Identifier une dystrophie rétinienne d'origine génétique
Parcours diagnostique et outils de caractérisation phénotypique
M. Nassisi, I. Audo, I. Meunier
Introduction
Les pathologies rétiniennes d'origine génétique (PRG) regroupent un ensemble hétérogène de maladies génétiques associées à des degrés divers de dysfonction et de dégénérescence rétinienne. Leur diagnostic précoce est essentiel, pour permettre une orientation rapide vers des centres spécialisés et réaliser un phénotypage précis, procurer des conseils adaptés, notamment en matière de soutien socioprofessionnel et de prise en charge de la déficience visuelle, proposer des tests génétiques voire l'accès à des essais cliniques ou à une thérapie génique, la seule actuellement approuvée visant les dystrophies liées à RPE65 .
Bien qu'individuellement rares, les PRG représentent collectivement une cause majeure de déficience visuelle, notamment chez les sujets jeunes. En Europe, leur prévalence est estimée à environ 1/3000 habitants, ce qui souligne leur impact collectif en termes de santé publique [1 , 2]. En France, le seul travail épidémiologique de population disponible reste l'étude de Puech et al. de 1991, menée dans le Nord-Pas-de-Calais, qui rapportait une prévalence de 1/1490 individus, soit environ 34 000 cas à l'échelle nationale [3]. Bien que ces données soient anciennes, elles illustrent l'importance de ces pathologies en termes de santé publique. Pour ces raisons, le praticien de ville, en première ligne de la démarche diagnostique, doit être vigilent face à une dysfonction rétinienne progressive ou inexpliquée.
Ce chapitre précise les éléments qui doivent faire suspecter une PRG, après exclusion des causes acquises, en décrit la démarche diagnostique et ouvre sur les nouvelles technologies d'examen portant la recherche clinique. L'évaluation initiale, qui repose souvent sur le praticien de ville, inclut un interrogatoire précis, une mesure de l'acuité visuelle, l'examen du champ visuel et, surtout, l'imagerie multimodale non invasive. En cas de suspicion forte ou de diagnostic établi, le patient sera orienté vers un centre spécialisé, tel qu'un des centres de la filière maladies rares SENSGENE, où seront réalisées des explorations complémentaires, incluant de manière systématique un électrorétinogramme (ERG) plein champ. L'objectif est de confirmer le diagnostic, de dégager des éléments phénotypiques spécifiques pour guider la prescription et l'interprétation d'analyses génétiques (par panel de gènes ou séquençage du génome) et, enfin, d'évaluer le retentissement fonctionnel de la pathologie pour ajuster au mieux la prise en charge du handicap visuel.
Stratégie diagnostique
Interrogatoire
La première étape du parcours diagnostique repose sur le recueil d'une anamnèse médicale et familiale détaillée. Le clinicien fait préciser l'âge d'apparition, le type et l'évolution des symptômes.
Les plaintes initiales peuvent inclure : des troubles de vision nocturne (vision scotopique), un rétrécissement progressif du champ visuel ou un scotome annulaire, une baisse de vision centrale, une photophobie, des anomalies de la vision des couleurs, ou encore une adaptation anormalement lente lors du passage de la lumière à l'obscurité.
Les symptômes liés à une atteinte des cônes diffèrent de ceux liés à une dysfonction des bâtonnets : dans le premier cas, les patients décrivent plutôt une gêne à la lumière vive, une baisse de vision centrale, des troubles de la perception des couleurs, parfois associés à un nystagmus ; dans le second cas, les difficultés prédominent dans l'obscurité, avec une désorientation dans des environnements faiblement éclairés et une réduction du champ visuel périphérique. Dans les formes plus avancées, lorsque la dysfonction des photorécepteurs est généralisée, le handicap devient majeur, avec une cécité nocturne, une photophobie, une baisse de la vision centrale et une réduction du champ visuel périphérique limitant les déplacements, y compris de jour.
Les symptômes sont d'évolution lente. Hautement subjectifs, ils peuvent passer inaperçus ou être sous-estimés selon la conscience qu'en a le patient et selon les stratégies d'adaptation qu'il a spontanément mises en place. Par exemple, un individu vivant avec une vision scotopique réduite depuis l'enfance peut ne pas rapporter spontanément de difficultés. Il s'adapte souvent en évitant les environnements peu éclairés ou en restant proche d'autrui dans l'obscurité, ce qui rend le symptôme moins évident dans la vie quotidienne. À l'inverse, une personne en bonne santé présentant un léger défaut réfractif ou une expérience limitée de la vision nocturne peut décrire des « problèmes de vision nocturne » qui ne sont pas pathologiques.
Pour lever les ambiguïtés, il convient de poser des questions spécifiques, par exemple :
« Avez-vous plus de mal que vos proches à distinguer les obstacles dans une rue sombre ? »
« Éprouvez-vous des difficultés à retrouver votre siège au cinéma ? »
« La lumière vive du soleil vous est-elle particulièrement inconfortable ? »
« Avez-vous parfois l'impression de ne pas voir les objets sur le côté, comme si votre vision se rétrécissait ? »
« Vous arrive-t-il de heurter portes ou personnes venant de côté ? »
« Rencontrez-vous des difficultés à percevoir les véhicules latéraux en conduisant ? »
Un interrogatoire attentif recherchera des éléments en faveur d'un diagnostic différentiel dans les antécédents médicaux : certaines pathologies systémiques (auto-immunes ou néoplasiques) peuvent être associées à des rétinopathies acquises d'évolution rapide (par exemple les rétinopathies auto-immunes ou paranéoplasiques). De même, l'utilisation prolongée de certains médicaments peut induire des tableaux cliniques proches de dystrophies rétiniennes : l'hydroxychloroquine (Plaquenil®) ou la chloroquine (Nivaquine®) peuvent provoquer une maculopathie en « œil de bœuf » ; la thioridazine (Melleril®), un antipsychotique, et les antécédents de prise d'antirétroviraux de type didanosine (Videx®) donnent un aspect évoquant une choriorétinopathie ; ou encore le pentosan polysulfate (Elmiron®), prescrit dans les cystites interstitielles, entraîne des altérations maculaires rappelant la maladie de Stargardt ou une dystrophie réticulée.
