Lors de l'administration de ranibizumab dans le vitré, la quantité de l'anti-VEGF retrouvée dans l'humeur aqueuse est 10 à 50 fois plus importante que la quantité retrouvée dans le tissu rétinien. Le transport des molécules dans le vitré se fait par deux mécanismes : les courants de diffusion et de convection, modifiés par l'état du vitré [42]. La diffusion peut être décrite par les lois de Fick et Stokes-Einstein, et les courants fluides (de convexion) par la loi de Hagen-Poiseuille [ 43]. La vitesse de diffusion d'un médicament injecté dépend principalement de son poids moléculaire (diffusion plus rapide des petites molécules) et de sa charge électrique nette (les charges positives ralentissent la diffusion). La loi de Fick Loi de Stokes-Einstein flux de diffusion, J, en termes de coefficient de diffusion, D, et le gradient de concentration de la molécule dC/dx : Stokes et Einstein Loi de Fick t le coefficient de diffusion, D, en termes de constante molaire du fluide, R, la température en degrés Kelvin, T, la viscosité du milieu, η, le rayon de la molécule diffusante, r, et le nombre d'Avogadro, N : La loi de Hagen-Poiseuille Loi de Hagen-Poiseuille écoulement des courants de fluide en termes de différence de pression ΔP, de longueur, L, et de diamètre, d, d'un canal et de viscosité du milieu, η. Les courants de diffusion et de convection sont inversement liés à la viscosité du milieu. La diffusion et les courants fluides sont plus lents dans une substance très visqueuse que dans un milieu moins visqueux. Étant donné que la vitrectomie implique le remplacement du vitré par des substances de viscosité différente, cela influence le transport des molécules dans la cavité vitréenne [ 44]. Diffusion et convection des médicaments dans le vitré sont influencées par sa liquéfaction, processus dégénératif de l'humeur vitrée associé au vieillissement. La proportion [liquide]/[gel] se modifie avec l'âge, avec une augmentation relative de la proportion de la forme [liquide] en raison de la rupture du maillage polysaccharidique. On observe alors une augmentation de la diffusion et donc de la clairance. Plus la liquéfaction du vitré est élevée, plus la diffusibilité des molécules qui s'y trouvent s'apparente à leur profil de diffusion dans l'eau [45]. De plus, la liquéfaction et la perte d'homogénéité au cours du vieillissement contribuent à une facilitation du flux de convection, mais l'importance de ce phénomène manque d'évaluation en termes pharmacocinétiques ou thérapeutiques. La vitrectomie peut modifier l'élimination du médicament injecté. Dans différentes études animales, la réduction de la demi-vie des médicaments intravitréens a été confirmée après vitrectomie, notamment pour des antibiotiques : l'amikacine, l'amphotéricine B, la céfazoline, la ceftazidime, la ciprofloxacine et la vancomycine, Quant aux protéines thérapeutiques, il ne semble pas que la vitrectomie modifie leur pharmacocinétique [ 46 , 47]. L'huile de silicone injectée peut également se comporter comme un réservoir à libération prolongée pour certains médicaments, même si beaucoup d'entre eux n'y sont pas solubles. Par conséquent, la pharmacocinétique intraoculaire dans les yeux remplis d'huile de silicone n'est pas encore bien connue, bien que certains auteurs recommandent une réduction substantielle de la dose de médicament (1/4 à 1/10 ^e de la dose standard) pour éviter les phénomènes de toxicité [48].

Selon le type de maladie, la cible d'action peut être située dans le vitré lui-même (endophtalmie), la rétine (rétinite, dégénérescence maculaire diabétique) ou la choroïde (DMLA, néovaisseaux du fort myope ou secondaires à des pathologies inflammatoires). Des études réalisées dans des yeux de lapin ont montré que le volume de distribution est proche du volume anatomique de la chambre postérieure, ce qui implique que les tissus environnants ne contribuent pas, ou peu, au processus de distribution. Le vitré est limité par la barrière hémato-aqueuse (BHA) antérieure, la membrane limitante interne qui est un filtre moléculaire pour les molécules de 40 à 50 kDa, et la barrière hématorétinienne (BHR) postérieure, qui comprend notamment la membrane limitante externe et l'épithélium pigmentaire (EP). La BHR permet la perméation des seules petites molécules. De même, l'EP est une couche cellulaire serrée entre les photorécepteurs et la choroïde, dont la perméabilité dépend de la taille et de la lipophilie de la molécule. Quand le médicament administré atteint la choroïde, la diffusion du médicament est assez rapide, en raison de la plus grande perméabilité de la choroïde, avant que le médicament ne soit « éliminé» dans la circulation sanguine. Le métabolisme des médicaments dans le vitré dépend de la présence d'enzymes telles que les estérases ou les peptidases, ce qui a été exploité pour le développement de promédicaments, comme les esters de ganciclovir (promédicaments sans activité pharmacologique) qui sont biotransformés en ganciclovir (médicament à activité pharmacologique) une fois injectés dans le vitré [49].

