rapides et un accès direct au solvant. Le large domaine extracellulaire éloigné de la membrane comporte les sites de liaison aux neurotransmetteurs. Localisés au niveau des synapses, les canaux ioniques sensibles à un ligand convertissent un message chimique véhiculé par un neurotransmetteur présynaptique en un message postsynaptique électrique en quelques millisecondes entre les neurones (fig. 4-5 ).

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la plus grande famille de protéines membranaires et la plus importante famille de protéines codées par le génome humain [2]. Chez l'homme, environ 1000 gènes codent pour des RCPG. Ces récepteurs, exprimés dans toutes les cellules, sont des transmetteurs essentiels de signaux extracellulaires de toutes natures vers l'intérieur de la cellule. Ils représentent donc des cibles thérapeutiques très intéressantes pour le traitement des maladies cardiaques, des désordres inflammatoires ou des altérations du système nerveux central. Plus de 35 % des médicaments présents sur le marché ciblent des RCPG spécifiques. Quelques exemples de pathologies et de médicaments illustrent aisément ce point : douleurs (morphine), maladies mentales (antipsychotiques), hypertension (anti-angiotensine, β-bloquants), ulcères digestifs (antihistaminiques H ₂), migraines (inhibiteurs des récepteurs de la sérotonine 5-HT1D/1B, etc.). Le prix Nobel de chimie fut décerné en 2012 à Robert Lefkowitz et Brian Kobilka pour leurs travaux sur les RCPG, soulignant l'importance de ces récepteurs dans la physiopathologie et les découvertes de molécules d'intérêt thérapeutique. Les RCPG ont de très nombreux ligands, des hormones, des nucléotides, des protéines, des peptides, des cytokines et chimiokines, des lipides, des ions, des neurotransmetteurs, mais aussi des messages issus des fonctions sensibles (odeurs, stress mécaniques) ou des photons. La liaison du récepteur par les ligands induit un changement de sa conformation, puis l'activation des protéines G ou des arrestines, qui induit la signalisation intracellulaire. En fonction de différentes catégories de ligands, on observe divers types de modifications du récepteur. Les agonistes activent le récepteur et le stabilisent dans sa forme active; les antagonistes réduisent l'activité à l'état de base et les agonistes inverses inactivent toute activité du récepteur. Tous les RCPG se composent de trois régions : la partie extracellulaire N-terminale détecte le ligand et s'y fixe; la région transmembranaire à sept domaines connectés par trois boucles extracellulaires subit les changements conformationnels; ces derniers activent l'extrémité C-terminale, déclenchant la protéine G ou arrestine correspondante (fig. 4-6 ). À l'intérieur de la cellule, les protéines G ou les arrestines déclenchent de multiples réponses par l'intermédiaire d'effecteurs et de seconds messagers, comme l'adénosine 3,5-monophosphate cyclique (AMPc), ou une mobilisation du calcium intracellulaire, une activation de la voie Rho-Kinase ou une phosphorylation des protéines kinases 1/2 (pERK1/2) (fig. 4-7 ), ou encore par une internalisation et une désensibilisation des récepteurs (fig. 4-8 ). L'endocytose de récepteurs fait intervenir des processus d'ubiquitinisation. Les RCPG sont regroupés en quatre classes distinguées par les séquences de leurs domaines transmembranaires :

• la classe A, la plus abondante (environ 700 membres), est la famille de type rhodopsine. Elle comprend aussi le récepteur de l'adrénaline et de la sérotonine. Cette classe de récepteurs est la plus ciblée sur le plan thérapeutique : plus de 500 médicaments qui fondent leur activité sur une interaction avec un RCPG ciblent la classe A avec des indications allant des douleurs aux allergies, maladies cardiovasculaires, à l'hypertension artérielle, aux maladies pulmonaires, à la dépression, la migraine, le glaucome, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, etc. Les récepteurs des chimiokines, des prostanoïdes et de la mélanocortine sont des cibles actuellement testées dans les essais cliniques [3];
• la classe B comprend environ 50 membres, des récepteurs de grands peptides tels que la calcitonine, la sous-famille des sécrétines : le peptide intestinal vasoactif (VIP), le peptide activant l'adénylate cyclase hypophysaire (PACAP), le facteur de libération de la corticotropine (CRF), l'hormone parathyroïdienne (PTH), l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), le glucagon et les peptides semblables au glucagon (GLP) et la sous-classe des récepteurs d'adhésion. À ce jour, de multiples agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1R) ont été développés pour le traitement du diabète [ 4];
• la classe C comprend, à ce jour, 22 récepteurs et inclut les récepteurs du glutamate, du GABA, des glucides, les récepteurs sensible au Ca ²⁺ ou le récepteur du calcium extracellulaire (CaSR), et certains récepteurs des phéromones et du goût. La classe C possède un large domaine extracellulaire formé par deux lobes (appelé Venus Fly-Trap , nom de la plante carnivore, dionée attrape-mouches) qui permet d'être activé tout en restant ouvert pour être accessible par la fixation d'antagonistes. Certains récepteurs de la classe C sont des hétérodimères obligatoires;
• la classe D contient les récepteurs frizzled et smoothened impliqués au cours du développement et dans le cerveau. La complexité de ces voies de signalisation a limité les initiatives de découverte de médicaments. Mais certains essais voient actuellement le jour.