Le recueil des antécédents familiaux aboutira à l'élaboration d'un arbre généalogique pour préciser le mode de transmission, tout en notant que l'absence d'antécédent familial n'exclut pas une PRG. Les dystrophies rétiniennes peuvent suivre une transmission (fig. 3-1
Fig. 3-1Arbres généalogiques illustrant les principaux modes de transmission des dystrophies rétiniennes héréditaires .Transmission autosomique dominante : un seul parent atteint peut transmettre la maladie à 50 % de la descendance, indépendamment du sexe. Exemple : dystrophie vitelliforme liée à un variant hétérozygote de BEST1. Transmission autosomique récessive : les parents sont généralement porteurs non atteints (hétérozygotes) ; la maladie s'exprime uniquement lorsque les deux allèles sont mutés. Exemple : maladie de Stargardt liée à des variants bialléliques d'ABCA4. Transmission liée à l'X : une mère conductrice a 50 % de risque de transmettre le variant à ses fils qui seront atteints et 50 % de risque de transmettre à ses filles qui seront conductrices. Exemple : rétinite pigmentaire liée à l'X due à des variants de RPGR. Transmission mitochondriale : le variant génétique est transmis exclusivement par la mère à ses enfants quel que soit leur sexe et seules ses filles pourront transmettre à leur tour à leurs enfants. Exemple : maculopathie atrophique associée au syndrome MIDD (maternally inherited diabetes and deafness).
autosomique dominante , où une seule copie mutée du gène (allèle) suffit pour entraîner la maladie, avec un risque de transmission de 50 % à chaque nouvel enfant ;
autosomique récessive , où deux copies mutées (une héritée de chaque parent) sont nécessaires, les parents porteurs hétérozygotes étant généralement asymptomatiques ;
liée à l'X , où les hommes présentent en général des atteintes sévères, tandis que les femmes hétérozygotes présentent des signes plus discrets voire caractéristiques ;
enfin, certaines dystrophies suivent une transmission mitochondriale , exclusivement d'origine maternelle, avec une sévérité dépendant de la proportion de mitochondries mutées (hétéroplasmie).
Le praticien recueille aussi des informations concernant la consanguinité , la présence de signes systémiques évocateurs d'un syndrome, tel que le syndrome d'Usher (dystrophie rétinienne avec surdité) ou le syndrome de Bardet-Biedl (dystrophie rétinienne associée à l'obésité, la polydactylie et une atteinte rénale). Il convient de rester attentif aux caractéristiques systémiques puisque, pour certaines PRG, les manifestations rétiniennes peuvent représenter le premier ou le seul signe d'appel d'une atteinte systémique, comme pour certaines ataxies spinocérébelleuses de type 7 ou certaines céroïdes lipofuscinoses.
Enfin, la présence d' atteintes bilatérales et généralement symétriques constitue un élément important pour évoquer une origine génétique, même si certaines dystrophies peuvent se manifester de manière asymétrique. Seule la maladie de Best peut être unilatérale, en notant toutefois que l'altération de l'électro-oculogramme sensoriel sera symétrique.
Après l'interrogatoire, l'examen clinique et paraclinique s'attache à documenter la fonction visuelle ainsi que la structure rétinienne .
Examen clinique
Acuité visuelle corrigée maximale (AVCM)
L'AVCM est mesurée œil par œil, classiquement avec l'échelle de Monoyer. Toutefois, l'échelle ETDRS ( Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ) est la référence en recherche clinique (étude de cohorte, essais thérapeutiques). Elle fournit un score standardisé de lettres lues, exprimé ensuite en Snellen ou LogMAR ( logarithm of the minimum angle of resolution ) (tableau 3-1
Tableau 3-1
Tableau de correspondance d'un score de lettres ETDRS en équivalent Snellen, LogMAR et décimal (d'après [4]).
Nombre de lettre ETDRS
Équivalent Snellen
LogMAR
Équivalent Snellen décimal
Équivalent Snellen mètre
–
20/20 000 (ou voit la main bouger à 2 pieds, soit environ 61 cm)
3
–
–
20/2 000 (ou compte les doigts à 2 pieds, soit environ 61 cm)
2
–
5
20/800
1,60
0,025
6/240
10
20/640
1,5
0,03
6/190
15
20/500
1,4
0,04
6/150
20
20/400
1,3
0,05
6/120
25
20/320
1,2
0,06
6/96
30
20/250
1,1
0,08
6/75
35
20/200
1
0,1
6/60
40
20/160
0,9
0,125
6/48
45
20/125
0,8
0,16
6/38
50
20/100
0,7
0,20
6/30
55
20/80
0,6
0,25
6/24
60
20/63
0,5
0,32
6/19
65
20/50
0,4
0,4
6/15
70
20/40
0,3
0,5
6/12
75
20/32
0,2
0,63
6/9
80
20/25
0,1
0,8
6/7,5
85
20/20
0
1,0
6/6
90
20/16
–0,1
1,25
6/5
95
20/12.5
–0,2
1,6
6/4
100
20/10
–0,3
2,00
6/3
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ; LogMAR : logarithm of the minimum angle of resolution.
). Cette mesure, reproductible et sensible, est indispensable pour les comparaisons longitudinales et interindividuelles.
La mesure de l'AVCM nécessite une réfraction soigneuse car une correction adaptée peut améliorer la vision et optimiser l'utilisation d'aides visuelles (voir chapitre 39). Certaines fortes amétropies orientent par ailleurs vers des sous-types de PRG. Par exemple, la forte myopie est typiquement associée à l'héméralopie essentielle de type Schubert-Bornschein, principalement de la forme complète, au monochromatisme au bleu, à la dystrophie bâtonnet-cône ou à la rétinopathie pigmentaire (RP) liée à RPGR, RP2, ou plus rarement à des formes récessives de RP liée à RP1, RBP3 , les collagénose, entre autres.
On notera que, chez l'enfant, la myopie essentielle, même forte, en l'absence d'amblyopie strabique, une fois bien réfractée, est associée à une AVCM avoisinant les 10/10 es . Si l'AVCM est basse malgré l'optimisation de la correction myopique, il faut systématiquement rechercher une cause organique (voir plus loin). À l'inverse, les fortes hypermétropies peuvent accompagner les dystrophies à BEST1, NR2E3, CRB1 ou, à l'extrême, MFRP et PRSS56 .
