Le complexe GC/GR-GR ou GC/GR-MR se déplace jusqu'au noyau, où il se lie sous forme dimérique à des séquences d'ADN appelées éléments sensibles aux glucocorticoïdes ou GRE ( glucocorticoids responsive elements ). Le complexe résultant recrute soit des protéines co-activatrices, soit des protéines co-répressives qui modifient la structure de la chromatine, facilitant ou empêchant l'assemblage de la machinerie de transcription basale et l'initiation de la transcription par l'ARN polymérase. Par ailleurs, le GR dimérisé peut également reconnaître les GRE négatifs, ce qui entraîne une inhibition de la transcription. Les principales protéines anti-inflammatoires produites en réponse à la stimulation par les GC sont les suivantes.

• L'annexine 1 ou lipocortine 1 (codée par Anxa1 ), décrite initialement comme un inhibiteur de la phospholipase A2, inhibe l'expression et/ou l'activité d'autres enzymes inflammatoires comme l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) dans les macrophages et la cyclo-oxygénase inductible (COX-2) dans la microglie activée. L'annexine 1 inhibe la migration des neutrophiles et des monocytes, et favorise l'apoptose des cellules inflammatoires en activant la caspase-3 [ 23]. Elle contribue aussi à l'élimination des cellules apoptotiques et favorise la restauration de la barrière hémato-encéphalique [24]. En inhibant la phospholipase A2, qui est une enzyme située en amont de la transformation des phospholipides en acide arachidonique, les voies des leucotriènes , des prostacyclines et des prostaglandines sont inhibées par les GC.
• DUSP1 ( dual specificity phosphatase 1 ), également connue sous le nom protéine kinase (MAPK) phosphatase-1 (MKP-1), est également l'une des protéines majeures cortico-induites. Elle exerce ses effets par déphosphorylation des MAPK (ERK, p38 et la kinase c-Jun N-terminale kinase [JNK]) [25].
• GILZ ( glucocorticoid-induced leucin zipper ), dont le gène a été cloné en 1997, est induite par les GC dans toutes les cellules du sang périphérique, y compris les lymphocytes T, les monocytes et les granulocytes, mais GILZ est également produite dans les cellules dendritiques, les microglies et des tissus périphériques. Elle est impliquée dans la régulation de l'apoptose des cellules T et interagit avec plusieurs facteurs de transcription et voies de signalisation cellulaire, dont NF-κB, l'hétérodimère c-Jun/c-Fos (appelé protéine activatrice 1 [AP-1]), Raf-1 et Ras [ 26].

Ces protéines régulent donc des grandes voies de signalisation activées au cours des processus inflammatoires et qui induisent la production des cytokines, chimiokines, protéases et des protéines impliquées dans la perméabilité.

Le complexe GC-récepteur interagit avec d'autres facteurs de transcription, comme les facteurs nucléaires AP-1, NF-κB et Stat1 qui activent les gènes de l'inflammation. Historiquement, on pensait que de telles interactions protéine-protéine du GR expliquaient la majorité des effets répressifs du GC, mais des études portant sur l'ensemble du génome ont révélé que, dans de nombreux cas, le GR se lie plutôt à l'ADN adjacent aux facteurs de transcription susmentionnés et influence ainsi leur activité par des effets génomiques directs comme mentionné plus haut.

Le troisième mécanisme est lié à des effets non génomiques sur la traduction d'ARNm ou à des effets sur des récepteurs membranaires. Par conséquent, les activités anti-inflammatoires des GC peuvent nécessiter, ou non, la liaison du GR à l'ADN. Très récemment, des effets des GC sur les miARN ont été décrits, suggérant que les GC contribuent à une régulation très précise de l'expression de certains gènes et que ces régulations pourraient participer à leurs effets anti-inflammatoires. Les effets non génomiques sont observés à des doses très élevées et peuvent se manifester très rapidement, en quelques minutes. La puissance des différents GC relative à leurs effets anti-inflammatoires est différente selon que l'on considère les effets génomiques qui surviennent en plusieurs heures et à des doses plus faibles que les effets non génomiques observés très rapidement à de très fortes doses [ 27] (fig. 16-8 ).

Les GC exercent de puissants effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs qui se produisent en raison de la répression des gènes pro-inflammatoires et de l'activation des voies anti-inflammatoires dans les cellules immunitaires. Ils sont au centre d'un réseau de régulation qui bloque plusieurs voies inflammatoires. La majorité des activités des GC sont médiées par le GR exprimé de manière ubiquitaire. Le MR est aussi exprimé dans les cellules résidentes oculaires et dans les cellules inflammatoires, et les GC agissent donc sur les deux récepteurs en fonction de leur concentration. Les GC peuvent influencer la signalisation des récepteurs des cellules T, ou induire un réarrangement de leur cytosquelette via la phosphorylation des protéines de structures. Mais le principal mécanisme d'action des GR sur les cellules immunitaires est l'induction de la mort par apoptose des lymphocytes par l'induction de molécules pro-apoptotiques, telles que la protéine BH3 BIM, qui est activée [28], et la protéine anti-apoptotique BCL2, qui est down -régulée [29]. Ainsi, les fortes doses de méthylprenisolone (bolus de Solumédrol®) induisent une réduction de la population de cellules T, mais une préservation des lymphocytes B. Un deuxième mécanisme qui pourrait expliquer l'efficacité de la régulation de la réponse immunitaire par le GR est la promotion de la prolifération des lymphocytes T régulateurs (Treg) directement ou indirectement par l'activation des macrophages. Les macrophages ont le potentiel d'induire la fonction Treg pour maintenir l'homéostasie tissulaire, tandis que les Treg peuvent améliorer la capacité des macrophages d'engloutir les cellules apoptotiques, ce qui favorise la résolution de l'inflammation [30]. Les GC agissent sur les cellules T par l'intermédiaire de la protéine GILZ. Par exemple, GILZ s'associe au facteur nucléaire κB (NF-κB), à c-Fos et à c-Jun, et inhibe la transcription dépendante de NF-κB et d'AP-1. GILZ se lie également à Raf et Ras, inhibe l'activation des cibles en aval de Ras/Raf, y compris la protéine kinase 1 activée par des agents mitogènes (MAPK1). GILZ favorise également l'activité des cellules Treg en activant la signalisation du facteur de croissance transformant β (TGF-β). Au final, ces actions inhibent l'activation des cellules T et modulent la différenciation des cellules T helper (Th)-1, Th-2, Th-17, régulant ainsi les effets immunosuppresseurs des GC sur les cellules T (fig. 16-9 ). Les macrophages/microglies sont les principales cellules qui régulent l'homéostasie anti-inflammatoire. Les GC régulent les différentes étapes de la biologie des macrophages, notamment la différenciation, la survie, la migration, l'activation et la polarisation [31] ainsi que le phénotype profibrotique [32]. Dans les monocytes/macrophages, les GC induisent DUSP1 qui régule négativement la production de médiateurs inflammatoires par activation de la voie JNK et contrôlent ainsi la réponse immunitaire innée [33]. Mais les GC peuvent aussi induire la production de molécules pro-inflammatoires dans les macrophages par l'activation du GR et activer la voie de l'inflammasome en augmentant l'expression de NRLP3 ( nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family, pyrin domain-containing 3) [34]. De façon intéressante, l'activation du GR ou du MR induit une polarisation différentielle pro- ou anti-inflammatoire des macrophages [ 35]. De nombreux travaux ont en effet montré que le blocage du MR inactive les macrophages et la microglie oculaire, et que l'activation du récepteur est pro-inflammatoire [36]. Comme déjà mentionné, l'un des puissants mécanismes anti-inflammatoires des GC sur les polynucléaires passe par la production de l'annexine 1 qui agit à tous les stades de l'activation, la migration et la mort de ces cellules [37]. Les GC agissent aussi sur l'activité des mastocytes [38] qui sont fortement impliqués dans les mécanismes d'inflammation oculaire [ 39 , 40], notamment par l'induction de la lipocortine 1.