Le médicament est éliminé :

• soit par voie antérieure : le médicament diffuse du vitré vers l'humeur aqueuse, les flux trabéculaire et uvéoscléral. Ce mécanisme est prédominant pour les protéines thérapeutiques;
• soit par voie postérieure, qui permet aux molécules médicamenteuses de faible poids moléculaire, lipophiles, de traverser les barrières tissulaires [50]. La voie postérieure offre un bon passage aux molécules comme la céfazoline, la ticarcilline, la clindamycine, la dexaméthasone avec une demi-vie de quelques heures, alors que pour les protéines thérapeutiques, la demi-vie est plus longue, de 24 heures à plusieurs jours (fig. 13-1

  

  Voies d'élimination d'un principe actif injecté dans la cavité vitréenne.
  Représentation schématique des voies d'élimination : par voie postérieure, transrétinienne, pour les molécules de haut poids moléculaire et/ou faiblement chargées (en rouge); par voie antérieure à travers les voies d'élimination de l'humeur aqueuse pour les molécules de petit poids moléculaire et/ou fortement chargées (en bleu).
  

  Source : Cyrille Martinet.

  et tableau 13-1,
  Tableau 13-1

  Comparaison des voies antérieure et postérieure d'élimination des médicaments du vitré.

  Tableau 13-1 Comparaison des voies antérieure et postérieure d'élimination des médicaments du vitré. Tableau 13-1

  Caractéristiques	Voie antérieure	Voie postérieure
  Tissu impliqué	Barrière hémato-aqueuse	Barrières hématorétiniennes (vaisseaux, MLI, rétine, MLE, EPR)
  Voie d'élimination	Flux → humeur aqueuse	Flux → choroïde
  Caractéristiques des molécules	Hydrophile	Lipophile
  	Haut poids moléculaire	Petit poids moléculaire

  tableau 13-2
  Tableau 13-2

  Caractéristiques pharmacocinétiques de différents médicaments administrés par voie intravitréenne.

  Tableau 13-2 Caractéristiques pharmacocinétiques de différents médicaments administrés par voie intravitréenne. Tableau 13-2

  Famille thérapeutique	Médicament	Demi-vie	Temps de résidence moyen	Cmax (μg/ml)
  Anti-inflammatoires non stéroïdiens	Kétorolac	4,3 h	6,16 h	175
  	Diclofénac	2,05 h	2,95 h	65
  Antibiotiques	Pénicillines	10–20 h	5–25 h	1000–5000
  	Céphalosporines	5–15 h	5–30 h	1000–2250
  	Tétracyclines	10–20 h	–	125–400
  	Fluoroquinolones	3,5–5,5 h	0,25–5 h	100–500
  	Monobactams	7,5 h	–	1000
  	Carbapénems	2,5–10 h	–	50–100
  	Macrolides	40–60 h	–	100-200
  Anticorps anti-VEGF	Bévacizumab	4,32 (lapin) 6,7 jours chez l'homme	5,92 h	400
  	Ranibizumab	2,88 jours chez le lapin, 7,9 jours chez l'homme	4,03 h	162
  	Aflibercept (115 KD)	9–11 jours
  	Brolucizumab (26 KD)	4–5 jours

  ).

Les anti-VEGF sont injectés à des intervalles de 1 à 2 mois et ont des demi-vies intravitréennes de l'ordre de 6 à 8 jours chez le singe ou chez l'homme. Des modèles mathématiques complexes ont été effectués autour des estimations pharmacodynamiques selon la perméabilité de la limitante interne ou de l'épithélium pigmentaire à ces molécules; en réalité, ce point reste incertain. Le fait que le bévacizumab soit efficace pour réduire l'œdème maculaire de la DMLA suggère que la molécule puisse atteindre sa cible, c'est-à-dire la choroïde [51]. Mais aucune étude n'a pu faire cette démonstration chez l'homme. Contrairement aux voies péri-oculaires, la voie intravitréenne est une voie locale vraie car les concentrations de médicaments passant dans la circulation générale sont très faibles [52]. Ainsi, après une injection de 4 mg de triamcinolone dans le vitré de lapin, la concentration vitréenne est de l'ordre de 3 mg/ml, soit 100 fois supérieure à celle qui est mesurée après une injection sous-ténonienne d'une dose 10 fois supérieure (40 mg). Les concentrations décroissent jusqu'au 90 ^e jour [53]. Chez l'homme, la concentration vitréenne après injection IVT est significativement supérieure à celle qui est mesurée après injection sous-ténonienne [ 54]. Pour les médicaments anti-VEGF, qui sont éliminés à 90 % par voie antérieure, les concentrations systémiques, variables selon le poids moléculaire des différentes molécules peuvent réduire les taux de VEGF circulants, ce qui devrait être pris en compte chez des patients diabétiques ou atteints de pathologies cardiovasculaires sous-jacentes [55]. Il faut toutefois reconnaître qu'aucune étude n'a été conçue pour démontrer l'intérêt de cette observation dans un contexte clinique [ 56].

La conjugaison-éthoxylation, au moyen de molécules de polyéthylène glycol de différentes tailles, d'une molécule médicamenteuse, un acide nucléique (comme un aptamère type pegaptanib, Macugen® – retiré du marché en 2011) ou une molécule de nature protéique [57], permet d'augmenter le poids moléculaire, de réduire la dégradation enzymatique et de minimiser son allergénicité, assurant ainsi une meilleure tolérance et une optimisation de sa demi-vie [58].