La figure 4-9 illustre l'organisation d'un RCPG de classe A et de classe C [5]. La liaison d'un ligand au récepteur entraîne un changement de conformation et les protéines G hétérotrimériques résidentes de la membrane plasmique (Gα, Gβ, Gγ) sont alors recrutées sur le RCPG, favorisant le recrutement d'une molécule de guanosine triphosphate (GTP) sur la sous-unité alpha, ce qui entraîne la dissociation de la sous-unité Gα des sous-unités Gβγ. La sous-unité α et la sous-unité Gβγ servent de médiateurs à d'autres protéines en tant que seconds messagers des RCPG pour transduire la signalisation cellulaire en aval. L'activité GTPase de la sous-unité Gα provoque l'hydrolyse du GTP en guanosine diphosphate (GDP), ce qui entraîne le retour de la sous-unité α à la sous-unité Gβγ. La signalisation cellulaire des RCPG se déroule sur une échelle de temps de quelques secondes à quelques minutes. Dans les tissus de l'œil, de nombreux types de peptides/agents pharmacologiques peuvent se lier et agir comme ligands des RCPG. Dans le domaine des photorécepteurs, des stratégies visant à améliorer la signalisation des récepteurs à la rhodopsine dans des dystrophies rétiniennes associées à une mutation dans ces récepteurs, en utilisant des petites molécules, sont à l'étude [6]. Les récepteurs β ₂ -adrénergiques stimulant l'adrénaline dans l'épithélium ciliaire non pigmenté sont des RCPG [ 7]. De nombreux médicaments utilisés par les ophtalmologistes ciblent des RCPG, en particulier les bêta-bloquants, la ciclosporine (récepteur FPR1), l'indométacine (PTGDR2) et les prostanglandines (PTGER2).