Les cellules oculaires résidentes sont les premières à produire des cytokines pro-inflammatoires et des chimiokines, en réponse à une agression locale ou systémique. Les cellules dendritiques, les macrophages résidents et les cellules microgliales, mais aussi les cellules de l'iris, du corps ciliaire et de l'épithélium pigmentaire, les cellules gliales de Müller et même les astrocytes produisent des cytokines et de la NO synthase inductible ainsi que des molécules de réponse rapide comme la pentraxine 3, la lipocaline 2 et des molécules impliquées dans la réponse immunitaire innée. Le rôle d'une hyperactivation de la voie du complément et celui de l'inflammasome dans les cellules de l'épithélium pigmentaire ont été mis en évidence ces dernières années dans la pathogénie de la DMLA. Les GC agissent aussi sur la réponse inflammatoire de ces cellules. Les cellules gliales de Müller ( retinal Müller glial [RMG] cells ) par exemple, sont désactivées par GILZ, qui réduit la gliose et la production d'IL-1, de TNF-α, d'ICAM et de MCP-1, et inhibe la down -régulation de l'AQP4 [41]. Les GC inhibent aussi la production de la galectine 1 via la production de DUSP-1 dans les cellules RMG [42]. Récemment, il a été démontré que la fluocinolone réduisait la production de CCL2, d'IL-6 et d'IL-8 dans une lignée de cellules gliales de Müller humaines par son activation du GR et réduisait l'activation des cellules microgliales [ 43]. Les GC peuvent aussi induire l'expression de NRLP3 et activer la voie de l'inflammasome dans les cellules microgliales [ 34 , 44]. Cela pourrait expliquer leur inefficacité dans l'inflammation associée à la DMLA. Dans les cellules de l'épithélium pigmentaire, la triamcinolone active la phagocytose des cellules mortes par un mécanisme dépendant de l'induction de MERT-K [45], et la fluocinolone réduit l'expression de TNF-α et de la caspase 5 [ 46]. Dans un modèle d'uvéite expérimentale, des doses intraoculaires de dexaméthasone et de triamcinolone, équivalentes sur les signes cliniques de l'inflammation oculaire, régulent des cytokines différentes et agissent de façon différente sur l'expression et la distribution des canaux aqueux et potassiques dans les cellules gliales, démontrant que des molécules différentes agissent par des mécanismes différents, même si cliniquement l'effet anti-inflammatoire semble identique [ 47].

Les GC augmentent l'expression des protéines de jonction dans les cellules endothéliales vasculaires. La dexaméthasone augmente l'expression de la claudine 5 et de l'occludine dans des cellules microvasculaires du cerveau soumise à du TNF-α [48]. Les GC restaurent la résistance transendothéliale en augmentant le contenu en zonula occludens (ZO-1) dans un modèle de traumatisme cérébral. Cet effet est médié par l'activation du GR [49]. Les GC restaurent par ailleurs l'architecture et le cytosquelette des cellules endothéliales vasculaires par l'intermédiaire de l'expression de la lipocortine [ 50], et ils réduisent la production de métalloprotéases impliquées dans la rupture des barrières endothéliales comme MMP-2, MMP-3 et MMP-9 [48]. L'acétonide de triamcinolone réduit la perméabilité des cellules endothéliales choroïdiennes humaines induite par l'interféron γ [51], démontrant l'efficacité des GC sur la perméabilité induite par des médiateurs de l'inflammation.

Les cellules qui forment l'unité neuro-glio-vasculaire jouent un rôle essentiel sur la barrière hématorétinienne. Les GC activent un message entre les astrocytes, les péricytes et les cellules endothéliales par l'intermédiaire de la matrice extracellulaire et favorisent la production d'occludine, de claudine-5 et de ZO-1 dans un modèle cellulaire [52]. Par ailleurs, la dexaméthasone augmente l'expression de l'angiopoïétine 1, et diminue l'expression du VEGF dans les péricytes et les astrocytes cérébraux, mais pas dans les cellules endothéliales par un mécanisme transcriptionnel direct lié à l'activation du GR [53]. La lipocaline 2, produite rapidement par les astrocytes stimulés par des GC [54], restaure la distribution de l'occludine et de ZO-1 dans des cellules endothéliales microvasculaires cérébrales [55]. Mais la lipocaline 2 a aussi démontré des effets négatifs sur la perméabilité vasculaire cérébrale dans des modèles d'ischémie [ 56]. Enfin, la triamcinolone a démontré des effets bénéfiques sur la rupture de la barrière hématorétinienne dans un modèle de déplétion des cellules gliales de Müller en protégeant l'intégrité de ces cellules qui expriment le GR [57].

Il s'agit d'un mécanisme indirect mais dominant dans l'effet des GC, puisque certains médiateurs, comme le TNF-α, l'histamine et d'autres neuropeptides, la NO synthase inductible ou l'interféron γ, capable d'induire directement l'ouverture des jonctions endothéliales, sont réprimés par les GC.

Les GC, selon qu'ils activent soit le GR, soit le MR, peuvent avoir des effets différents sur les cellules de l'épithélium pigmentaire. L'activation du MR induit une altération de la barrière [58], alors que l'activation du GR exercerait des effets plutôt bénéfiques [59]. Dans un modèle de rupture de barrière induite par l'activation d'un stress oxydant, la triamcinolone réduit la rupture en réduisant le stress oxydant [60]. Mais cet effet est très lié au ratio GR/MR puisque, à l'inverse, l'hyperactivation du MR favorise le stress oxydant dans les cellules de l'épithélium pigmentaire [61]. Sur la barrière épithéliale cornéenne, bien que les GC exercent des effets anti-inflammatoires, ils inhibent la restauration de la barrière épithéliale par activation du MR [9].

Une hypertonie oculaire est, le plus souvent, observée dans les 2 à 8 semaines après le début du traitement topique et régresse généralement en 1 à 3 semaines après l'arrêt du traitement. Un glaucome à angle ouvert sous-jacent favorise une augmentation plus importante de la pression intraoculaire. L'hypertonie cortisonique serait associée à des facteurs de prédisposition génétique et/ou épigénétique. Sur une population de volontaires sains qui ont reçu une instillation de GC, trois groupes ont pu être distingués. Le premier groupe a présenté une légère mais rapide augmentation de la pression intraoculaire de 1,6 mmHg qui est restée stable pendant les 4 semaines d'observation. Les deuxième et troisième groupes ont présenté une augmentation constante de la pression qui a atteint 10 mmHg dans le deuxième groupe et a dépassé 16 mmHg à 4 semaines dans le troisième groupe. Par ailleurs, l'antécédent familial de glaucome chronique à angle ouvert est un facteur de prédisposition pour une hypertonie cortico-induite supérieure à 5 mmHg. D'autres facteurs de prédisposition incluent l'âge et la myopie supérieure à 5 D [ 93]. Le risque de glaucome dépend aussi du type de GC. Il est plus élevé pour la dexaméthasone 0,1 % et l'acétate de prednisolone (plus de 50 % des cas à 6 semaines) que pour la fluométholone (33 %) [ 76]. Le mécanisme de l'hypertonie est associé à une modification de la matrice extracellulaire produite par les cellules trabéculaires qui expriment les récepteurs aux GC [ 94 , 95], ainsi qu'à une réduction des mécanismes d'autophagie [ 96]. Les modifications du trabéculum seraient GR-dépendantes [97].

L'instillation de GC induit des cataractes sous-capsulaires chez l'adulte et chez l'enfant. En général, les patients se plaignent d'éblouissements et de photophobie, mais rarement d'une baisse importante de l'acuité visuelle. L'arrêt du traitement ralentit la progression de la cataracte, mais elle n'est jamais réversible. Les mécanismes de la cataracte cortico-induite sont mal compris, mais il est admis qu'elle est plus fréquente, aux États-Unis, dans la population hispanique et en cas de diabète.

Les GC exposent au risque de réactivation d'infection par HSV et augmentent la gravité des kératites herpétiques. Ils favorisent également les infections fongiques, parasitaires et bactériennes. L'utilisation de GC pour réduire les signes inflammatoires et limiter les processus cicatriciels secondaires à des infections doit être encadrée par des traitements anti-infectieux efficaces. Des cas de rétinite virale ou fongique ont été rapportés après injection péri-oculaire ou intraoculaire de GC.

Les GC systémiques et locaux peuvent retarder la cicatrisation des lésions épithéliales par un mécanisme lié à l'activation du MR, dont les antagonistes suppriment les effets néfastes des GC sur la cicatrisation épithéliale [ 9].

Une uvéite paradoxale avec des signes cliniques d'uvéite antérieure a été décrite après instillation de dexaméthasone ou d'acétate de prednisolone, plus fréquemment chez des patients mélanodermes [98 , 99]. Ces effets pro-inflammatoires des GC ont été décrits dans d'autres tissus, associés à une suractivation de la voie minéralocorticoïde qui est pro-inflammatoire au niveau des cellules immunitaires et dans les tissus oculaires, activant en particulier l'inflammasome.