L'AVCM reste cependant un indicateur limité sur le handicap visuel ; elle peut être longtemps conservée dans les RP, malgré un champ visuel très réduit, ou au contraire baisser précocement dans les maculopathies comme la maladie de Stargardt, constituant souvent le premier motif de consultation. Dans les stades avancés, on note des notations approximatives (compte des doigts, mouvement de la main, perception lumineuse), utiles pour le pronostic et le suivi médico-légal.
Biomicroscopie à la lampe à fente
La biomicroscopie à la lampe à fente avant et après dilatation recherchera des altérations du segment antérieur spécifiques à certaines PRG : une chambre antérieure étroite à risque chez des patients avec bestrophinopathie ; des dépôts cornéens en cas de maladie de Bietti ; un kératocône dans certaines amauroses congénitales de Leber ; une cataracte sous-capsulaire postérieure plus précoce, très fréquente dans la RP ; des altérations de la zonule évoquant une late-onset retinal degeneration (L-ORD), par exemple [5 , 6].
L'examen du fond d'œil se fait pupille dilatée et s'attache à étudier la couleur de la papille, le diamètre des vaisseaux, le reflet fovéolaire, la présence d'altérations maculaires et d'altérations de la rétine périphérique.
Cependant, l'examen clinique seul ne suffit souvent pas au diagnostic étant donné la grande variabilité phénotypique des PRG, avec un recours systématique aux examens complémentaires évaluant la fonction et la structure rétiniennes.
Examens paracliniques essentiels
Évaluation de la fonction visuelle
Champ visuel
La périmétrie cinétique Périmétrie cinétique ldmann, manuelle ou semi-automatisée, permet d'apprécier les altérations du champ périphérique, particulièrement dans la RP, pour laquelle le scotome annulaire ou le rétrécissement concentrique est progressif et caractéristique. De plus, le champ visuel binoculaire (stimulus III4e), avec l'acuité visuelle, fait partie des examens déterminants à fournir pour la reconnaissance du handicap visuel auprès de la maison départementale des personnes handicapées (MDPH) et pour statuer sur l'aptitude à la conduite automobile (voir chapitres 38 et 40).
La périmétrie statique automatisée Périmétrie statique automatisée suivre la progression de scotomes centraux ou paracentraux, si la fixation est stable (AVCM ≥ 1/10).
Vision des couleurs
L'analyse de la perception chromatique, n'est pas indispensable pour le diagnostic de PRG , mais informe sur son retentissement fonctionnel. Des altérations de la vision des couleurs sont fréquentes en cas de maculopathie, avec typiquement une dyschromatopsie d'axe rouge-vert (type I) dans la maladie de Stargardt, alors qu'elle est plus souvent d'axe bleu-jaune (type III) dans les autres maculopathies ou dans les dystrophies des cônes. L'altération de la vision des couleurs dans la RP est, en revanche, l'apanage des formes avancées lors de l'atteinte tardive des cônes fovéolaires.
Les planches pseudo-isochromatiques d'Ishihara, même si elles sont intéressantes pour dépister rapidement un déficit d'axe rouge-vert congénital, ne sont pas assez précises pour documenter la dyschromatopsie acquise d'une PRG. On favorisera les tests d'appariement de pions colorés, tels que le Lanthony ou Farnsworth D-15, permettant d'analyser la perception chromatique sur les trois axes protan (rouge), deutan (vert) et tritan (bleu). Le Farnsworth-Munsell 100 Hue, certes beaucoup plus précis pour quantifier la sévérité du déficit et identifier l'axe prédominant de dyschromatopsie, est rarement effectué en routine en raison du caractère long et fastidieux de sa réalisation. Le test de vision des contrastes colorés est aussi intéressant en recherche clinique, donnant un score sur les trois axes.
On notera qu'une acuité visuelle minimale de 1 à 2/10 es est requise pour obtenir un test fiable, même s'il existe des tests d'appariement utilisant des pions de grandes tailles pour pallier la basse vision.
Examens électrophysiologiques
Électrorétinogramme (ERG) plein champ ou champ total ou global
L'ERG mesure indirectement les différences de potentiel membranaire de certaines cellules de la rétine en réponse à un stimulus lumineux. Il explore la fonction rétinienne globale et, surtout, celle des photorécepteurs et des cellules bipolaires, en conditions scotopiques (adaptation à l'obscurité, réponses dominées par le système des bâtonnets) et photopiques (adaptation à la lumière, réponses issues du système des cônes), avec une incitation à suivre les recommandations standard de l'International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) [7 , 8] pour permettre un enregistrement pertinent, reproductible et comparable d'une équipe à l'autre.
En conditions scotopiques, après 20 minutes au minimum d'adaptation à l'obscurité, un flash achromatique (blanc) de faible intensité ( dark adapted [DA] 0,01) génère principalement une onde b positive, qui reflète la dépolarisation des cellules bipolaires ON (dépolarisantes) des bâtonnets. Lorsque l'intensité des flashs est augmentée (DA 3 et DA 10), on observe d'abord une onde a négative, suivie d'une onde b positive. Cette séquence correspond à l'hyperpolarisation des photorécepteurs, dominés par les bâtonnets. L'analyse mesure l'amplitude et le temps de culmination des ondes. Une onde a altérée traduit un dysfonctionnement des photorécepteurs ; une onde b isolément anormale suggère une atteinte de la synapse photorécepteurs-bipolaires ou des bipolaires ON.
En conditions photopiques (adaptation à la lumière, après 10 minutes), les bâtonnets sont saturés ; seules les réponses des cônes et des voies issues des cônes sont enregistrées (flash unique de 3 cd.s/m 2 et flicker à 30 Hz). D'autres stimulations peuvent être ajoutées au protocole standard, comme les flashs rouges dans l'obscurité pour étudier la fonction des cônes adaptés à l'obscurité, les flashs bleus pour étudier plus précisément les cônes sensibles aux courtes longueurs d'onde (cône S, minoritaires dans la rétine), ou les flashs de longues durées pour étudier plus précisément les voies des bipolaires ON et OFF (voir https://iscev.wildapricot.org/standards).