Les récepteurs associés à une kinase sont des récepteurs transmembranaires, contenant un grand domaine aminoterminal de liaison au ligand, un segment transmembranaire α-hélicoïdal et un domaine catalytique carboxylique [ 8]. Les effecteurs sont constitués d'une grande variété de ligands tels que les facteurs de croissance, les cytokines, l'insuline et la leptine. La liaison d'un ligand déclenche la dimérisation du récepteur, suivie de l'autophosphorylation du domaine carboxyle catalytique, qui induit le recrutement de protéines seconds messagers qui s'associent au domaine catalytique du récepteur lié à une kinase pour être phosphorylé et induire une cascade de signalisation amplifiée [ 9]. L'activation des récepteurs à activité kinase déclenche par exemple une signalisation induisant la transcription des gènes afin de faciliter la synthèse des protéines nécessaires à la croissance, à la prolifération, à la différenciation, à la survie, à l'adhésion et à la migration des cellules en l'espace de quelques heures [ 10]. Il existe quatre grandes classes de récepteurs liés à des kinases, fondées sur leur fraction de phosphorylation. Il s'agit des récepteurs tyrosine kinase (RTK), des sérine/thréonine-kinases (RSTK), des tyrosine phosphatases et de la guanylate cyclase (GC). Les RTK contiennent une partie tyrosine kinase, tandis que les RSTK constituent une classe plus petite que les RTK avec une partie sérine/thréonine kinase. Le récepteur du VEGF ( vascular endothelial growth factor ) est un exemple de RTK qui peut être une cible pour la pharmacologie oculaire [11]. La surstimulation du récepteur est impliquée dans la croissance des néovaisseaux choroïdiens ou de néovaisseaux rétiniens au cours de la rétinopathie diabétique. Les récepteurs des cytokines n'ont pas d'activité de kinase en soi et utilisent donc des enzymes tyrosine kinases intracellulaires telles que les JAK [ 12]. La GC fait partie de la cascade de signalisation de la protéine G où elle synthétise la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) à partir de la GTP [13]. Des mutations dans les gènes codant pour cette enzyme induisent une dystrophie rétinienne héréditaire. En raison de la dérégulation de l'activité des protéines kinases dans de nombreuses maladies, y compris les cancers, la famille des protéines kinases est devenue l'une des cibles médicamenteuses les plus importantes du XXI ^e siècle. Il existe, en 2022, plus de 60 agents thérapeutiques approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) qui ciblent environ deux douzaines de protéines kinases différentes et huit d'entre eux ont été approuvés en 2020. Tous les médicaments approuvés par la FDA sont efficaces par voie orale, à l'exception du nétarsudil (un antagoniste de la protéine ROCK1/2, administré sous forme de collyre pour le traitement du glaucome) et du temsirolimus (un inhibiteur indirect de mTOR administré par voie intraveineuse pour le traitement du carcinome à cellules rénales). Parmi les médicaments approuvés, dix d'entre eux ciblent les protéines-sérine/thréonine kinases, quatre sont dirigés contre les protéines kinases à double spécificité (MEK1/2), 13 bloquent les protéines-tyrosine kinases non réceptrices, et 35 ciblent les protéines-tyrosine kinases réceptrices. Les données indiquent que 55 de ces médicaments sont prescrits pour le traitement d'affections cancéreuses ou d'hémopathies. Trois médicaments (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib) sont utilisés pour le traitement des maladies inflammatoires, notamment la polyarthrite rhumatoïde. Sept des médicaments approuvés forment des liaisons covalentes avec leurs enzymes cibles et sont classés comme inhibiteurs covalents ciblés. Sur les 62 médicaments approuvés, 18 sont utilisés dans le traitement de plusieurs domaines cliniques. L'imatinib (Glivec®), par exemple, est approuvé pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique, la leucémie lymphoïde chronique, les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs, le syndrome hyperéosinophilique, les tumeurs stromales gastro-intestinales, le dermatofibrosarcome protuberans. Les cibles médicamenteuses les plus courantes des médicaments approuvés sont B-Raf, les récepteurs du VEGF et de l'EGF ( epidermal growth factor ) [14]. Les effets secondaires rétiniens des inhibiteurs de MEK (tels que la cobimétinib et le vémurafenib) démontrent le rôle majeur des récepteurs à tyrosine kinase dans la physiologie rétinienne (voir chapitre 6 ).

Les récepteurs nucléaires (RN) sont constitués de six domaines (A-F) (fig. 4-10 ). Ils comportent tous une partie centrale qui est le domaine de liaison à l'ADN ( DNA-binding domaine [DBD]), formé par des domaines en doigt de zinc. La partie C-terminale contient le domaine de liaison au ligand ( ligand-binding domaine [LBD]) et le domaine AF-2 de transactivation liée au ligand. La partie N-terminale contient le domaine AF-1 de transactivation indépendante du ligand. Le rôle de la région C-terminale variable est peu compris. Les RN sont des facteurs de transcription activés par des ligands qui se lient à des molécules de signalisation lipophiles et régulent l'activation du gène cible. Le génome humain compte 48 gènes qui codent pour la superfamille des RN [15]. Il existe des récepteurs pour des ligands hormonaux tels que les stéroïdes, les rétinoïdes, l'hormone thyroïdienne et la vitamine D qui partagent une structure commune et agissent par un mécanisme commun. La structure modulaire commune d'un RN comprend un domaine de liaison à l'ADN N-terminal conservé (DBD) et un domaine de liaison au ligand C-terminal (LBD). En plus de déterminer la spécificité du ligand, le domaine de liaison au ligand contient un domaine de transactivation 2 (AF-2) inductible par le ligand. Certains RN contiennent également un domaine aminoterminal de la fonction d'activation 1 (AF-1) indépendante du ligand régulé par la signalisation des facteurs de croissance. Le LBD est responsable de la reconnaissance du ligand et de l'interaction avec le cofacteur (co-activateur et co-répresseur). Un concept général pour la signalisation des RN est qu'en l'absence d'un ligand, le RN est souvent associé à un complexe de co-répresseur, ce qui entraîne une inhibition de l'activité basale de transcription. La liaison d'un ligand induit des changements de conformation qui conduisent à la libération du complexe co-répresseur et au recrutement d'un complexe co-activateur, au remodelage de la chromatine et à l'activation transcriptionnelle via un élément de réponse hormonal ( hormone response element [HRE]) spécifique. Les mécanismes exacts de liaison et de régulation de la liaison des RN à l'ADN et les mécanismes impliqués dans la régulation des gènes sont imparfaitement connus; les recherches sur cette thématique sont foisonnantes. Ces récepteurs peuvent réguler de nombreux gènes à la fois; par exemple, le récepteur des glucocorticoïdes possède plus de 1000 sites de liaison génomique régulant la transcription de nombreux gènes (voir chapitre 16.2 ). L'échelle de temps pour la transcription des gènes et la synthèse des protéines médiée par les RN varie de quelques heures à quelques jours. Les RN représentent une famille importante de cibles médicamenteuses. Comme il s'agit de facteurs de transcription qui régulent l'expression d'une grande variété de gènes importants, les efforts de recherche et de développement de médicaments se sont concentrés sur l'amélioration de l'efficacité thérapeutique et la réduction des effets indésirables. De nombreux cofacteurs, dont plus de 100 co-activateurs, ont été découverts. Ces cofacteurs sont très répandus dans tous les RN. Bien que le RN lui-même puisse être commun à différents types de tissus, les cofacteurs qu'ils recrutent peuvent être spécifiques aux tissus. Il est donc possible de développer des composés différents qui possèdent des propriétés spécifiques aux tissus, distinctes de celles des ligands apparentés. Au cours des deux dernières décennies, de très nombreuses études précliniques ont démontré des effets bénéfiques de molécules régulant les facteurs de transcription dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives. Mais, à ce jour, aucun traitement n'a été approuvé chez l'homme dans ces indications [15]. Une meilleure compréhension de l'activité et de la régulation des RN est indispensable pour découvrir de nouveaux traitements [16].