La toxicité rétinienne des différents GC a été largement débattue lors de l'emploi par voie intravitréenne de différentes formulations d'acétonide de triamcinolone (n'ayant d'AMM que pour une injection intra-articulaire). Les GC étant de puissants anti-inflammatoires, ils peuvent masquer in vivo leur toxicité. Plusieurs études ont démontré que les GC exercent in vitro une réduction de la viabilité des cellules de l'épithélium pigmentaire et gliales rétiniennes humaines de Müller, avec une plus grande sensibilité de ces cellules gliales par rapport aux cellules de l'épithélium pigmentaire. Les formes cristallines sont toxiques en raison de la déstabilisation des membranes plasmiques, mais le médicament lui-même, en solution (solubilisé dans de l'alcool benzylique à 1 %), reste toxique à des doses qui dépendent principalement de la lipophilie de la forme chimique; plus la forme est lipophile, plus elle est toxique et induit une mort cellulaire par paraptose [ 74], une forme de mort cellulaire programmée indépendante de la cascade, caractérisée par une vacuolisation cytoplasmique et décrite dans les maladies neurodégénératives [100]. Des expériences réalisées sur des cellules primaires de l'épithélium pigmentaire ont montré que la triamcinolone réduisait l'expression basale de la COX-2 et du VEGF [101], qui est nécessaire au maintien de la choriocapillaire. Les conséquences cliniques de ces observations pourraient apparaître sur le long terme après des années d'exposition de la rétine aux GC. La libération contrôlée de faibles doses de GC à partir d'implants intraoculaires pourrait réduire les risques de toxicité rétinienne à long terme [ 102 , 103]. Les GC peuvent être administrés par des voies péri-oculaires ou intravitréenne avec des formulations qui n'ont pas d'AMM pour ces voies d'administration (acétonide de triamcinolone ou phosphate disodique de dexaméthasone). Des études comparatives montrent que la voie intraoculaire est plus efficace que les voies péri-oculaires pour réduire l'OM inflammatoire, mais qu'elle ne réduit ni la fréquence, ni la sévérité des effets indésirables oculaires [ 104]. De plus, ces voies exposent à des effets indésirables généraux du fait du passage systémique.

Avant d'introduire une corticothérapie systémique, il est recommandé d'effectuer un bilan infectieux (tuberculose par exemple). Pour un traitement à long terme, il est impératif de rechercher les doses efficaces les plus faibles. Le traitement doit également être accompagné de mesures préventives visant à limiter certains effets indésirables : régime pauvre en sel, en sucre rapide et riche en protéines, activité physique, apport de calcium-vitamine D voire de bisphosphonates dans certains cas, traitement anti-ulcéreux. Le médicament glucocorticoïde est administré en une seule prise quotidienne le matin au réveil, au moment du pic nycthéméral de sécrétion afin de permettre le maintien d'une stimulation hypothalamo-hypophysaire et de minimiser les effets de la corticothérapie sur le sommeil. L'arrêt d'un traitement de plus de 2 semaines doit être progressif pour permettre une relance étalée de la sécrétion physiologique de la corticosurrénale mise au repos et pour éviter la survenue d'une insuffisance surrénale aiguë. L'administration de fortes doses de méthylprednisolone par voie intraveineuse se fera toujours en milieu hospitalier en vue de surveiller les effets du traitement (risque de poussée hypertensive en particulier). En cas d'infection, sur terrain immunodéprimé, le traitement ne doit pas être interrompu, mais plutôt renforcé, l'épisode représentant une agression devant laquelle l'organisme ne dispose pas du fonctionnement corticosurrénal physiologique. Il est important de vérifier les antécédents de glaucome et de mesurer la pression intraoculaire. Un examen complet à la recherche d'une cataracte et d'un glaucome doit être programmé régulièrement. En cas de CRSC, si la corticothérapie est vitale, une surveillance accrue sera réalisée et un traitement par laser ou photothérapie dynamique (PDT) sera réalisé.

Il convient de vérifier les antécédents infectieux (herpès), la tension intraoculaire et les antécédents personnels et familiaux de glaucome. Il faut associer un traitement hypnotisant et réaliser un champ visuel si besoin, et surveiller la pression intraoculaire à 8 jours, puis chaque mois et plus si besoin. Des anti-infectieux adaptés sont associés s'il existe des signes d'infection oculaire. Une décroissance progressive des doses de collyre est recommandée pour éviter des effets rebonds.

La principale crainte lors de l'injection intravitréenne d'un implant de dexaméthasone est la survenue d'une hypertonie intraoculaire. Les hypothèses physiopathologiques proposées pour l'hypertonie oculaire cortico-induite comprennent le dysfonctionnement du réseau trabéculaire dû à l'augmentation du dépôt de la matrice extracellulaire, l'inhibition de la phagocytose, l'altération du cytosquelette du filtre trabéculaire et l'augmentation des molécules d'adhésion cellulaire. Dans l'étude GENEVA [112], les niveaux de pression intraoculaire (PIO) ont atteint un pic à la fin du 2 ^e mois et se sont normalisés au 6 ^e mois; 24 % des patients ont nécessité l'introduction d'un traitement hypotonisant. Dans l'étude MEAD [ 113], un tiers des patients ont présenté une élévation de la PIO (≥ 25 mmHg) pendant toute la durée de l'étude. Comme dans le cas de GENEVA, cette élévation de la PIO s'est résorbée dans les 6 mois. Dans l'étude de tolérance SAFODEX-2 [ 114], l'incidence de l'hypertonie oculaire (définie cette fois par une augmentation de la PIO > 25 mmHg et/ou de 10 points) dans les yeux injectés était de 32,6 %. L'incidence de l'hypertonie oculaire était statistiquement plus élevée chez les patients atteints d'occlusions veineuses rétiniennes et d'uvéite par rapport à ceux atteints d'OMD. Un traitement hypotonisant a été introduit dans plus d'un tiers des yeux (36,8 %). Le jeune âge, le sexe masculin, l'uvéite, les occlusions veineuses rétiniennes et un glaucome préexistant traité par au minimum une bithérapie plutôt que par une monothérapie et une longueur axiale supérieure à 25 mm sont apparus comme des facteurs de risque d'hypertonie secondaire aux injections intravitréennes d'implants de dexaméthasone. Il n'existait cependant aucun effet cumulatif dans le temps avec le nombre d'injections [111].

Un autre effet indésirable connu est la survenue d'une cataracte. Avec un suivi court, l'étude GENEVA n'a pas constaté de progression significative de la formation de la cataracte [112]. Dans l'étude MEAD, 67,9 %, 64,1 % et 20,4 % des patients ont présenté une cataracte invalidante dans les groupes de 0,7 mg, 0,35 mg et 0,5 mg respectivement. Le taux de chirurgie de la cataracte au cours de l'étude était de 59,2 %, 52,3 % et 7,2 % respectivement. La majorité des cataractes étaient visuellement significatives au cours de la première année.

Aucune différence significative dans la survenue d'une hémorragie vitréenne n'a été retrouvée dans l'étude GENEVA. La vitesse d'insertion de l'implant dans la cavité vitréenne d'un œil vitrectomisé peut être à l'origine d'une majoration d'un risque d'hémorragie intravitréenne [115]. Aucune étude n'a trouvé une différence significative dans les déchirures ou les décollements de la rétine avec l'injection intravitréenne d'implant de dexaméthasone [116]. Khurana et al. ont étudié 15 patients avec 18 épisodes de migration de chambre antérieure de l'implant de dexaméthasone [117]. L'aphakie et la rupture capsulaire postérieure sont des contre-indications à l'usage de l'implant de dexaméthasone.

Les immunosuppresseurs et les biothérapies sont des médicaments qui interagissent avec le système immunitaire, en entravant son activation soit par des mécanismes relativement ubiquitaires (par exemple en entravant les multiplications cellulaires), soit par des mécanismes plus précis (par exemple en ciblant une cytokine en particulier). L'effet recherché est la réduction de l'activité du système immunitaire lorsque son dysfonctionnement est à l'origine d'une pathologie auto-immune ou auto-inflammatoire. L'efficacité de ces traitements peut être déterminée par la capacité du traitement de réduire l'activité inflammatoire de la maladie (traitement d'une crise, prévention des crises). Elle est également souvent déterminée en association avec la corticothérapie, par la capacité du traitement de permettre de réduire les doses de corticoïdes nécessaires à l'obtention d'une accalmie inflammatoire.

Le risque d'infection et le risque néoplasique sont parmi les principaux risques redoutés chez les patients traités par immunosuppresseurs et/ou par biothérapies. La probabilité de survenue et la gravité de ces événements sont aujourd'hui encore difficiles à définir. Les risques encourus sont dépendants du terrain, et peuvent donc fortement varier selon l'indication : oncologique, prévention du rejet après transplantation d'organe, pathologie auto-immune systémique, pathologie oculaire isolée. Les risques encourus dépendent également des associations thérapeutiques, et augmentent si le patient est traité par plusieurs immunosuppresseurs et/ou une corticothérapie systémique. Le caractère tardif de ces effets secondaires rend plus difficile leur connaissance et les essais cliniques ne sont que peu adaptés à leur évaluation. Enfin, les indications ophtalmologiques sont multiples, et le nombre d'essais contrôlés et prospectifs dans ces contextes est faible. Au total, il est difficile de définir avec précision les risques encourus dans le contexte particulier des indications ophtalmologiques.