L'ERG est incontournable devant toute suspicion de dystrophie rétinienne. Dans la rétinite pigmentaire, l'ERG révèle initialement une diminution d'amplitude et un allongement des temps de culmination des réponses scotopiques, parfois avant même l'apparition de symptômes [ 9] (fig. 3-2
Fig. 3-2Représentation schématique des principales différences entre les dystrophies rétiniennes héréditaires les plus fréquentes.a. Fond d'œil d'aspect normal, champ visuel et ERG conservés. b. Dystrophie de type bâtonnet-cône (rétinite pigmentaire) associée à des variants bialléliques dans EYS. La triade ophtalmoscopique classique comprend la pâleur du nerf optique, le rétrécissement du calibre vasculaire rétinien et les dépôts pigmentaires en « spicules osseux ». Le champ visuel montre une perte périphérique (en gris) avec préservation de la vision centrale. L'ERG révèle des réponses issues des bâtonnets indétectables et des réponses issues des cônes diminuées. c. Dystrophie cone-rod associée à un variant homozygote dans PROM1. Présence d'altérations maculaires marquées avec relative préservation de la rétine périphérique. L'examen du champ visuel met en évidence un scotome central absolu (point noir central) entouré d'une zone d'hyposensibilité (en gris). Les altérations de l'ERG sont à l'inverse du cas précédent : les réponses issues des bâtonnets sont diminuées, tandis que les réponses issues des cônes sont indétectables. d. Maculopathie de la maladie de Stargardt, associée à des variants pathogènes bialléliques dans ABCA4. Les altérations du fond d'œil sont limitées à la macula. Le champ visuel montre un petit scotome central. L'ERG est normal.
Source : adaptée de Smirnov V. Identification and characterization of known and novel gene defects involved in inherited retinal degenerations. Thèse de doctorat en génétique, Sorbonne Université, 2022.
). À mesure que la maladie progresse, les réponses photopiques (cônes) s'altèrent également, reflétant le caractère bâtonnet-cône de l'atteinte [9]. Outre l'aspect diagnostique, l'ERG est essentiel sur le plan pronostique ; par exemple, dans les dystrophies des cônes, souvent difficile à distinguer uniquement par l'imagerie multimodale des maculopathies simples, les réponses photopiques sont altérées, avec des réponses aux flickers 30 Hz très réduites et tardives, tandis que les réponses scotopiques peuvent rester longtemps préservées [10] (voir fig. 3-2
Fig. 3-2Représentation schématique des principales différences entre les dystrophies rétiniennes héréditaires les plus fréquentes.a. Fond d'œil d'aspect normal, champ visuel et ERG conservés. b. Dystrophie de type bâtonnet-cône (rétinite pigmentaire) associée à des variants bialléliques dans EYS. La triade ophtalmoscopique classique comprend la pâleur du nerf optique, le rétrécissement du calibre vasculaire rétinien et les dépôts pigmentaires en « spicules osseux ». Le champ visuel montre une perte périphérique (en gris) avec préservation de la vision centrale. L'ERG révèle des réponses issues des bâtonnets indétectables et des réponses issues des cônes diminuées. c. Dystrophie cone-rod associée à un variant homozygote dans PROM1. Présence d'altérations maculaires marquées avec relative préservation de la rétine périphérique. L'examen du champ visuel met en évidence un scotome central absolu (point noir central) entouré d'une zone d'hyposensibilité (en gris). Les altérations de l'ERG sont à l'inverse du cas précédent : les réponses issues des bâtonnets sont diminuées, tandis que les réponses issues des cônes sont indétectables. d. Maculopathie de la maladie de Stargardt, associée à des variants pathogènes bialléliques dans ABCA4. Les altérations du fond d'œil sont limitées à la macula. Le champ visuel montre un petit scotome central. L'ERG est normal.
Source : adaptée de Smirnov V. Identification and characterization of known and novel gene defects involved in inherited retinal degenerations. Thèse de doctorat en génétique, Sorbonne Université, 2022.
).
Dans le même sens, une classification fonctionnelle de la maladie de Stargardt Stargardt, maladie de ERG et é trois groupes : groupe 1, dysfonction purement maculaire avec ERG normal ; groupe 2, dysfonction généralisée du système des cônes ; groupe 3, dysfonction généralisée du système des cônes et des bâtonnets, les deux derniers groupes évoluant à terme vers une atteinte sévère de la vision périphérique [11 , 12]. Cette classification est parfaitement corrélée au pronostic visuel de la pathologie, rendant indispensable la réalisation d'un ERG devant toute maladie de Stargardt et, plus généralement, devant toute maculopathie.
Enfin, l'ERG global peut mettre en évidence une signature phénotypique pathognomonique d'un génotype. Il s'agit par exemple du syndrome d'hyperactivité des cônes bleus ( enhanced S-cone syndrome ou syndrome de Goldmann-Favre, voir chapitre 10-I) lié à NR2E3 [13], de la dystrophie des cônes avec ERG des bâtonnets supernormal liée à KCNV2 (voir chapitre 11) [13], ou des héméralopies essentielles de type Schubert-Bornschein (voir chapitre 5). L'association d'un ERG électronégatif avec des modifications kystiques maculaires évoquera un rétinoschisis lié à l'X, ou celle avec une atrophie maculaire chez un enfant orientera vers une céroïde lipofuscinose (voir chapitre 12).
ERG damier ou pattern ERG (PERG)
L'ERG damier ou pattern ERG (PERG), utilisant des stimuli structurés comme les damiers inversés renseigne sur l'intégrité de la fonction maculaire (onde P50) et sur l'activité des cellules ganglionnaires (onde N95). Il est intéressant en cas de baisse d'acuité visuelle pour distinguer une atteinte maculaire (atteinte de la P50 avec une N95 diminuée de façon proportionnelle) d'une neuropathie optique ou d'une atteinte des voies visuelles corticales lorsque le fond d'œil et l'imagerie multimodale sont peu altérés. L'altération sélective de l'onde N95 avec conservation voire raccourcissement de la P50 traduit une atteinte primitive des cellules ganglionnaires maculaires, rencontrée dans les neuropathies optiques d'origine génétique, telles que la neuropathie optique de Leber ou l'atrophie optique dominante [14].