Les récepteurs muscariniques font partie de la superfamille des récepteurs métabotropiques couplés aux protéine G. Les antagonistes de ces récepteurs sont dits « parasympatholytiques». Les alcaloïdes atropine et scopolamine, isolés de la belladone, sont les antagonistes muscariniques non sélectifs les plus connus. Ce sont des anticholinergiques. La méthylatropine, la méthylscopolamine et la méthylhomatropine appartiennent également à cette famille. L'atropine est utilisée pour inhiber la contraction du sphincter de l'iris et du muscle ciliaire, entraînant une augmentation du diamètre de la pupille (mydriase) et une relaxation du muscle ciliaire (cycloplégie). La durée d'action après l'administration topique de ces agents peut être de plusieurs jours. Les antagonistes muscariniques synthétiques, tels que le tropicamide (Mydriaticum® 0,5 %) et le cyclopentolate (chlorhydrate de cyclopentolate, Skiacol® 0,5 %), présentent des durées d'action beaucoup plus courtes, de l'ordre de 6 à 24 heures après l'administration topique. Ils sont utilisés en per- et postopératoire pour l'examen de la rétine pour le tropicamide, et pour la réfraction chez les enfants pour le cyclopentolate. Les effets secondaires associés à l'utilisation topique des agents antimuscariniques comprennent la dilatation des vaisseaux sanguins périphériques, la sécheresse de la bouche, la tachycardie et l'agitation.

Les agonistes muscariniques comprennent les esters de choline et les alcaloïdes naturels. Ces molécules agissent principalement sur les organes effecteurs innervés par des fibres parasympathiques postganglionnaires. Ils sont appelés agents « parasympathomimétiques». L'acétylcholine est peu utilisée en clinique car rapidement dégradée. La méthacholine, le carbachol et le béthanéchol diffèrent de l'acétylcholine par leur résistance à la cholinestérase. Le carbachol (Miostat®), agoniste muscarinique, stimule également les récepteurs nicotiniques; il est utilisé comme agent miotique peropératoire et pour le traitement du glaucome aigu à angle fermé. Il stimule la contraction du muscle sphincter de l'iris, ce qui entraîne un myosis. Un abaissement de la pression intraoculaire est associé à une augmentation de la facilité d'écoulement. Le deuxième groupe de parasympathomimétiques est constitué des alcaloïdes naturels qui comprennent la pilocarpine, la muscarine et l'arécoline. La pilocarpine est utilisée pour le traitement du glaucome à angle fermé en resserrant l'iris, en l'éloignant du réseau trabéculaire et en permettant l'écoulement de l'humeur aqueuse (chlorhydrate de pilocarpine 1 ou 2 %). Les effets secondaires systémiques comprennent la bronchoconstriction, la salivation, des crampes abdominales et de la diarrhée.