La calcineurine est une enzyme impliquée dans la translocation nucléaire du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NF-AT), facteur de transcription essentiel de l'interleukine 2 (IL-2). Les anticalcineurines, représentés par la ciclosporine et le tacrolimus, agissent donc principalement en inhibant la production d'IL-2 et donc l'activation des lymphocytes T. La ciclosporine inhibe la calcineurine après s'être complexée avec la cyclophiline, alors que le tacrolimus inhibe la calcineurine après s'être complexée à l'immunophiline (également appelée FKBP12). Le tacrolimus est un inhibiteur de la calcineurine 10 à 100 fois plus puissant que la ciclosporine. La ciclosporine dispose d'une AMM dans de multiples indications : greffes d'organes solides, greffes de moelle osseuse, syndromes néphrotiques corticodépendants et corticorésistants dus à des glomérulopathies primitives – telles que des lésions glomérulaires minimes, des hyalinoses segmentaires et focales ou une glomérulonéphrite membraneuse –, formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde, formes sévères de psoriasis pour lesquelles le traitement conventionnel est en échec, dermatite atopique sévère nécessitant un traitement systémique. En ophtalmologie, la ciclosporine dispose d'une AMM pour le traitement des uvéites intermédiaires et postérieures non infectieuses menaçant la vision en cas d'échec du traitement conventionnel. Elle dispose également d'une AMM pour le traitement de l'uvéite de Behçet [150] avec accès inflammatoires répétés impliquant la rétine chez des patients ne présentant pas de manifestations neurologiques. La ciclosporine a aussi longtemps été prescrite hors AMM pour le traitement de la choriorétinopathie de birdshot [ 140]. Le tacrolimus dispose d'une AMM dans la prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques. Il est régulièrement prescrit en dehors de son AMM pour la prise en charge de pathologies pour lesquelles la ciclosporine dispose d'une AMM. Il est souvent préféré à la ciclosporine, son efficacité étant souvent considérée comme équivalente, et sa tolérance meilleure [ 153]. Ces deux médicaments sont administrés par voie orale. Dans les indications ophtalmologiques, la posologie de la ciclosporine est habituellement de 5 mg/kg par jour par voie orale, répartie en deux prises. Après avoir obtenu un bon contrôle de l'inflammation, la dose de ciclosporine peut être progressivement réduite, en recherchant la posologie minimale efficace.

Les anticalcineurines sont des substrats de la glycoprotéine P et du CYP3A4. La glycoprotéine P est une protéine membranaire d'efflux localisée au pôle apical des entérocytes, des hépatocytes, et des cellules épithéliales du tubule contourné proximal. Elle est codée par le gène MDR1 ( multidrug resistance protein ), et limite la biodisponibilité orale de ses substrats. Le cytochrome P4503A4 (CYP3A4) métabolise les anticalcineurines en métabolites dont l'activité immunosuppressive est globalement plus faible. L'élimination des anticalcineurines se fait principalement par voie biliaire. Au total, de nombreux médicaments sont susceptibles de diminuer les taux d'anticalcineurine (barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline, sulfadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, millepertuis, ticlodipine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan, rifampicine, octréotide) ou de les augmenter (nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisone à forte doses, allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de protéase, imatinib, colchicine, néfazodone, macrolides, antifongiques azolés, vérapamil, télaprévir, amiodarone, danazol, diltiazem, pamplemousse). Les anticalcineurines sont par ailleurs eux-mêmes des inhibiteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4. Ils peuvent donc eux-mêmes être à l'origine d'interactions médicamenteuses avec les médicaments substrats de la glycoprotéine P et du CYP3A4 (digoxine, colchicine, statines, étoposide, aliskiren, dabigatran étexilate). Les anticalcineurines présentent une marge thérapeutique étroite, et des dosages des concentrations plasmatiques résiduelles doivent être régulièrement réalisés pour adapter leur posologie. Enfin, d'autres interactions médicamenteuses peuvent survenir par des mécanismes différents.

Les anticalcineurines sont fréquemment néphrotoxiques. Cette néphrotoxicité peut se manifester par l'apparition d'une insuffisance rénale ou par des perturbations ioniques (hyperkaliémie, hypomagnésémie et hyperuricémie), secondaires à une dysfonction tubulaire. La créatininémie doit être évaluée avant l'introduction du traitement et étroitement surveillée en cours de traitement. L'apparition d'une néphrotoxicité impose une réduction rapide des posologies. Les patients présentant une insuffisance rénale ne doivent pas recevoir d'anticalcineurine (à l'exception des patients traités par anticalcineurine pour la prise en charge d'un syndrome néphrotique ou pour la prévention du rejet après transplantation rénale).

L'hypertension artérielle est un effet indésirable fréquent chez les patients traités par anticalcineurine. La pression artérielle doit être évaluée avant l'introduction du traitement, et surveillée régulièrement pendant la prise du traitement. L'arrêt du traitement par anticalcineurine est nécessaire si l'hypertension artérielle ne peut pas être contrôlée par un traitement adéquat.

Les anticalcineurines sont susceptibles d'induire fréquemment un syndrome métabolique, qu'il s'agisse d'un diabète secondaire et/ou d'une hyperlipidémie. L'évaluation de la glycémie à jeun et des anomalies lipidiques avant traitement et en cours de traitement est nécessaire. Le tacrolimus est réputé plus diabétogène que la ciclosporine.

L'hirsutisme et l'hyperplasie gingivale sont des effets secondaires fréquents sous ciclosporine, mais rares ou inexistants sous tacrolimus. Des perturbations du bilan hépatique (cytolyse, cholestase) peuvent survenir au cours d'un traitement par anticalcineurine, et doivent être dépistées par une surveillance biologique régulière. Ces anomalies peuvent diminuer après la réduction des posologies, mais pourront nécessiter un arrêt du traitement. Le tacrolimus peut être dans de rares cas à l'origine de complications cardiaques; coronaropathie, troubles du rythme, hypertrophie ventriculaire. Ces complications surviennent le plus souvent dans un contexte de surdosage du tacrolimus. Une surveillance cardiologique étroite sera réalisée chez des patients présentant une cardiopathie qui requièrent un traitement par tacrolimus.

Le tumor necrosis factor alpha (TNF-α) est une cytokine pro-inflammatoire de la réponse immunitaire innée. Il est produit par les cellules (et notamment les macrophages) sous forme soluble, mais également sous forme membranaire. Le TNF-α soluble se lie principalement au TNFR1. Le TNF-α membranaire se lie principalement au TNFR2. La voie du TNFR2 est suspectée jouer un rôle prépondérant dans la défense anti-infectieuse et dans la formation du granulome inflammatoire [ 147]. L'étanercept est un dimère d'une protéine de fusion obtenue en fusionnant une partie du fragment Fc de l'IgG1 humaine (les parties CH2 et CH3, mais pas la région CH1) et le domaine de liaison extracellulaire du TNFR2 (TNFR2/p75). En pratique, l'étanercept fixe le TNF-α soluble et ne se fixe presque pas au TNF-α membranaire. L'étanercept est associé à un risque infectieux, notamment un risque de tuberculose, moindre. Il se révèle toutefois moins efficace dans la sarcoïdose, dans la maladie de Crohn, dans la granulomatose avec polyangéite et dans les uvéites [147 , 154]. Au contraire, les anticorps monoclonaux anti-TNF-α ciblent le TNF-α soluble, mais également le TNF-α membranaire. Par l'intermédiaire du fragment Fc, ils induisent une cytotoxicité dépendante des anticorps, une cytotoxicité dépendante du complément, voire parfois une apoptose des cellules exprimant le TNF-α membranaire. L'infliximab est un anticorps chimérique dont les régions variables sont d'origine murine et dont le fragment Fc est humain. L'adalimumab et le golimumab sont des anticorps entièrement humains. Le certolizumab pegol associe le Fab d'un anticorps monoclonal humanisé à deux chaînes de polyéthylène glycol, sans fragment Fc. Les anticorps monoclonaux sont associés à un risque infectieux, notamment un risque de tuberculose, supérieur. Les anticorps monoclonaux se révèlent par ailleurs plus efficaces dans la sarcoïdose, dans la maladie de Crohn, dans la granulomatose avec polyangéite et dans les uvéites.

Les anticorps monoclonaux disposent d'une AMM dans : la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, le psoriasis, l'arthrite juvénile idiopathique, l'hidrosadénite suppurée et le traitement des uvéites intermédiaires, postérieures et les panuvéites non infectieuses en échec de la corticothérapie. Ils sont parfois prescrits hors AMM dans la maladie de Behçet [ 150], dans la sarcoïdose, dans la maladie de Still et dans l'amylose AA. L'infliximab est parfois proposé hors AMM pour certains cas de vascularites nécrosantes réfractaires aux autres traitements conventionnels [143]. L'étanercept dispose d'une AMM dans : l'arthrite juvénile idiopathique [149], la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, la spondylarthrite axiale non radiographique et le psoriasis en plaques. Les traitements anti-TNF-α sont administrés par injection sous-cutanée, à l'exception de l'infliximab, qui est administré par voie intraveineuse. Lorsque l'observance thérapeutique est incertaine, le choix de l'infliximab permet de la vérifier, puisque les perfusions sont réalisées en secteur hospitalier.