ERG multifocal (ERGmf)
L'ERGmf fournit une cartographie topographique de la fonction des cônes maculaires sur environ les 40° centraux. Son intérêt diagnostique est limité en cas de maculopathie évidente au fond d'œil, avec logiquement une altération des réponses au niveau des zones d'atrophie. Il a toute sa place, en revanche, pour le diagnostic de maculopathie occulte ; pendant longtemps, l'ERGmf était le seul examen capable de mettre en évidence une dysfonction maculaire sans lésion visible au fond d'œil. Cependant, grâce aux progrès de résolution de l'OCT spectral-domain et swept-source , il est maintenant possible de détecter des altérations structurelles subtiles, notamment un morcellement de la zone ellipsoïde (ZE), qui accompagnent la dysfonction électrophysiologique [15].
Électro-oculogramme (EOG) sensoriel
L'EOG sensoriel teste la fonction du couple photorécepteur-épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et, lorsque la fonction des photorécepteurs est normale, il est le seul test de la fonction de l'EPR. Il s'agit d'étudier la différence de potentiel cornéorétinien entre la phase d'adaptation à l'obscurité et celle à la lumière avec la réalisation de saccades oculaires régulières dans les deux conditions [16]. Le paramètre clé est le rapport d'Arden, rapport de l'amplitude du potentiel dans la lumière et de l'amplitude en obscurité. Du fait des conditions de réalisation, le test ne sera pas pertinent si le sujet n'est pas capable d'effectuer des saccades régulière (jeunes enfants, paralysie oculomotrice, acuité visuelle inférieure à 1/10 e). L'EOG est essentiellement indiqué en cas de dépôts vitelliformes au fond d'œil faisant suspecter une maladie de Best ou une dystrophie pseudo-vitelliforme de l'adulte. Dans la dystrophie vitelliforme de Best, l'EOG montre typiquement une absence d'augmentation du dipôle cornéorétinien dans la phase photopique alors que l'ERG est normal.
Potentiels évoqués visuels (PEV)
Les PEV, notamment le PEV damier et le PEV flash, permettent de tester la fonction de l'ensemble de la voie visuelle de la rétine jusqu'au cortex visuel [17]. Le PEV damier, fondé sur la stimulation par inversion de damiers contrastés, évalue principalement l'intégrité de la voie visuelle centrale et est particulièrement sensible aux atteintes maculaires et du nerf optique. En revanche, le PEV flash, qui repose sur une stimulation lumineuse diffuse, est moins spécifique, mais reste utile chez les patients avec une acuité visuelle très réduite, une fixation instable ou en bas âge. Ces examens sont pertinents en cas de baisse d'acuité visuelle sans altération manifeste au fond d'œil, en complément d'un test de fonction maculaire, pour documenter un trouble de conduction dans les voies optiques et diagnostiquer une neuropathie optique. Il n'a aucun intérêt diagnostique en cas d'atteinte maculaire évidente au fond d'œil ou de rétinopathie généralisée.
Imagerie multimodale
La photographie couleur du fond d'œil, l'autofluorescence, l'imagerie en infrarouge, l'OCT spectral-domain ou swept-source , l'OCT-angiographie (OCT-A) et les techniques en champ ultra-large constituent désormais des examens incontournables de la stratégie diagnostique des dystrophies rétiniennes. Ils ont rendu caduque l'angiographie à la fluorescéine, y compris dans les cas exceptionnels de néovascularisation choroïdienne, dont le diagnostic et le suivi reposent de plus en plus sur la seule OCT-A.
Les rétinographes conventionnels utilisent une capture true color , c'est-à-dire une restitution fidèle des couleurs du fond d'œil telles qu'elles apparaissent à l'examen clinique, en combinant des filtres de base rouge, vert et bleu. Les clichés du pôle postérieur et de la périphérie peuvent documenter différentes lésions (migration pigmentaire, atrophie maculaire, dépôts jaunâtres, etc.) et restent la référence dans la pratique quotidienne (fig. 3-3
Fig. 3-3Imagerie ultra-grand champ en false color et comparaison false color versus true color chez un patient atteint de rétinite pigmentaire.a. L'image ultra-grand champ (≈ 200°) en false color – fondée sur la réflectance verte (≈ 532 nm) et rouge (≈ 633 nm) – met en évidence les altérations périphériques diffuses, incluant le rétrécissement des vaisseaux rétiniens et les migrations pigmentaires. Le cercle en pointillés délimite le champ standard d'environ 50°. b. Recadrage false color de la zone centrale. c. Photographie true color correspondante. Cette dernière restitue un aspect plus réel, facilitant l'évaluation de la pâleur papillaire, tandis que le false color accentue le contraste des migrations pigmentaires et des zones d'atrophie. Les deux modalités se révèlent donc complémentaires dans l'analyse des dystrophies rétiniennes.
).
Des technologies plus récentes, dites de false color imaging (ou multicolor imaging ), reposent sur la réflectance simultanée de plusieurs longueurs d'onde, en particulier dans le bleu, le vert et l'infrarouge. L'image finale est reconstruite numériquement sous forme composite, mettant en valeur les différentes structures selon leur profondeur : le canal bleu met en évidence les couches superficielles et les détails vasculaires ; le canal vert renseigne sur les couches internes ; tandis que l'infrarouge explore les structures profondes (EPR, choroïde). Cette approche, bien que moins intuitive dans le rendu colorimétrique, pourrait avoir une sensibilité accrue pour détecter certaines anomalies subtiles, notamment les altérations précoces de la macula ou des lésions choroïdiennes (voir fig. 3-3
Fig. 3-3Imagerie ultra-grand champ en false color et comparaison false color versus true color chez un patient atteint de rétinite pigmentaire.a. L'image ultra-grand champ (≈ 200°) en false color – fondée sur la réflectance verte (≈ 532 nm) et rouge (≈ 633 nm) – met en évidence les altérations périphériques diffuses, incluant le rétrécissement des vaisseaux rétiniens et les migrations pigmentaires. Le cercle en pointillés délimite le champ standard d'environ 50°. b. Recadrage false color de la zone centrale. c. Photographie true color correspondante. Cette dernière restitue un aspect plus réel, facilitant l'évaluation de la pâleur papillaire, tandis que le false color accentue le contraste des migrations pigmentaires et des zones d'atrophie. Les deux modalités se révèlent donc complémentaires dans l'analyse des dystrophies rétiniennes.
).
En complément, l'évolution des dispositifs vers l'imagerie grand champ et ultra-grand champ a permis d'étendre le champ de visualisation de 30-50° (photographie standard) jusqu'à près de 200° en une seule acquisition. Cette imagerie grand champ couleur et en autofluorescence est intéressante dans les phases débutantes paucisymptomatiques de l'enfant et de l'adulte.