La formation d'agrégats ou de cristaux solides après la mise en solution de molécules médicamenteuses très hydrophobes conduit à un système qui ralentit la solubilisation du principe actif, ce qui lui assure une « libération» très lente; c'est le cas de l'acétonide de triamcinolone. Un des risques observés est que les agrégats ou cristaux en contact avec les tissus proches les exposent à un dépassement des seuils de concentrations toxiques à l'endroit où ces agrégats peuvent se déposer [59].

Pour ce qui concerne les protéines, le couplage avec une immunoglobuline (Ig) permet également d'augmenter le poids moléculaire et la stabilité du complexe, comme c'est le cas pour l'aflibercept, molécule chimérique qui résulte du couplage de fragments des récepteurs solubles au VEGF à une IgG [60]. La demi-vie vitréenne de l'aflibercept est ainsi de 3 à 4 jours alors que celle du ranibizumab est de 2 à 3 jours [ 61].

Les seringues préremplies contiennent la dose de médicament à injecter. Les bulles sont expulsées avec l'excès de médicament et la dose est ajustée en alignant le piston sur la graduation de dose. Le piston est poussé délicatement jusqu'à ce que le plateau de base de sa butée soit aligné avec la graduation correspondant à la dose (0,05 ml) (fig. 13-2 ). Les seringues préremplies en verre qui ne nécessitent pas de siliconisation permettent de réduire la population particulaire, et renforcent également la stabilité des produits biologiques sensibles à l'huile de silicone. Ce type de système comprend un cylindre en verre non siliconé et un bouchon recouvert d'une couche « barrière» en polymère, par exemple le PTFE (poly-tétrafluoroéthylène), ce qui assure la lubrification nécessaire. Bien que les seringues préremplies mises sur le marché (médicaments anti-VEGF) ne soient qu'en verre de type I, de nombreuses injections IVT de médicaments ne disposant pas d'AMM pour la voie IVT (antibiotiques, antifongiques, anti-inflammatoires, par exemple) sont administrées avec des seringues en plastique. Les seringues préremplies réduisent les risques infectieux en limitant les manipulations et le transfert du médicament.

Les seringues sont généralement constituées de matériaux tels que le polypropylène, le polycarbonate ou le verre borosilicaté (70 à 80 % de silice, SiO ₂ et 7 à 13 % d'anhydride borique). Les seringues couramment utilisées pour les injections IVT sont les seringues luer-lock et slip-luer de 1 ml. En règle générale, les seringues et les aiguilles sont présentées séparément. Les résumé des caractéristiques du produit (RCP) des médicaments destinés à être injectés par voie vitréenne ne mentionnent pas la nature de la seringue à utiliser (contrairement à l'aiguille), en dehors de la mention de l'utilisation d'une seringue de haute précision dans le cas de l'utilisation chez un prématuré, même si la Haute autorité de santé (HAS) ne reconnaît pas cette indication.

Le capuchon en plastique du flacon de produit médicamenteux est retiré et le dessus du flacon est essuyé au moyen d'une lingette imbibée d'un antiseptique. Une aiguille filtrante (par exemple calibre 19 × 1½ in., 5 μm) est fixée à une seringue et la solution est aspirée de manière aseptique dans la seringue à partir du flacon. L'aiguille-filtre est remplacée par l'aiguille qui sera utilisée pour l'injection IVT (par exemple 30 G × ½-in.). La présentation en flacons des médicamenteux pour IVT présente un « trop-plein» (volume excédentaire) qui tient compte des pertes de volume lors de la préparation de la dose [ 62]. La dose appropriée pour l'administration est généralement 0,050 ml, soit 50 μl chez l'adulte, et 0,020 ml, soit 20 μl chez l'enfant. Le volume maximal sans ponction préalable de vitré est de 100 μl (tableau 13-3 ).

La dexaméthasone présente une puissante activité anti-inflammatoire et immunosuppressive. Il a été démontré que la dexaméthasone permettait de supprimer l'inflammation en inhibant l'œdème, les dépôts de fibrine, les fuites capillaires et la migration phagocytaire de la réponse inflammatoire (voir chapitre 16.2 ). C'est majoritairement sous la forme d'un implant (Ozurdex®) que la dexaméthasone est administrée dans le vitré (voir chapitres 12 et 16.3). L'évaluation de la toxicité rétinienne de doses intravitréennes allant de 440 à 4000 μg de dexaméthasone dans les yeux de lapins est plutôt rassurante, même si on peut observer, dès la dose de 440 μg, une activation pathologique des cellules de Müller [64] qui se normalise au bout de 2 jours. Après l'injection de 800 μg de dexaméthasone, on observe une réduction du nombre de cellules rétiniennes. Ces études expérimentales ont servi de base à la définition du profil d'innocuité de la dexaméthasone chez l'homme.