Les anti-TNF-α ont été associés à de rares cas de névrites optiques ou d'atteintes démyélinisantes centrales (sclérose en plaques) ou périphériques (syndrome de Guillain-Barré). L'apparition de symptômes évocateurs de maladie démyélinisante centrale ou périphérique nécessite l'interruption du traitement par anti-TNF-α. Les anti-TNF-α sont contre-indiqués en cas d'antécédent personnel de pathologie démyélinisante centrale ou périphérique. Des réactions paradoxales ont été décrites, c'est-à-dire la survenue ou l'aggravation d'une pathologie qui devrait habituellement être améliorée par les anti-TNF-α; psoriasis, uvéite, maladie de Crohn. L'apparition d'auto-anticorps (anticorps antinucléaires, anti-ADN de type IgM) est assez fréquente, mais le plus souvent isolée, sans conséquences cliniques. Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont été décrits chez des patients traités par anti-TNF-α. L'insuffisance cardiaque modérée à sévère est une contre-indication aux traitements par anti-TNF-α. L'immunisation contre le traitement peut survenir avec n'importe quel anticorps monoclonal anti-TNF-α, mais survient plus fréquemment avec l'infliximab, probablement du fait de la nature chimérique de cet anticorps. Une immunisation contre le traitement peut aussi se produire contre d'autres anticorps monoclonaux anti-TNF-α. Cette complication peut être suspectée en cas d'inefficacité thérapeutique, et peut être confirmée par la mise en évidence des anticorps dirigés contre l'anti-TNF-α. Le dosage des taux sériques résiduels d'anti-TNF-α est alors bas. La co-prescription d'un immunosuppresseur peut réduire le risque de survenue d'une immunisation; le méthotrexate est fréquemment prescrit en association dans ce but.

Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, exprimé par les lymphocytes pré-B et B matures. Le CD20 est absent des cellules pro-B et des plasmocytes normaux. Le fragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et le fragment Fc peut générer des fonctions d'effecteurs immunitaires qui entraînent la lyse de ces lymphocytes par plusieurs mécanismes : une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une mort cellulaire par apoptose. Le rituximab induit ainsi une déplétion lymphocytaire B profonde qui dure 6 à 12 mois. Les deux schémas classiquement utilisés en traitement d'induction dans les maladies auto-immunes sont : soit 1 perfusion hebdomadaire de 375 mg/m ² pendant 4 semaines, soit 2 perfusions de 1 g réalisées à 15 jours d'intervalle. Ces cures peuvent être renouvelées tous les 6 à 12 mois. En cours de traitement, le taux de lymphocytes CD19 ⁺ est mesuré, afin de s'assurer de la bonne déplétion B. La majeure partie des patients (70 à 80 %) vont présenter une déplétion en lymphocytes B au cours du traitement; une proportion plus faible de patients présentera une diminution des taux sériques d'immunoglobulines.

Le rituximab dispose d'une AMM pour la prise en charge des lymphome non hodgkiniens, de la leucémie lymphoïde chronique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la granulomatose avec polyangéite, de la polyangéite microscopique et du pemphigus vulgaris. Le rituximab est également prescrit hors AMM dans d'autres contextes : neuromyélite optique de Devic [ 155], syndrome de Susac, pemphigoïde oculaire cicatricielle, certaines formes de myasthénie [156], de myopathies inflammatoires (syndrome des anti-synthétases, dermatomyosite juvénile, polymyosite), d'autres maladies auto-immunes, lupus systémique, syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome de Goodpasture, neuropathies avec anti-MAG, syndrome hyper IgG4, vascularite hypocomplémentémique.

Une réaction liée à la perfusion survient fréquemment (chez 23 % des patients traités par rituximab pour une polyarthrite rhumatoïde), en raison de la libération de cytokines lors de la lyse des lymphocytes B. Elle survient habituellement lors de la première perfusion. Cette réaction générale débute généralement entre 30 et 120 minutes après le début de la perfusion (soit plus tardivement que les réactions d'hypersensibilité). Les symptômes associent fièvre, frissons, céphalées et hypotension transitoire. Cette réaction est plus fréquente que les réactions d'hypersensibilité. Pour la prévenir, les traitements hypotenseurs doivent être stoppés 12 heures avant la perfusion. Le faible débit de perfusion et la prémédication associant méthylprednisone et antihistaminique permettent de réduire leur fréquence et leur intensité, en plus de réduire le risque de réaction d'hypersensibilité. La survenue d'une réaction liée à la perfusion nécessite le ralentissement voire l'arrêt de la perfusion. Le risque de réaction liée à la perfusion est plus important lorsque le rituximab est utilisé pour le traitement d'hémopathies (d'autant plus si la masse tumorale est élevée), avec à ce moment le risque de survenue d'un syndrome de lyse tumorale.

Un petit nombre de cas d'hypogammaglobulinémie a été observé chez des patients traités par rituximab, dans certains cas sévères et nécessitant un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. La surveillance de l'électrophorèse des protides sériques doit être réalisée au cours du suivi. Les conséquences à long terme de la déplétion en lymphocytes B chez les enfants n'est pas connue.

L'administration de rituximab peut rendre symptomatiques des atteintes cardiaques infracliniques; apparition d'angor, de troubles du rythme cardiaque, d'insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant des comorbidités cardiaques, le débit de perfusion doit être lent, et la surveillance clinique doit être accrue lors de l'administration du traitement. Les patients insuffisants cardiaques sévères ou présentant une maladie cardiaque non contrôlée ne doivent pas recevoir de traitement par rituximab.

Une neutropénie peut survenir, y compris tardivement après le début du traitement. L'hémogramme doit être réalisé avant chaque perfusion et pendant le traitement, jusqu'à 6 mois après le traitement. La prudence est recommandée chez les patients neutropéniques et thrombopéniques.

Le sécukinumab et l'ixékizumab se lient de façon sélective à l'IL-17A, une cytokine pro-inflammatoire, et la neutralisent. Ils permettent de réduire la fixation de l'IL-17A à son récepteur. Le récepteur à l'IL-17A est exprimé à la surface de diverses cellules, dont les kératinocytes. Le sécukinumab et l'ixékizumab réduisent ainsi la libération de cytokines pro-inflammatoires, de chémokines et de médiateurs des lésions tissulaires.

Le sécukinumab et l'ixékizumab disposent d'une AMM dans la prise en charge du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la spondylarthrite axiale.

Des neutropénies peu sévères ont été observées, mais sans critères de sévérité. Des exacerbations de la maladie de Crohn ont été décrites chez certains patients traités. Les patients traités par anti-IL-17 et qui ont une maladie de Crohn doivent donc être étroitement surveillés.

Le tocilizumab et le sarilumab se lient aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6. Ce signal implique la glycoprotéine 130 (gp130), protéine ubiquitaire du signal de transduction, et STAT-3 ( signal transducer and activator of transcription-3 ). L'IL-6 est produite à faible dose par de nombreuses cellules. L'interleukine est produite en quantités excessives dans de nombreuses maladies inflammatoires.

Le tocilizumab et le sarilumab disposent d'une AMM comme traitement de deuxième ligne dans la polyarthrite rhumatoïde. Le tocilizumab est indiqué dans le traitement du syndrome de relargage de cytokines sévère induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique. Il dispose également d'une AMM pour le traitement de l'infection par le Sars-Cov2 (Covid-19). Il dispose encore d'une AMM comme traitement de deuxième ligne dans les formes systémiques et polyarticulaires d'arthrite juvénile idiopathique [149]. Il a aussi une AMM dans l'artérite à cellules géantes, dans l'objectif d'une réduction d'exposition à la corticothérapie [151]. Le tocilizumab est aussi utilisé hors AMM dans la prise en charge de l'orbitopathie dysthyroïdienne et pour la prévention des rechutes dans la neuromyélite optique, en cas d'échec au traitement de première intention [ 155].

Des neutropénies et thrombopénies sont décrites, justifiant la réalisation d'un hémogramme avant l'introduction et pendant le traitement. Les patients présentant moins de 2000 polynucléaires neutrophiles par mm ³ et/ou moins de 50000 plaquettes par mm ³ ne doivent pas recevoir de tocilizumab. Des hypercholestérolémies avec augmentation du LDL-cholestérol sont fréquentes et justifient la surveillance du bilan lipidique. Une cytolyse hépatique peut rarement survenir, mais justifie une surveillance régulière du bilan hépatique. Les patients traités par tocilizumab présentent un risque accru de perforations digestives. Ce risque devra être considéré d'autant plus que le patient est âgé et/ou exposé aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou aux corticoïdes.