Autofluorescence du fond d'œil (fundus autofluorescence [FAF])
L'imagerie en autofluorescence a complètement changé l'évaluation des pathologies rétiniennes et fait émerger une nouvelle sémiologie complétant le paysage des corrélations phénotype/génotype. Elle permet une visualisation non invasive de l'activité métabolique et de la viabilité de l'EPR, en exploitant l'émission lumineuse naturelle des fluorophores rétiniens, principalement la lipofuscine. Elle a totalement remplacé les angiographies qui ne sont plus légitimes dans le diagnostic d'une dystrophie rétinienne.
Deux techniques existent.
Autofluorescence confocale (cSLO)
Fondée sur des systèmes de confocal scanning laser ophthalmoscope (cSLO), cette technologie applique un filtre confocal qui élimine les signaux parasites provenant des couches hors du plan de focalisation. Elle offre une image à très haut contraste et une excellente résolution, permettant de détecter des motifs fins d'hyper- ou d'hypo-autofluorescence.
Autofluorescence non confocale (ultra-grand champ)
Certains systèmes, comme l'Optos®, utilisent une illumination par balayage laser sans filtre confocal, permettant de couvrir jusqu'à 200° du fond d'œil en une seule acquisition. L'avantage est une visualisation panoramique, incluant les zones périphériques souvent altérées dans les dystrophies (par exemple migrations pigmentaires étendues dans la rétinite pigmentaire). En revanche, l'absence de confocalité peut induire une moindre résolution et un contraste réduit par rapport aux systèmes confocaux (fig. 3-4
Fig. 3-4a–h. Exemple d'imagerie multimodale chez une femme conductrice hétérozygote pour un variant pathogène sur RPGR .L'autofluorescence (c, d, g, h) met en évidence un motif radial d'hyperautofluorescence centré sur la fovéa, caractéristique des femmes conductrices de rétinite pigmentaire liée à l'X. Cet aspect résulte du phénomène de lyonisation observé chez la femme tôt dans l'embryogenèse avec l'expression dans chaque cellule d'un seul des deux X. Certaines cellules produiront la protéine non mutée (zones iso-autofluorescentes), alors que d'autres cellules produiront la protéine mutée (zones hyperautofluorescentes). La distribution radiaire des altérations de l'autofluorescence reflète le développement centrifuge des photorécepteurs. L'OCT (e, f) correspondante montre des altérations subtiles de la zone ellipsoïde dans les mêmes territoires, expliquant l'hyperautofluorescence par démasquage en l'absence d'articles externes, soulignant la valeur de l'imagerie multimodale pour caractériser ces phénotypes particuliers.
).
Sur le plan spectral, deux modalités principales se complètent (fig. 3-5
Fig. 3-5Imagerie multimodale dans la maladie de Stargardt (liée à des variants bialléliques sur ABCA4).a–c. Imagerie normale. d–f. patient atteint de maladie de Stargardt. L'autofluorescence en courte longueur d'onde (SW-FAF, a, d) et en proche infrarouge (NIR-FAF, b, e) révèle de multiples taches caractéristiques dont certaines sont hypo- et d'autres hyperautofluorescentes ; la NIR-FAF permet une meilleure visualisation de certaines zones atteintes qui ne sont pas évidentes en SW-FAF. À noter également l'épargne péripapillaire caractéristique. L'OCT (c, f) met en évidence une atrophie nette de la rétine externe, confirmant l'atteinte photoréceptrice et la perte de l'épithélium pigmentaire rétinien dans les régions correspondantes.
) :
la SW-FAF ( short-wavelength fundus autofluorescence ; 488 nm, excitation bleue) révèle la distribution de la lipofuscine au sein de l'EPR. Son intensité reflète la quantité de lipofuscine intracellulaire. L'absence de signal peut traduire une atrophie de l'EPR, un effet de masque (hémorragies, exsudats) ou une anomalie du métabolisme de la lipofuscine (par exemple variants bialléliques sur RPE65 [18]). Une hyper-FAF reflète souvent une accumulation pathologique ou un effet fenêtre et la disparition du masque que constituent les articles externes de l'autofluorescence de l'EPR [19] ;
la NIR-FAF ( near infrared-wavelength fundus autofluorescence ; 787 nm, excitation infrarouge) renseigne sur l'autofluorescence de la mélanine ainsi que de la mélanolipofuscine de l'EPR et de la choroïde. Elle montre physiologiquement une hyper-FAF centrale (fovéa), contrairement à la SW-FAF qui montre une hypo-FAF centrale du fait de l'absorption du bleu par les pigments maculaires (lutéine, caroténoïdes) [19]. Elle est utile pour caractériser certaines dystrophies où la mélanine joue un rôle clé, et pour compléter l'interprétation de la SW-FAF, notamment en cas d'atteinte fovéolaire masquée par le pigment lutéal.
En pratique clinique, la combinaison de ces techniques permet non seulement de caractériser les lésions rétiniennes, mais aussi de suivre leur progression [19]. Les anneaux hyperautofluorescents dans la rétinite pigmentaire, les taches hyperautofluorescentes de la maladie de Stargardt ou les plages hypo-autofluorescentes centrées d'atrophie progressive en sont des exemples caractéristiques [ 19].
Ainsi, la FAF constitue une modalité incontournable, offrant une fenêtre unique sur la santé métabolique de l'EPR et des photorécepteurs, avec une valeur diagnostique, pronostique et de suivi dans les dystrophies rétiniennes héréditaires.
Tomographie par cohérence optique (OCT)
L'OCT ou optical coherence tomography a profondément transformé l'exploration des dystrophies rétiniennes héréditaires, en permettant une résolution quasi histologique in vivo de la rétine (fig. 3-6
Fig. 3-6Tomographie en cohérence optique (OCT) avec la nomenclature des différentes structures.C : couche ; EPR : épithélium pigmentaire rétinien ; MLE : membrane limitante externe ; ZE : zone ellipsoïde ; ZI : zone d'interdigitation ; ZM : zone myoïde.