La stimulation du récepteur α ₁ -adrénergique induit une mydriase par contraction du muscle de l'iris. L'activation des récepteurs α ₂ -adrénergiques entraîne une diminution de la sécrétion d'humeur aqueuse par des mécanismes médiés par l'AMPc, comme la brimonidine (collyre à 0,2 %).

Les récepteurs β-adrénergiques sont divisés en trois sous-types β1-, β2-, et β3-adrénergiques. Les récepteurs β-adrénergiques ont été localisés dans l'épithélium du procès ciliaire, les cellules épithéliales isolées du procès ciliaire, les parois des vaisseaux sanguins dans les procès ciliaires, l'épisclère au niveau du limbe, l'iris dans la région du muscle sphincter, le maillage trabéculaire, les muscles ciliaires et les terminaisons nerveuses sympathiques. La stimulation sympathique et l'application topique d'un agoniste β-adrénergique, l'adrénaline, diminuent la pression intraoculaire. Les collyres bêta-bloquants comme le timolol agissent en diminuant la sécrétion active de l'humeur aqueuse de 35 à 45 %, en s'opposant à l'activation des récepteurs β ₂ -adrénergiques, majoritaires dans l'épithélium ciliaire non pigmenté, par leurs ligands. Des exemples d'antagonistes bêta-adrénergiques (β-bloquants) sont le bétaxolol (un antagoniste β sélectif) et le timolol (antagoniste non sélectif des récepteurs β-1 et β-2 adrénergiques), le cartéolol, le métipranolol et le lévobétaxolol. Certains bêta-bloquants, agonistes partiels, conservent une activité sympathomimétique intrinsèque (cartéolol, béfunolol, pindolol).

L'anhydrase carbonique est une métallo-enzyme contenant du zinc qui catalyse l'hydratation réversible du dioxyde de carbone : Cette enzyme est la cible de médicaments, tels que l'acétazolamide, le méthazolamide, le brinzolamide (Azopt®) et le dorzolamide (Trusopt®), destinés au traitement du glaucome. Les inhibiteurs se fixent au centre métallique ou à proximité, guidés par un système de liaisons hydrogène [22]. Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique agissent dans les cellules du corps ciliaire, où l'enzyme régule la sécrétion de l'humeur aqueuse, et dans les cellules de l'épithélium pigmentaire de la rétine, où elle régule les flux sortants d'ions et d'eau par effet osmotique [23 , 24].

Leur utilisation est restreinte au test au traitement de la myasthénie et de l'atonie intestinale.

Les COX catalysent la conversion complexe de l'acide arachidonique en prostaglandines et en thromboxanes, qui déclenchent de nombreuses réponses physiologiques et physiopathologiques. Différents types de molécules sont des inhibiteurs de COX-2 tels que des benzohétérocycles (par exemple benzopyranes, benzopyranones, indoles et quinolines), des quinones, des chalcones et des produits naturels. Les inhibiteurs les plus sélectifs de la COX-2 par rapport à la COX-1 limitent la toxicité digestive (voir chapitre 16 ).

La voie des Rho-kinases contrôle la phosphorylation d'enzymes qui maintiennent les constituants du cytosquelette, la prolifération et la mort cellulaires, ainsi que la contraction des fibres musculaires lisses. Les inhibiteurs de ROCK ( Rho-associated protein kinase ) ont été largement étudiés pour traiter les accidents vasculaires cérébraux et les pathologies cardiovasculaires. En ophtalmologie, les inhibiteurs de ROCK ont trouvé des développements pour le traitement du glaucome, les pathologies de l'endothélium cornéen, l'œdème maculaire diabétique et la rétinopathie ischémique [ 25]. Le fasudil, le ripasudil et le nétarsudil ont été évalués par voie orale. Le nétarsudil vient d'obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement du glaucome en collyre, et le fasudil a été injecté hors AMM en intravitréen. Sur l'endothélium cornéen, les inhibiteurs de ROCK favorisent l'entrée en mitose et limitent l'apoptose des cellules [26]. Ils induisent une relaxation du trabéculum et bloquent le transport de noradrénaline, induisant une baisse de la pression intraoculaire [27]. Sur la rétine, les inhibiteurs de ROCK augmentent la perfusion des capillaires rétiniens et réduisent l'œdème maculaire en agissant sur les cellules de Müller, les cellules de l'épithélium pigmentaire et les vaisseaux [ 28 , 29].

La cystéine et l'acétylcystéine ont été proposé en collyre pour le traitement des ulcères cornéens, mais ne sont plus utilisés. Les collyres d'EDTA sont encore préparés et agissent en partie en chélatant le calcium requis pour l'activité des collagénases.