L'anakinra est une protéine produite par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d' Escherichia coli . Il s'agit d'une protéine très proche d'une protéine humaine : l'IL-1RA ( interleukine 1 receptor antagonist ). L'IL-1RA se lie habituellement à l'IL-1R ( interleukin 1 receptor ) à la surface des cellules, et empêche la liaison de l'IL-1 à ce récepteur. L'anakinra possède une séquence peptidique qui diffère de celle de l'IL-1RA par la présence d'une méthionine à son extrémité N-terminale. La protéine étant produite par E. coli , elle n'est pas glycosylée comme l'est l'IL-1RA dans les cellules humaines. L'anakinra, en se liant au IL-1R, réduit l'activité biologique de l'IL-1α et de l'IL-1β. Le cankinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1β, et empêche ainsi son interaction avec l'IL-1R. L'IL-1 est présente dans le plasma et le liquide synovial des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. L'activation de l'inflammasome entraîne une maturation protéolytique et la sécrétion d'IL-1β qui présente un large spectre d'effets, notamment une inflammation systémique. L'IL-1β est un des principaux médiateurs en jeu dans la maladie de Still de l'adulte et dans l'arthrite juvénile idiopathique systémique.

L'anakinra et le canakinumab disposent d'une AMM dans les syndromes de fièvres périodiques, dans les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (syndrome de Muckle-Wells [MWS], maladie systémique inflammatoire à début néonatal [NOMID], syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire [CINCA], syndrome familial auto-inflammatoire au froid [FCAS]), dans la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), dans la maladie de Still de l'adulte et l'arthrite juvénile idiopathique systémique [149]. L'anakinra dispose d'une AMM dans la polyarthrite rhumatoïde. Le canakinumab dispose d'une AMM dans le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS), dans le syndrome hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) et dans l'arthrite goutteuse.

Des neutropénies sont rapportées avec l'anakinra et justifient la réalisation d'un hémogramme avant l'introduction du traitement et au cours de la prise du traitement. L'anakinra ne doit pas être administrée chez des patients présentant moins de 1500 polynucléaires neutrophiles par mm ³ . Les réactions au point d'injection sont fréquentes. Pour les réduire, il est recommandé de réchauffer le produit à température ambiante avant l'injection, d'injecter lentement et de varier les sites d'injection.

Les formulations de ciclosporine sont indiquées dans le tableau 16-11 [201].

On peut préparer une solution de tacrolimus dans le macrogol 35 glycérol-ricinoléate (Kolliphor EL®) [ 202], antérieurement connu le nom de Cremophor®, qui est un surfactant non ionique permettant de stabiliser les émulsions de substances apolaires dans l'eau.

Les antihistaminiques qui s'opposent aux effets de l'histamine lors de la dégranulation mastocytaire sont un des éléments majeurs de la réponse thérapeutique à l'allergie. L'histamine est, en effet, le principal médiateur impliqué dans les réactions allergiques de type I. Elle est libérée des mastocytes et des globules blancs basophiles. L'histamine est synthétisée et stockée dans presque tous les tissus, avec des concentrations particulièrement élevées dans les poumons, la peau, l'estomac, le duodénum et la muqueuse nasale. L'histamine provoque la contraction des muscles lisses, une augmentation de la perméabilité vasculaire et une vasodilatation (fig. 16-25 ).

• Effets recherchés : les antihistaminiques H1 agissent en interférant avec l'action de l'histamine au niveau des récepteurs H ₁ : neurones sensitifs et petits vaisseaux sanguins. Ils régulent également l'inflammation allergique indirectement par le facteur nucléaire κB (NF-κB) et par les canaux calciques.
• Effets indésirables potentiels : les antihistaminiques de première génération traversent la barrière hémato-encéphalique et occupent les récepteurs H ₁ du système nerveux central où la saturation des récepteurs est corrélée à une altération des fonctions centrales avec notamment une sédation. Ces médicaments peuvent également être à l'origine d'effets indésirables (récepteurs muscariniques et sérotoninergiques).

Les effets physiologiques et pathologiques de l'histamine ont été décrits en 1910-1911. Les antihistaminiques H ₁ ont été introduits en clinique dans les années 1940, avec la phenbenzamine (Antergan®) en 1942 par la société Rhône-Poulenc, et la diphénhydramine (Nautamine®, Bénadryl®) en 1946. Dans les années 1970, des neurones contenant de l'histamine ont été identifiés dans le système nerveux central (SNC) et les antihistaminiques H ₁ de deuxième génération, moins sédatifs, ont été introduits en clinique. Le clonage et la caractérisation des récepteurs de l'histamine humaine ont été rapportés pour le récepteur H ₁ en 1993. Entre-temps, on avait découvert la pluralité des récepteurs histaminergiques, en particulier les récepteurs H ₂ , en 1972, et leur implication spécifique dans la sécrétion acide gastrique [226]. On dénombre, à ce jour, quatre types de récepteurs histaminergiques, ce qui est capital pour comprendre le rôle important de l'histamine dans le système de l'immunorégulation et dans les phénomènes d'inflammation allergique aiguë et chronique. Les récepteurs H ₁ et H ₂ sont les récepteurs les mieux connus et leurs antagonistes pharmacologiques ont été explorés et mis sur le marché depuis plus de 80 ans pour les récepteurs H ₁ et une cinquantaine d'années pour les récepteurs H ₂ . Ces deux récepteurs sont impliqués dans la réaction allergique, et ce d'autant qu'ils sont présents dans de nombreux tissus (fig. 16-26 , tableau 16-14 ). Lorsqu'ils sont stimulés, les récepteurs H ₁ provoquent une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité vasculaire, des démangeaisons et une contraction des fibres lisses musculaires du tractus gastro-intestinal et des bronches. Quant aux récepteurs H ₂ , ils provoquent une vasodilatation, des démangeaisons, des sécrétions muqueuses et une augmentation de la sécrétion gastrique. Au niveau de l'œil, la libération d'histamine produit diverses manifestations allergiques : stimulation du nerf conjonctival qui se traduit par des démangeaisons, pleurs, chémosis, œdème conjonctival et œdème palpébral, dilatation de la vascularisation de la conjonctive (œil rouge). Dans les études chez l'animal, l'histamine administrée par voie topique ou injectée produit une hyperhémie et un œdème de l'uvée et de la conjonctive, une augmentation de la PIO, une légère constriction pupillaire et, dans certains cas, la dégradation de la barrière hémato-aqueuse.

Les antihistaminiques H ₁ de première génération sont parfois dénommés « antihistaminiques sédatifs» et, pour cette raison, les antihistaminiques de deuxième génération, moins sédatifs, font partie des médicaments les plus fréquemment utilisés par voie orale pour le traitement des allergies oculaires. Le tableau 16-15 répertorie les antihistaminiques oraux couramment utilisés. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique est liée à la lipophilie des médicaments et à leur faible poids moléculaire. Les antihistaminiques de deuxième génération sont moins liposolubles que les antihistaminiques de première génération et leur administration entraîne, majoritairement, une moindre sédation, d'autant que, dans le cerveau, les antihistaminiques de deuxième génération sont moins fortement liés aux récepteurs H ₁ , aux récepteurs cholinergiques et α-adrénergiques. Il en résulte que les effets indésirables décrits avec les anti-H ₁ de première génération (dépression du SNC, bouche sèche, vision floue et tachycardie) sont moins susceptibles de se produire. L'industrie pharmaceutique a, par ailleurs, privilégié des médicaments permettant une prise unique par jour, et ce en mettant à profit une pharmacocinétique d'élimination plus lente [228]. Même s'ils sont présentés comme innovants, certains médicaments ne sont que les métabolites d'autres médicaments :

• la desloratadine (Aerius®) est un métabolite de la loratadine (Clarityne®), cette dernière étant rapidement et extensivement absorbée, puis métabolisée lors d'un premier passage hépatique par les CYP3A4 et CYP2D6 en desloratadine, métabolite pharmacologiquement actif et en grande partie responsable de l'effet clinique;
• la fexofénadine (Telfast®) est le métabolite actif de la terfénadine (Teldane®) qui a été retirée du marché en 1997 en raison de ses effets cardiotoxiques [ 229], effets non retrouvés chez son métabolite;
• la cétirizine (Zyrtec®), présentée comme un antihistaminique de deuxième génération, est, en réalité, un métabolite de l'hydroxyzine (Atarax®), brevetée en 1959, elle-même issue de la cyclizine, mise sur le marché en 1949.

Les antihistaminiques sont disponibles sous forme de sirops, de comprimés ou de capsules, et plusieurs d'entre eux sont disponibles sous forme à libération prolongée ou retardée. Certains autres peuvent être injectés.