On dispose dans le commerce d'une suspension injectable pour usage intramusculaire ou intra-articulaire uniquement, non approuvée pour un usage intraveineux ou intraoculaire. L'acétonide de triamcinolone est un sel qui présente une forte affinité pour les récepteurs glucocorticoïdes. En interférant avec la cascade inflammatoire, l'acétonide de triamcinolone peut induire la régression de l'exsudation caractéristique des maladies rétiniennes inflammatoires et non inflammatoires. Outre l'injection IVT, il est en pratique administré par les voies suivantes : péribulbaire, sous-ténonienne, sous-conjonctivale, rétrobulbaire et suprachoroïdienne. Il agit principalement en réduisant l'expression des molécules d'adhésion endothéliales [ 65], tout en présentant également un effet angiostatique et vasoconstricteur. Cependant, le fait qu'il n'ait pas été spécifiquement développé pour une utilisation en ophtalmologie, et le nombre élevé de signalements de toxicité [ 66] font de l'acétonide de triamcinolone un choix de deuxième ou troisième intention. Alors que certaines études ont montré que l'administration de 4, 16, 20 et 30 mg d'acétonide de triamcinolone n'avait pas de conséquences histologiques ou électrorétinographiques délétères sur la rétine après 7 mois, d'autres auteurs avec des doses croissantes de 0,5 à 20 mg d'acétonide de triamcinolone en suspension, sans conservateur, ont retrouvé, dès la dose de 4 mg, des lésions rétiniennes importantes localisées au niveau de l'épithélium pigmentaire [67]. Des études comparatives entre les différents corticoïdes et les excipients ont montré que ce sont les glucocorticoïdes les plus hydrophobes qui sont les plus toxiques sur les cellules de l'épithélium pigmentaire et sur les cellules gliales de Müller [68]. Seules quelques études ont évalué la toxicité sous-rétinienne de l'acétonide de triamcinolone, y compris en cas d'« accident chirurgical», sans pouvoir conclure. Il n'est, bien sûr, pas impossible que les excipients présents dans ce type de préparation pharmaceutique, conçu pour une injection dans un autre site anatomique que l'œil, puissent exercer par eux-mêmes une action toxique sur les tissus du segment postérieur. Les deux complications les plus fréquentes sont la cataracte et le glaucome, qui surviennent respectivement dans environ 40 % et 30 % des cas [69]. Des cas d'endophtalmie aseptique mais aussi d'endophtalmie infectieuse (bactérienne et fongique) et de nécrose rétinienne aiguë ont été décrits après injection IVT de triamcinolone. Les signes inflammatoires larvés peuvent retarder le diagnostic et la mise en route d'un traitement adapté. Il faut y penser en cas de réaction paradoxale après injection d'acétonide de triamcinolone. Dans le cadre de la mise sur le marché de spécialités de triamcinolone (Triesence®, Xipere®), évaluées aux États-Unis, pour injection IVT, on dispose d'études pharmacocinétiques. À la suite d'une administration IVT unique, les pics de concentration de triamcinolone dans l'humeur aqueuse (site d'élimination), après injection de l'une de ces spécialités, varient de 2151 à 7202 ng/ml, la demi-vie est de 76 à 635 heures et l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations de 231 à 1911 ng. ml ^–1 .h. Dans des yeux non vitrectomisés, la demi-vie d'élimination moyenne est de 18,7 ± 5,7 jours. Les concentrations de triamcinolone dans le plasma sont, au 7 ^e jour, non quantifiables. La France ne dispose pas, contrairement aux États-Unis et à divers pays européens, de suspensions injectables d'acétonide de triamcinolone, spécifiquement préparées et approuvées pour une utilisation intraoculaire. La commercialisation d'une spécialité voisine, Trivaris® (Allergan), solution à 80 mg/ml, a été arrêtée en 2016. L'intérêt de ces formulations d'acétonide de triamcinolone dédiées à l'ophtalmologie est l'absence d'excipients toxiques et une calibration de la taille des cristaux qui permettrait de mieux en contrôler la pharmacocinétique. Cependant, quand la taille des cristaux se réduit, la durabilité de l'effet se réduit également, limitant l'intérêt de ces formulations.

L'amikacine a été l'un des médicaments les plus couramment utilisés dans le traitement des endophtalmies. On sait aujourd'hui que les aminosides (ou aminoglycosides) présentent un risque neurotoxique élevé qui s'exerce également sur la rétine. Des études in vitro sur des rétines isolées montrent à l'électrorétinographie que l'onde b est réduite en amplitude en présence d'une faible dose (1 mg/ml) de gentamicine et abolie à forte dose (10 mg/ml) [ 71]. Des études comparables, in vivo, montrent que l'administration intraoculaire de gentamicine élimine l'onde b et réduit l'amplitude de l'onde c. L'histopathologie confirme une dégradation diffuse des différentes structures. De la même manière, pour l'amikacine, une étude chez l'animal a révélé une toxicité rétinienne se manifestant par la présence de macrophages dans l'espace sous-rétinien, une désorganisation des segments extérieurs et de l'épithélium pigmentaire, et des discontinuités dans la membrane de Bruch après répétition d'une injection IVT de 400 μg d'amikacine [72]. L'évaluation comparative de la toxicité des aminosides (tobramycine, amikacine, nétilmicine et kanamycine) après injection IVT chez le lapin à des doses allant de 100 à 3000 μg confirme la toxicité de chacun de ces antibiotiques pour la rétine. Cependant, une certaine gradation dans les manifestations toxiques permet de définir un ordre de dangerosité (du plus toxique au moins toxique) : gentamicine > nétilmicine = tobramycine > amikacine = kanamycine [73]. Toutes ces démonstrations ont conduit les ophtalmologistes à rechercher d'autres antibiotiques pouvant cibler les bactéries à Gram négatif (BGN) pour les injections IVT. Actuellement, l'injection IVT d'aminosides garde de rares indications, principalement en cas d'infection à germes à Gram négatif résistants aux céphalosporines et chez les patients allergiques aux céphalosporines. Habituellement, l'amikacine est utilisée en injection IVT à la dose de 0,4 mg/0,1 ml et il est conseillé de placer le patient en position assise immédiatement après l'injection pour limiter la sédimentation des aminosides sur l'aire maculaire.