). Initialement limitée par les systèmes time-domain , dont la vitesse d'acquisition réduite et la résolution axiale de l'ordre de 10-15 microns ne permettaient qu'une appréciation grossière de l'épaisseur rétinienne, la technologie a connu une avancée majeure avec l'introduction du spectral-domain . Celui-ci, utilisant un spectromètre pour analyser l'interférence lumineuse, offre une résolution axiale de 5 à 7 microns et une vitesse d'acquisition élevée (20 000 à 70 000 A-scans par seconde), ce qui permet une analyse fine des différentes couches rétiniennes et une excellente visualisation de la zone ellipsoïde (ZE), biomarqueur central de la préservation des articles externes des photorécepteurs.
Swept-source OCT
Plus récemment, le swept-source OCT s'est imposé comme une alternative technologique. Contrairement au spectral-domain , il ne repose pas sur un spectromètre, mais sur un laser à balayage rapide, généralement centré autour de 1050 nm. Cette longueur d'onde plus longue permet une pénétration plus profonde dans la choroïde et parfois jusqu'à la sclère, tout en réduisant la dispersion lumineuse liée aux milieux oculaires. Sa vitesse d'acquisition, pouvant atteindre 200 000 A-scans par seconde, autorise l'exploration de zones très larges, avec une densité d'échantillonnage accrue et une meilleure reproductibilité. En revanche, sa résolution axiale, légèrement inférieure à celle du spectral-domain (7-8 microns), le rend moins performant pour visualiser les microdétails des couches photoréceptrices superficielles, mais particulièrement adapté aux analyses choroïdiennes et aux études nécessitant de grands volumes d'acquisition.
Les systèmes modernes intègrent par ailleurs des technologies d' eye tracking , qui garantissent la reproductibilité des acquisitions et facilitent la comparaison longitudinale entre visites, ainsi que des logiciels de segmentation automatique permettant de mesurer l'épaisseur des différentes couches, comme la couche nucléaire externe ou la rétine totale. Ces données quantitatives, corrélées à la fonction visuelle, se sont imposées comme de véritables biomarqueurs de progression et sont désormais utilisées comme critères de jugement dans plusieurs essais thérapeutiques. L'acquisition volumique tridimensionnelle, avec reconstruction en projection « en face », permet en outre de visualiser de façon globale et intuitive l'architecture rétinienne, ainsi que de détecter des anomalies diffuses ou focales parfois difficiles à identifier sur les seules coupes transversales.
Dans la démarche diagnostique d'une dystrophie rétinienne génétique, l'imagerie en OCT doit comporter une analyse de la papille (association neuropathie optique et dystrophie rétinienne dans les atteintes liées au gène WFS1 , avec un aspect en collier de perles des formes dominantes, liées au gène SSBP1 , avec une fovéopathie et un minime défect de la ligne ellipsoïde), une analyse de la macula (défect rectangulaire fovéolaire des achromatopsies et des maculopathies, atteinte périfovéolaire dans le Stargardt de l'adulte) et une coupe allant jusqu'en temporal de la macula pour détecter les premières altérations de la ligne ellipsoïde dans les formes débutantes de RP où la perte des photorécepteurs débute entre les 30 et 50°.
Dans la RP, la rétine externe s'altère de la périphérie vers le centre et la mesure longitudinale de la préservation maculaire de la ZE constitue un marqueur pronostique fiable d'intégrité des photorécepteurs. L'OCT est aussi un bon outil de suivi thérapeutique de la maculopathie kystique ou de membrane épirétinienne, complications rencontrées fréquemment dans la RP (voir chapitres correspondants). Dans la maladie de Stargardt, l'examen révèle précocement des dépôts hyperréflectifs intrarétiniens et une désorganisation progressive de la ZE [20]. Dans la maladie de Best, au stade vitelliforme, le matériel sous-rétinien apparaît hyperréflectif [6]. L'OCT peut mettre en évidence d'autres signatures phénotypiques, comme l'aspect d' outer retinal columnar abnormalities (ORCA) observé dans la maculopathie liées à CRB1 [21].
OCT-angiographie (OCT-A)
L'OCT-A représente l'une des évolutions les plus récentes de l'imagerie rétinienne et choroïdienne. Contrairement à l'angiographie fluorescéinique ou au vert d'indocyanine, elle ne nécessite pas d'injection intraveineuse et repose sur la détection des mouvements des globules rouges à partir de multiples acquisitions successives au même endroit. Cette approche fournit une cartographie tridimensionnelle de la microvascularisation rétinienne et choroïdienne, segmentée en plexus superficiel, plexus profond et choriocapillaire, permettant une analyse couche par couche.
Les systèmes spectral domain (SD-OCT-A), qui utilisent une longueur d'onde de 840 nm, offrent une très bonne résolution axiale et une excellente visualisation des capillaires rétiniens, mais leur pénétration est limitée pour l'étude de la choriocapillaire et des structures plus profondes, en raison de la diffusion et de l'absorption de la lumière.
Les systèmes swept source (SS-OCT-A), reposant sur une source laser autour de 1050 nm, permettent en revanche une pénétration accrue, offrant une visualisation plus fiable de la choriocapillaire et des couches profondes, tout en réduisant les artéfacts liés aux opacités des milieux. Leur vitesse d'acquisition supérieure assure par ailleurs une meilleure densité d'échantillonnage et une diminution des artéfacts de projection.
Dans le contexte des dystrophies rétiniennes héréditaires, l'OCT-A n'est pas un examen de première intention, mais a toute sa place en cas de suspicion de complication néovasculaire. Dans la maladie de Stargardt, plusieurs études ont mis en évidence une raréfaction de la choriocapillaire, souvent corrélée à l'étendue de l'atrophie de l'EPR visible en autofluorescence [20]. Dans la RP, des modifications du plexus capillaire profond ont été décrites, parallèles à la perte progressive des photorécepteurs et à l'amincissement de la rétine externe observé en OCT [22]. Dans certaines dystrophies maculaires, l'OCT-A peut également contribuer à différencier une atrophie pure d'une complication néovasculaire occulte (fig. 3-7
Fig. 3-7OCT-angiographie dans la maladie de Stargardt (ABCA4).En haut : C-scan OCT-A acquis au niveau de la choriocapillaire. L'œil droit (a) montre une néovascularisation choroïdienne (NVC) occulte de grande taille, tandis que l'œil gauche (b) présente une NVC plus petite, localisée sur le bord inférotemporal de la zone d'atrophie. En bas : coupes B-scan OCT avec segmentation automatique des flux, confirmant la présence d'un signal vasculaire sous-rétinien correspondant aux membranes néovasculaires détectées en OCT-A.