Les antihistaminiques oraux permettent d'obtenir un soulagement des symptômes : congestion orbitaire, démangeaisons conjonctivales, larmoiement, ce qui ne serait pas possible avec le seul emploi d'une forme « locale». Ils sont efficacement utilisés chez les patients présentant un œdème palpébral modéré à sévère (œdème de Quincke) et un chémosis. L'administration topique offre une alternative permettant un soulagement rapide, mais leur efficacité est incomplète, ce qui justifie l'emploi d'une forme systémique. Les antihistaminiques qui ne sont que légèrement sédatifs conviennent à une utilisation diurne. Les autres doivent faire l'objet d'une information aux patients susceptibles de conduire ou d'avoir des activités professionnelles nécessitant une vigilance intacte. D'une manière générale, il convient de les éviter, d'autant qu'outre la sédation, ils présentent des effets anticholinergiques. Leur administration au coucher et l'ajustement de la posologie peuvent aider à minimiser leurs effets secondaires. La fexofénadine, la loratadine, la desloratadine et la cétirizine sont des antihistaminiques de deuxième génération, réputés moins sédatifs aux doses thérapeutiques et faiblement cholinergiques. Leur demi-vie relativement longue permet une administration le plus souvent, unique dans la journée. La fexofénadine (fig. 16-27 ) a remplacé la terfénadine, premier antihistaminique non sédatif, mais retiré du marché en raison d'effets cardiovasculaires potentiellement mortels (arythmies ventriculaires à type de torsades de pointes). C'est le métabolite actif de la terfénadine, et son efficacité clinique est comparable. Elle est bien absorbée après administration orale, et le pic des concentrations sériques intervient à 2,5 heures. La fexofénadine est excrétée dans la bile et l'urine, et on peut observer une accumulation en cas d'insuffisance rénale. La fexofénadine est un bon médicament de première intention pour les patients modérément symptomatiques. Au cours des études cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'effets cardiotoxiques, même à des doses supérieures aux doses préconisées. Aucune différence significative de l'intervalle QT n'a été observée chez les patients présentant une rhinite allergique saisonnière et prenant de la fexofénadine jusqu'à 240 mg, 2 fois par jour pendant 2 semaines ou 240 mg 1 fois par jour pendant 1 an, par rapport à ceux qui prenaient un placebo. Lorsqu'un patient ne répond pas à un antihistaminique, un autre médicament de cette famille thérapeutique peut être essayé. La loratadine (fig. 16-28, fig. 16-29) est bien absorbée après administration orale, ce qui permet d'obtenir des concentrations plasmatiques maximales en environ 90 minutes. Un soulagement cliniquement significatif des symptômes est généralement obtenu dans les 2 à 4 heures qui suivent la première dose. L'excrétion de la loratadine se produit presque également par l'urine et les matières fécales. Ce double mécanisme de sécrétion fournit une mesure de sécurité chez les patients atteints d'une maladie du foie ou des reins, mais il faut faire preuve de prudence dans les deux groupes. Aussi, des torsades de pointes peuvent survenir lors de l'utilisation simultanée de la loratadine et de médicaments « facilitateurs» de ce trouble du rythme comme l'amiodarone. La cétirizine (fig. 16-30 ) est un métabolite actif de l'hydroxyzine (fig. 16-31 ), antihistaminique de première génération dérivé de la pipérazine. La cétirizine est rapidement absorbée, atteignant un pic plasmatique en 1 heure. L'élimination se fait principalement par le rein, après une part de métabolisme hépatique. La cétirizine est le plus puissant des antihistaminiques de deuxième génération. En termes de puissance intrinsèque, on admet le « classement» suivant : cétirizine > fexofénadine > loratadine. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour les enfants et les personnes âgées ou ayant une insuffisance rénale ou hépatique (demi-vie augmentée).

Les effets des antihistaminiques de première génération sur les récepteurs muscariniques, α-adrénergiques et sérotoninergiques peuvent entraîner : mydriase, bouche et yeux secs, rétention urinaire, constipation, étourdissements et maux de tête.

Les antihistaminiques H ₁ sont contre-indiqués en cas de réactions d'hypersensibilité connues. Lors de la grossesse, les présentations orales sont contre-indiquées au cours des trois premiers mois (risque malformatif), au troisième trimestre (sédation du fœtus) et en cas d'allaitement. Les antihistaminiques de deuxième génération sont généralement bien tolérés. La consommation d'alcool doit être évitée pendant un traitement antihistaminique (sédation). La prescription de benzodiazépines ou d'antalgiques opioïdes doit être assortie d'une grande prudence en raison des effets sédatifs cumulés. Les antihistaminiques présentant d'importants effets anticholinergiques doivent être évités chez les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux, de maladie ulcéreuse, d'hypertrophie prostatique et chez les patients à risque de glaucome à angle fermé. L'utilisation des antihistaminiques en pédiatrie est encadrée par les AMM qui diversifient (peut-être exagérément) les limites d'âges auxquelles la prescription est possible (tableau 16-16 ).

La lévocabastine (Allergiflash®) est un dérivé de la cyclohexylpipérazine. C'est un antihistaminique non sédatif à action prolongée et puissant avec un début d'action rapide. Les effets de la lévocabastine sont médiés par l'inhibition sélective des récepteurs H ₁ de l'histamine périphérique, avec peu d'activité anticholinergique, dopaminergique et sérotoninergique. Structurellement différente des autres antihistaminiques, la lévocabastine a une puissance antihistaminique supérieure à celle des autres antagonistes de l'histamine H ₁ et présente des propriétés anti-adrénergiques à fortes doses. Son action est rapide et prolongée. Après instillation oculaire, elle soulage rapidement et pendant plusieurs heures les symptômes de la conjonctivite allergique (prurit, érythème, larmoiement, œdème palpébral, chémosis).

L'épinastine (Purivist®) est un antagoniste direct des récepteurs à l'histamine H ₁ à action locale. Son affinité pour le récepteur à l'histamine H ₁ est élevée, et son affinité pour les récepteurs à l'histamine H ₂ est 400 fois plus faible. L'épinastine possède également une affinité pour les récepteurs adrénergiques α ₁ et α ₂ et les récepteurs sérotoninergiques 5-HT ₂ . Son affinité pour les récepteurs cholinergiques et dopaminergiques et pour divers autres sites récepteurs est faible. L'épinastine 0,05 % est un antihistaminique doté de propriétés anti-inflammatoires liées à son action sur la libération de TNF-α et TNF-β, d'IL-5, d'IL-8 et d'IL-10. Le rôle spécifique de l'affinité pour chacun des récepteurs de l'histamine H ₁ , H ₂ et H ₃ n'est pas clair. Dans un modèle animal de fuite vasculaire induite par l'histamine, l'épinastine, l'azélastine et le kétotifène ont eu une durée d'effet plus courte que l'olopatadine [ 232]. On l'utilise chez l'enfant à partir de 12 ans sur une durée maximale de 8 semaines.

L'azélastine (Allergodil®) est un antihistaminique de deuxième génération dont l'efficacité a été démontrée dans la conjonctivite allergique de l'enfant avec un taux de réponse de 74 %, significativement plus élevé que celui du groupe placebo (39 %), et comparable à celui d'un groupe lévocabastine. L'azélastine a la capacité d'inhiber la libération d'histamine par les mastocytes et d'empêcher l'activation des cellules inflammatoires, et il est aussi probable que son efficacité anti-allergique soit en partie le résultat d'une régulation négative de l'expression d'ICAM-1 au cours des phases précoce et tardive de la réponse allergique oculaire, conduisant probablement à une réduction de l'adhésion des cellules inflammatoires aux cellules épithéliales. L'azélastine peut être utilisée chez les enfants de 3 ans et plus (4 ans aux États-Unis). Dans la conjonctivite allergique saisonnière, on l'administre 2 fois à 4 fois par jour. En cas de conjonctivite chronique, on l'administre 2 fois à 4 fois par jour pendant au maximum 6 semaines. Parmi les effets indésirables, on note un goût amer dans la bouche.

Le kétotifène (Ketazed®, etc.) est un benzocycloheptathiophène qui présente des propriétés antihistaminiques (récepteurs H ₁) et inhibitrices de la formation des leucotriènes [ 233]. Ces propriétés permettent au kétotifène de présenter des propriétés allergiques prononcées qui entraînent une amélioration modérée à marquée des symptômes chez la majorité des patients atteints de conjonctivite allergique [ 234]. Le kétotifène se distingue du cromoglicate de sodium et du nédocromil par un effet additionnel comme stabilisateur de la membrane des mastocytes [235]. Toutefois, des réactions allergiques au kétotifène, comme des picotements, des écoulements, des douleurs oculaires et une photophobie, peuvent survenir (moins de 5 % des patients). Les effets indésirables les plus fréquents dans les essais cliniques à long terme sont la sédation (selon les études, 5 % à 23 % des sujets) et la prise de poids [236]. Chez les jeunes enfants (âge moyen : 16 mois), des doses efficaces de kétotifène ont produit des effets indésirables similaires à ceux observés chez les adultes, y compris la bouche sèche (28 %) et parfois une augmentation de l'appétit [237]. Une évaluation de la surveillance post-commercialisation du kétotifène au Royaume-Uni a toutefois montré que le pourcentage d'effets indésirables signalés chez les enfants était plutôt inférieur à celui des adultes, la sédation ne survenant que chez 6 % d'entre eux au début du traitement, contre 14 % chez les adultes.