Les céphalosporines de 3 ^e génération disposent du spectre d'action des céphalosporines de 1 ^re et 2 ^e génération (Gram positif), étendu aux BGN. Les céphalosporines agissent sur les bactéries comme toutes les β-lactamines en inhibant l'élaboration de la paroi bactérienne par interférence avec la synthèse du peptidoglycane. La ceftazidime est bactéricide contre la majorité des BGN, incluant Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique); elle est donc apparue comme une bonne alternative aux aminosides pour le traitement des endophtalmies à BGN. Après injection IVT à des primates, la demi-vie de la ceftazidime est respectivement de 20,4 heures dans des yeux non opérés, 5,2 heures dans des yeux vitrectomisés et 3,1 heures dans des yeux « siliconés». Les concentrations maximales d'humeur aqueuse de ceftazidime sont respectivement de 64,6–260,0 et 1176,3 μg/ml dans des yeux non opérés, des yeux vitrectomisés et des yeux siliconés [ 74]. Toujours chez le singe, aucune toxicité à la dose couramment utilisée de 2,25 mg de ceftazidime n'a été montrée. D'autres travaux ont montré que la ceftazidime était bien tolérée par la rétine de lapins vitrectomisés [ 75]. Cependant, elle pourrait être relativement plus toxique si l'œil est siliconé. Sur la base de ces données, on utilise la ceftazidime par voie intravitréenne à des doses allant jusqu'à 2,25 mg pour le traitement des endophtalmies (tableau 13-5 ).

La vancomycine reste l'antibiotique de choix dans le traitement d'une majorité d'endophtalmies, ciblant les micro-organismes à Gram positif hautement pathogènes, comme les streptocoques et les staphylocoques. Le pneumocoque, S. pneumoniae , est habituellement sensible à la vancomycine, à la pénicilline, à la ceftriaxone et aux fluoroquinolones. Dans les pays occidentaux, la plupart des séries de cas signalent une susceptibilité de 100 % à la vancomycine. Cependant, en Inde, certains isolats de S. pneumoniae ont montré une résistance à la vancomycine. Bien que les fluoroquinolones, telles que la lévofloxacine et la moxifloxacine, soient largement utilisées dans le traitement ou la prophylaxie de l'endophtalmie, certaines souches de S. pneumoniae sont résistantes à ces traitements. La vancomycine doit donc être considérée comme l'antibiotique intravitréen de première ligne dans le traitement de l'endophtalmie à S. pneumoniae . La vancomycine est administrée par voie intravitréenne à la dose de 1 mg dans 0,1 ml. Compte tenu de son élimination assez rapide, il est conseillé, dans les ophtalmies, de réitérer les injections IVT toutes les 48 heures. Des études animales in vivo n'ont montré aucun effet toxique de cet antibiotique [76], sauf dans un œil siliconé. Après injection IVT à des primates, la demi-vie de la vancomycine dans l'humeur aqueuse des yeux normaux, vitrectomisés et remplis d'huile de silicone est respectivement de 29,4, 21,1 et 6,8 heures. Les concentrations maximales d'humeur aqueuse de vancomycine des yeux vitrectomisés et remplis d'huile de silicone sont de 151,4, 205,6 et 543,5 μg/ml, respectivement, largement au-delà des concentrations bactéricides à l'égard des Cocci à Gram positif.

La toxicité oculaire des quinolones a été étudiée lors de l'antibioprophylaxie en chirurgie oculaire. En ce qui concerne l'utilisation intravitréenne, la ciprofloxacine n'a pas été associée à une toxicité aux niveaux thérapeutiques de 100 à 500 μg chez les lapins, et des lésions rétiniennes importantes n'ont été observées qu'à la dose de 2 mg [77]. Les quinolones de 4 ^e génération, moxifloxacine et gatifloxacine, peuvent être utiles en clinique. L'expérience clinique dans les études de toxicité rétinienne a révélé que la dose recommandée pour l'injection intracamérulaire de ciprofloxacine est inférieure à 25 μg. Chez l'homme, les injections IVT de ciprofloxacine 100 μg, d'ofloxacine 50 μg/ml, de trovafloxacine 25 μg, de moxifloxacine 160 μg/0,1 ml et de péfloxacine 200 μg/0,1 ml sont considérées comme non toxiques pour la rétine [78].

Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2′-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des herpès virus tant in vitro qu'in vivo. Les virus humains sensibles incluent le CMV, les HSV-1 et HSV-2, les HHV-6, HHV-7, HHV-8, l'EBV, le VZV et le virus de l'hépatite B. Les études cliniques ont été limitées à l'évaluation de l'efficacité chez des patients atteints d'une infection à CMV. Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97. Une phosphorylation ultérieure sous l'effet de plusieurs kinases cellulaires produit du ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Ce mécanisme a été mis en évidence dans des cellules infectées par HSV et CMV, avec des demi-vies respectives de 18 et 6-24 heures après l'élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus. L'activité virostatique du ganciclovir résulte de l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral, d'une part, par inhibition compétitive de l'incorporation par l'ADN polymérase du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN et, d'autre part, par incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral, provoquant l'arrêt ou le ralentissement drastique de l'élongation de l'ADN viral. Le ganciclovir est couramment utilisé dans le traitement antiviral de l'infection à CMV. Des doses de ganciclovir jusqu'à 200 μg/0,1 ml semblent être sans danger pour des injections IVT réitérées dans les yeux de lapin après une vitrectomie et l'insertion d'huile de silicone. En clinique, le ganciclovir intravitréen 2 à 4 mg/0,1 ml est habituellement efficace dans le traitement de la rétinite herpétique nécrosante chez les patients immunocompétents, et dans la rétinite à CMV en cas d'immunodéficience. Dans les yeux non vitrectomisés, le ganciclovir à des doses de 1300 μg induit des lésions rétiniennes sévères; à une dose plus faible de 200 μg, il ne cause que des dommages fonctionnels mineurs caractérisés par des changements dans l'onde b de l'ERG chez le lapin [ 84]. Semblable à d'autres types d'anti-infectieux, le ganciclovir induit également des cas sporadiques d'infarctus maculaire. Le ganciclovir a été administré de manière réitérée en intravitréennes à des doses variant de 400 μg à 5 mg [85].

Le foscarnet est un dérivé antiviral de l'acide phosphonique utilisé pour traiter les infections à virus de l'herpès, y compris le CMV et le virus de l'herpès simplex de types HSV-1 et HSV-2. C'est un agent antiviral à large spectre qui inhibe in vitro, à des concentrations n'affectant pas la croissance cellulaire normale, tous les virus humains connus du groupe herpès (HSV-1 et HSV-2, HSV-6, VZV, EBV et CMV) et certains rétrovirus, y compris le VIH. Le foscarnet inhibe également in vitro l'ADN polymérase virale du virus de l'hépatite B. Il exerce son activité antivirale par inhibition directe de l'ADN polymérase virale spécifique et de la transcriptase inverse à des concentrations qui n'affectent pas les ADN polymérases cellulaires. Le foscarnet ne nécessite pas d'activation (phosphorylation) par la thymidine kinase (TK) ou d'autres kinases. Il est habituellement utilisé par voie intraveineuse, mais on dispose de quelques rapports relatifs à l'injection IVT dans le traitement de la rétinite à CMV. Le foscarnet intravitréen 2,4 mg/0,1 ml a été utilisé avec succès pour traiter les rétinites nécrosantes à HSV et VZV. Des corticoïdes topiques ou intravitréens peuvent être ajoutés au régime thérapeutique en cas d'inflammation importante, de vitrite sévère, de décollement séreux de la rétine, et de rétinite ou de vascularite impliquant la macula. Le foscarnet intravitréen semble être une alternative lorsque les autres médicaments anti-CMV administrés par voie intraveineuse ne sont pas bien tolérés [86]. Lorsqu'on compare expérimentalement chez le lapin la pharmacocinétique du ganciclovir intravitréen (196 et 800 μg) et celle du foscarnet (960 μg), on observe que les deux posologies de ganciclovir produisent des concentrations rétiniennes supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la plupart des isolats humains de CMV pendant plus de 60 heures, alors que les concentrations rétiniennes de foscarnet sont plus faibles que la CMI à l'égard du CMV à la 36 ^e heure après l'administration du médicament. Ces résultats suggèrent que l'administration intravitréenne du ganciclovir présente un meilleur profil pharmacocinétique que le foscarnet pour le traitement de la rétinite à CMV, et nécessite une moindre fréquence d'injections [87].

Le fomivirsen sodique a été le premier oligonucléotide antisens dont la commercialisation a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en 1998. Ce 21-mer phosphorothioate oligodésoxynucléotide (qui contient un motif CpG à son extrémité 5′) était destiné au traitement de patients atteints de rétinite à CMV. La cible était l'ARNm du CMV dont la transcription était bloquée par mécanisme antisens. Le médicament, mis sur le marché en 1999, a été retiré 3 ans plus tard, semble-t-il en raison de la diminution considérable des cas de rétinite à CMV, en raison du succès des trithérapies anti-VIH.