L'olopatadine (Opatanol®) à 0,01 % possède une activité antihistaminique et des effets stabilisateurs de la membrane des mastocytes. L'olopatadine est environ 10 fois plus puissante comme inhibiteur de la sécrétion de cytokines que l'antazoline et la phéniramine, y compris à l'égard de la libération du TNF-α par les mastocytes de la conjonctive humaine [ 238]. L'olapatadine s'est avérée significativement plus efficace que le placebo pour soulager les démangeaisons et les rougeurs [ 239]. Dans une étude comparative avec le kétotifène, l'olopatadine a été légèrement plus efficace [240].

L'émédastine est un antagoniste puissant des récepteurs H ₁ de l'histamine. L'affinité de l'émédastine pour les récepteurs histaminiques (H ₁ , H ₂ et H ₃) montre une sélectivité 10000 fois supérieure pour les récepteurs H ₁ . In vivo, l'administration oculaire d'émédastine permet d'obtenir une inhibition « concentration-dépendante» de la perméabilité vasculaire conjonctivale après stimulation par l'histamine. L'émédastine n'a pas d'effets sur les récepteurs adrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. Ce médicament n'est pas commercialisé en France.

• Avec la lévocabastine, les patients ont décrit une douleur oculaire, une vision floue, et une réaction au site d'administration incluant une sensation de brûlure et des picotements; l'irritation oculaire est rarement accompagnée d'un œdème des paupières. Quelques très rares cas de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l'utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées. • Avec l'azélastine, on note une sensation de brûlure légère et transitoire à l'instillation, une sensation de goût amer, une modification du goût et, très rarement, des sensations d'hypersensibilité. • Avec le kétotifène, on note fréquemment une irritation ou une douleur oculaire, une kératite ponctuée, une érosion ponctuée de l'épithélium cornéen; moins fréquemment, une vision trouble (pendant l'instillation), de la sécheresse oculaire, une irritation des paupières, une conjonctivite, une photophobie et, parfois, même une hémorragie conjonctivale. • Avec l'olopatadine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : maux de tête, dysgueusie, douleur oculaire, irritation oculaire, sécheresse oculaire, sensation anormale dans les yeux, sécheresse nasale et fatigue [241]. Comme avec la lévocabastine, quelques cas rares de calcification cornéenne ont été signalés en association avec l'utilisation de gouttes contenant des phosphates chez certains patients atteints de cornées gravement endommagées [242]. • Avec l'épinastine, on note, parmi les effets indésirables les plus fréquents : une sensation de brûlure, une irritation oculaire [243].

Il n'y a pas d'autre contre-indication aux antihistaminiques topiques que la sensibilité à l'un des composants (tableau 16-18 ). Parce que les propriétés anticholinergiques des antihistaminiques peuvent produire un certain degré de mydriase, ces médicaments pourraient potentiellement produire un glaucome à angle fermé chez les patients présentant un terrain à risque. Les antihistaminiques topiques sont donc contre-indiqués chez ces patients.

Le cromoglicate de sodium inhibe la dégranulation des mastocytes, mais on ne dispose d'aucune preuve de son activité antihistaminique ou anti-inflammatoire. Son absorption systémique est faible.

Le nédocromil (comme le pémirolast, non commercialisé en France) a été développé à la suite de recherches de médicaments pour le traitement de l'asthme. Son activité a été étudiée in vitro pour diverses cellules inflammatoires : mastocytes, éosinophiles et leucocytes polynucléaires. Il semble être plus puissant que le cromoglicate de sodium comme inhibiteur de la libération de médiateurs mastocytaires. Des études pharmacocinétiques indiquent que la pénétration intracellulaire du nédocromil est lente et sa clairance oculaire est relativement rapide. Le nédocromil diffère des autres stabilisateurs de mastocytes en ce qu'il est efficace dans les 15 à 30 minutes.

Le lodoxamide, dont le mécanisme d'action est semblable à celui du cromoglicate de sodium, est 2500 fois plus puissant dans sa capacité d'inhiber la libération de médiateurs. En plus de son effet de stabilisation des mastocytes, l'amélioration clinique observée avec le médicament est également associée à l'inhibition migration des éosinophiles et diminution de la concentration des leucotriènes (LTB4 et LTC4) après exposition aux allergènes. Les stabilisateurs de mastocytes réduisent l'hyperhémie, les démangeaisons et les irritations, bien que leur efficacité dans les conjonctivites allergiques saisonnières varie selon les différents médicaments. Ils sont plus efficaces lorsqu'ils sont administrés avant le déclenchement de la réaction allergique et doivent donc plutôt être utilisés à titre préventif, bien que certaines améliorations des signes et symptômes puissent être observés si le traitement curatif est appliqué précocement. En pratique, leur AMM décrit comme indication : traitement symptomatique des affections ophtalmiques d'origine allergique; cela peut apparaître comme imparfaitement adapté aux propriétés thérapeutiques réelles de cette famille thérapeutique. Dans l'idéal, les stabilisateurs de mastocytes nécessitent une longue période de charge, au cours de laquelle ils doivent être appliqués régulièrement pendant plusieurs semaines pour un bénéfice optimal [244], mais ce dispositif n'est pas facile à appliquer et l'observance des patients est médiocre.

Le cromoglicate de sodium s'est révélé efficace dans le traitement des signes et symptômes de la conjonctivite allergique, la conjonctivite perannuelle et la kératoconjonctivite vernale [246]. Les patients peuvent obtenir un soulagement dans les 7 jours après le début du traitement [247]. En cas de conjonctivite perannuelle, on observe une réduction de la taille des papilles de la conjonctive tarsienne supérieure à la 3 ^e semaine de traitement.

Le nédocromil sodique est efficace pour traiter la conjonctivite allergique et la conjonctivite perannuelle [248]. Dans la conjonctivite allergique, on observe une amélioration significative des démangeaisons et de l'hyperhémie conjonctivale par rapport au placebo. Dans le traitement de la conjonctivite perannuelle induite par les lentilles de contact, le médicament réduit les démangeaisons et l'écoulement muqueux. Le nédocromil diffère des autres stabilisateurs de mastocytes par une simplification du rythme des administrations : une dose 2 fois par jour.

L'acide N-acétyl aspartyl glutamique sodique (sel de sodium de l'acide spaglumique) inhibe la dégranulation des mastocytes de la muqueuse conjonctivale, bloque l'activation du complément, et inhibe la synthèse des leucotriènes (SRS-A) par les cellules sensibilisées. Cette molécule est d'autant plus utile que les mastocytes, les protéines du complément et les leucotriènes jouent un rôle important dans le déclenchement et le déroulement des réactions allergiques et, donc, la production des symptômes et signes inflammatoires oculaires. Deux médicaments disponibles aux États-Unis ne sont pas, à ce jour, accessibles en France :

• le pémirolast est utilisé pour traiter les démangeaisons de la conjonctivite allergique. Un soulagement symptomatique peut survenir après quelques jours de traitement, mais généralement des semaines peuvent être nécessaires;
• le lodoxamide a montré une efficacité dans le traitement ou la prévention de plusieurs types de conjonctivites allergiques, notamment la kératoconjonctivite vernale. Les complications cornéennes de l'allergie sont minimisées par le lodoxamide 0,1 % à raison de 4 administrations quotidiennes pendant 90 jours; les démangeaisons diminuent de manière significative. L'efficacité du lodoxamide à 0,1 % semble supérieure à celle du cromoglicate de sodium 4 %.

Les stabilisateurs de mastocytes sont des médicaments relativement sûrs. Leurs effets indésirables sont rares, mais peuvent inclure des picotements ou sensations de brûlure, avec des présentations moins courantes qui incluent une hyperhémie, des démangeaisons et un larmoiement. Il existe un faible potentiel d'effets indésirables systémiques, en raison de la faible absorption et des concentrations plasmatiques minimes des médicaments. Toutefois, des maux de tête sont régulièrement décrits, en particulier pour le nédocromil et le pémirolast.

Les stabilisateurs de mastocytes empêchent le mastocyte de dégranuler et donc la libération ultérieure des médiateurs. Cependant, une fois que les mastocytes ont déjà dégranulé, les stabilisateurs de mastocytes sont inefficaces contre la libération des médiateurs. Des associations d'antidégranulants mastocytaires et d'antihistaminiques fournissent à la fois un traitement à long terme et un soulagement plus rapide des symptômes.