Le cidofovir ou hydroxy-phosphonyl-méthoxypropyl-cytosine est un puissant inhibiteur de la prolifération du CMV in vitro. Il supprime la réplication du CMV par inhibition sélective de la synthèse de l'ADN viral. Il inhibe sélectivement les ADN polymérases HSV-1, HSV-2 et CMV par le cidofovir diphosphate, métabolite intracellulaire actif du cidofovir. Ce métabolite inhibe les polymérases virales à des concentrations 8 à 600 fois plus faibles que celles nécessaires pour inhiber les diverses ADN polymérases cellulaires humaines. L'incorporation du cidofovir dans l'ADN viral entraîne une réduction de la synthèse de cet ADN. Le cidofovir pénètre dans les cellules par endocytose en phase liquide et il est phosphorylé en cidofovir monophosphate (CMP), puis en cidofovir diphosphate (CDP). Les effets antiviraux prolongés du cidofovir sont liés à la demi-vie de ses métabolites; le CDP persiste à l'intérieur des cellules avec une demi-vie de 17 à 65 heures. Une seule injection IVT de cidofovir empêche, sur un modèle de lapin, la progression de la rétinite à HSV-1 pendant une période presque 10 fois plus longue qu'avec une seule injection IVT de ganciclovir [88]. Aucun signe de toxicité rétinienne n'a été retrouvé (aux doses < 100 μg par œil) après injection IVT chez le lapin et le singe [89]. Des études cliniques de phase I/II ont montré qu'une seule injection IVT de 20 μg de cidofovir était sûre et efficace contre la rétinite à CMV dans l'œil humain pendant une durée médiane de 55 jours. À des doses plus élevées (40–100 μg/œil), cependant, le médicament provoque une hypotonie oculaire irréversible dans 33 % (à 40 μg) et 100 % (à 100 μg) des cas [90]. Le cidofovir peut être détecté dans le vitré plus de 4 mois après l'injection [91]. En France, il n'est plus accessible dans le cadre d'une AMM (Vistide®), mais d'une autorisation d'accès compassionnel.

Le 5-FU est un antimétabolite puissant qui inhibe la prolifération des fibroblastes intraoculaires, notamment au sein de l'épithélium pigmentaire dans des modèles animaux et des études in vitro. Le 5-FU est converti (par phosporylation) à l'intérieur de la cellule en nucléotides de fluoropyrimidine qui agissent en bloquant la synthèse de l'ADN grâce à l'inhibition de la thymidylate synthétase et diminuent le fonctionnement de l'ARN en raison de l'incorporation des métabolites du 5-FU dans les ARN synthétisés [ 92]. Chez l'homme, le 5-FU a été utilisé sans succès pour inhiber la prolifération vitréorétinienne en adjuvant de la chirurgie du décollement de rétine. Si le 5-FU s'est avéré non toxique sur la rétine saine, il peut présenter des risques dans des yeux siliconés [93].

Le méthotrexate (MTX) est un agent anticancéreux utilisé pour traiter une variété d'affections malignes. Il se lie réversiblement à la dihydrofolate réductase et l'inhibe, ce qui bloque la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines. Le MTX intravitréen s'est avéré être un traitement efficace pour diverses maladies intraoculaires. Les indications les plus fréquentes sont les lymphomes intraoculaires et les uvéites [ 94 , 95]. La toxicité oculaire d'une polychimiothérapie intravitréenne, composée de 3 cycles d'injections en série de MTX (400 μg aux jours 1, 4 et 6), une injection unique de 5-FU (500 μg au jour 2) et de dexaméthasone (500 μg au jour 7), a été évaluée sur des lapins au moyen d'un ERG. Des fluctuations des amplitudes des ondes a et b ont été observées, mais un rétablissement complet a été noté, sans différence statistiquement significative dans la moyenne des amplitudes des ondes a et b entre les yeux traités et les yeux témoins en fin de cycle [96]. Les examens histopathologiques ont confirmé les résultats des ERG, ne montrant aucun dommage au niveau des photorécepteurs ou du nerf optique. Les effets indésirables du MTX intraoculaire sont l'épithéliopathie cornéenne et l'endophtalmie stérile et, moins fréquemment, l'hémorragie intravitréenne. Une injection IVT unique de MTX (200 ou 400 μg) n'a entraîné aucun effet indésirable.

Le melphalan, ou L-sarcolysine, est une moutarde azotée, la dichloro-éthyl-phénylalanine. C'est un agent alkylant cytostatique empêchant la réplication de l'ADN. Par ses deux groupements alkylés, le melphalan établit des liaisons covalentes stables avec les groupements nucléophiles des deux brins d'ADN, empêchant la division cellulaire. Le melphalan a été utilisé dans des cas de rétinoblastome avancé, injecté par voie intravitréenne et dans l'artère ophtalmique [97]. Chez l'homme, l'injection IVT de melphalan pour le rétinoblastome permet de préserver plus de 50 % des yeux atteints, mais près de la moitié des yeux sauvés ont néanmoins dû être énucléés à terme. On n'a pas observé d'effets secondaires graves, comme la dissémination extraoculaire de cellules tumorales en lien avec l'injection intravitréenne [98]. Des investigateurs japonais ont mis au point une technique permettant d'administrer la chimiothérapie au niveau de l'orbite en obstruant temporairement l'artère carotide en aval de l'artère ophtalmique, ce qui permet de limiter les effets systémiques.

Divers médicaments anti-VEGF sont actuellement disponibles en France :

• le ranibizumab, fragment d'anticorps monoclonal humanisé contre le VEGF (Lucentis®, disponible depuis 2007). La FDA a validé en septembre 2021 le premier biosimilaire de ranibizumab (Byooviz®, SB11) dont le médicament princeps est Lucentis®, mais qui n'est pas encore autorisé en France;
• l'aflibercept, protéine de fusion composée de fragment des domaines extracellulaires des récepteurs du VEGF (Eylea®, disponible depuis 2013);
• le bévacizumab (Avastin®);
• le brolucizumab (Beovu®) Fragment scFv d'un anticorps humanisé contre le VEGF. Ce médicament dispose d'une AMM européenne depuis 2020. Sa commercialisation, autorisée en France en octobre 2020, ne concerne que la seule indication du traitement de la baisse d'acuité visuelle due à l'œdème maculaire diabétique.

Le ranibizumab et l'aflibercept disposent d'une AMM, le bévacizumab et le brolucizumab disposent d'une recommandation temporaire d'utilisation (RTU). À ce jour, aucune étude n'a démontré la supériorité d'un médicament sur l'autre dans l'une des formes cliniques de la DMLA exsudative (voir chapitre 19 ). La comparaison des différents médicaments anti-VEGF est un élément important de la compréhension des différentes stratégies thérapeutiques [ 99 , 100]. Selon la Haute autorité de santé, le choix entre les anti-VEGF (ranibizumab [Lucentis®], aflibercept [Eylea®] et brolucizumab [Beovu®)] et Ozurdex® [dexaméthasone en implant intravitréen]) dans le traitement de première intention chez les patients pseudophakes reste à l'appréciation de l'ophtalmologiste qui tiendra compte des caractéristiques ophtalmologiques de l'œil traité (antécédent de glaucome ou d'hypertonie oculaire, statut du cristallin [phake ou pseudophake], antécédent de vitrectomie), du stade de la rétinopathie diabétique, des antécédents cardio-cérébro-vasculaires, de l'âge du patient et de ses capacités d'observer le traitement. Le faricimab est une molécule recombinante qui neutralise le VEGF et l'angiopoïétine 2, il est en fin d'évaluation clinique et sera probablement approuvé en France prochainement (voir chapitre 19 ).

Ces trois anticorps monoclonaux présentent des propriétés utilisées dans le traitement des uvéites et d'autres maladies inflammatoires oculaires [ 101]. Bien que l'infliximab et l'étanercept aient été principalement administrés par voie systémique, les anti-TNF-α peuvent être utilisés par voie intraoculaire pour la prise en charge de maladies inflammatoires et angiogéniques intraoculaires graves. Des injections IVT d'infliximab ont entraîné des réactions inflammatoires et des hypertonies sévères. Le profil de sécurité des injections IVT de différentes doses d'adalimumab chez le lapin a permis de valider un limite de tolérance avec 0,50 mg d'adalimumab; alors que l'injection de 1 mg d'adalimumab induit des modifications inflammatoires, des lésions histopathologiques et des altérations significatives de l'ERG [102]. En résumé, la plupart des études suggèrent un profil de toxicité rétinienne dose-dépendante pour les anticorps monoclonaux anti-TNF-α intravitréens. Il n'est pas recommandé de les injecter en IVT. Les effets toxiques neuro-ophtalmologiques de l'infliximab, de l'adalimumab et de l'étanercept se traduisent par une neuropathie du nerf optique antérieur ou une paralysie du nerf oculomoteur, et plus de 15 cas de névrite optique ont été rapportés.

Le rituximab, le daclizumab, l'éfalizumab et l'alemtuzumab ont révélé des résultats positifs dans des études animales et cliniques précoces, et peuvent représenter des thérapies adjuvantes utiles pour les lymphomes oculaires ou certaines pathologies inflammatoires oculaires. Le rituximab (Mabthera®) est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain; il s'agit d'une immunoglobuline glycosylée associant d'une part les régions constantes d'une IgG1 humaine et d'autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine dirigées contre l'antigène du cluster de différenciation 20 (CD20). Son emploi a été approuvé pour le traitement des lymphomes non hodgkiniens (folliculaire, à cellules B), la polyarthrite rhumatoïde, la leucémie lymphoïde chronique, et la granulomatose avec polyangéite (GPA, maladie de Wegener) et la polyangéite microscopique (PAM) sévères et actives. Le rituximab n'est pas autorisé pour le traitement des états inflammatoires de l'œil, mais sa pharmacocinétique a été étudiée, montrant qu'une fois injecté par voie intravitréenne à des doses allant jusqu'à 1 mg, on n'observait pas de lésion rétinienne chez des lapins, ni de signes cliniques de toxicité sur une petite série de 5 malades [ 103]. Ces éléments peuvent rassurer quant à la sécurité du rituximab pour une injection IVT dans le traitement de localisations uvéales ou oculocérébrales de lymphome.