), information importante pour la prise en charge thérapeutique.
Il convient toutefois de souligner les limites actuelles de cette technologie, liées notamment aux artéfacts de projection qui peuvent fausser l'interprétation des couches profondes, à la sensibilité réduite dans les stades avancés lorsque la fixation est instable, et à l'impossibilité de visualiser directement les fuites ou l'intégrité de la barrière hématorétinienne, comme le permet l'angiographie fluorescéinique. Malgré ces limites, l'OCT-A s'intègre de plus en plus dans l'approche multimodale des dystrophies, en particulier lorsqu'il existe une suspicion d'atteinte vasculaire secondaire, et son rôle devrait croître avec l'amélioration des algorithmes de correction ainsi que des systèmes à haute vitesse.
Au terme de ces investigations cliniques et de l'imagerie, il est possible de classer la dystrophie rétinienne en séparant les dystrophies maculaires des atteintes rétiniennes globales incluant les dystrophies des cônes, cône-bâtonnet ou bâtonnet-cône et d'identifier les signatures phénotypiques susmentionnées.
Examens spécialisés
Au-delà des examens de référence, certaines explorations offrent une évaluation plus fine de la fonction visuelle et de la structure rétinienne. Elles sont particulièrement utiles dans un contexte de recherche clinique ou pour affiner le phénotypage.
À côté de l'évaluation de l'AVCM avec l'utilisation de l'échelle standardisée ETDRS en fort contraste, d'autres tests sont utilisés en recherche clinique pour mieux évaluer la fonction des cônes fovéolaires. C'est le cas de l'acuité visuelle en faible luminance ( low luminance visual acuity [LLVA], réalisée en ajoutant un filtre neutre devant le test standard – elle met en évidence un déficit visuel en conditions mésopiques –, de la sensibilité au contraste (échelle de Pelli-Robson par exemple), ou encore des tests de lecture à différentes tailles de caractère et vitesse de lecture ( Minnesota Low Vision Reading Test [MNRead], International Reading Speed Texts [IReST], par exemple).
Micropérimétrie
La micropérimétrie associe simultanément image rétinienne et projection de stimuli lumineux, permettant une cartographie précise de la sensibilité rétinienne corrélée directement aux anomalies structurelles observées sur le fond d'œil, l'autofluorescence ou l'OCT. Cette approche morphofonctionnelle est particulièrement précieuse dans les essais thérapeutiques, où elle permet de détecter des changements subtils parfois avant toute modification de l'acuité visuelle. Elle renseigne également sur la fixation et sa stabilité, paramètres importants chez les patients développant des stratégies d'évitement visuel face à une atteinte maculaire. À ce titre, elle est utilisée dans des stratégies de rééducation.
Adaptométrie à l'obscurité
L'adaptométrie à l'obscurité mesure le délai de récupération de la sensibilité rétinienne après un éblouissement. Dans certaines pathologies (par exemple maladie de Stargardt à début tardif), le déficit précède la baisse d'acuité, constituant un biomarqueur précoce de progression [23].
Seuil de stimulus plein champ (FST)
Le seuil de stimulus plein champ ou full-field stimulus threshold (FST) quantifie le seuil de perception lumineuse global après adaptation visuelle, en utilisant des stimuli lumineux présentés dans tout le champ visuel. Il est particulièrement indiqué chez les patients dont l'atteinte est très évoluée, avec un ERG global non discernable. L'intérêt du FST réside dans sa capacité à quantifier de manière reproductible une perception lumineuse résiduelle, qui garde une signification fonctionnelle importante. Sa pertinence a été soulignée dans les essais thérapeutiques ayant conduit à l'approbation de la thérapie génique de RPE65, voretigène néparvovec (Luxturna®).
Parcours de mobilité
Les parcours de mobilité (voir chapitre 52) évaluent la capacité d'un patient à se déplacer dans un parcours standardisé comportant des obstacles sous différentes conditions lumineuses ; ils reflètent directement les difficultés rencontrées dans la vie quotidienne. Un tel parcours avait été choisi comme critère d'évaluation primaire dans l'essai de phase III du voretigène néparvovec ; l'amélioration significative des paramètres de déplacement dans la pénombre a conduit à son approbation comme traitement de thérapie génique. Ces tests de mobilité font partie maintenant de nombreux essais de phase III.
Optique adaptative (AO)
L'optique adaptative ( adaptive optics [AO]) représente l'une des avancées technologiques les plus marquantes de l'imagerie rétinienne contemporaine. Développée initialement en astronomie pour corriger les aberrations atmosphériques, elle a été adaptée à l'œil humain afin de compenser les aberrations optiques propres au système oculaire et d'atteindre une résolution proche de la limite de diffraction. Grâce à cette approche, il est désormais possible de visualiser in vivo les photorécepteurs de manière quasi cellulaire, avec une définition spatiale de l'ordre du micron [21].
Sur le plan technique, l'AO n'est pas une modalité autonome, mais un module qui peut être intégré à différents systèmes d'imagerie, tels que l'ophthalmoscopie en lumière large ( flood-illuminated ), le scanning laser ophthalmoscope (AO-SLO) ou l'OCT (AO-OCT). Chacune de ces combinaisons présente des avantages spécifiques : l'AO-SLO fournit des images de haute résolution latérale et axiale avec un excellent contraste, tandis que l'illumination large permet des acquisitions rapides au prix d'une moindre sélectivité axiale. L'intégration à l'OCT, quant à elle, permet des reconstructions tridimensionnelles détaillées de la rétine, proches du niveau histologique. Des variantes non confocales, comme le split-detector AO-SLO , permettent par ailleurs de visualiser les segments internes des cônes, même lorsque la réflectivité des segments externes est altérée, élargissant ainsi les possibilités d'analyse des mosaïques des photorécepteurs [24].
Les applications cliniques de l'AO dans les dystrophies rétiniennes héréditaires sont prometteuses [25]. Cette technologie permet de quantifier directement des paramètres tels que la densité, la régularité et la morphologie des photorécepteurs, avec une sensibilité supérieure aux méthodes conventionnelles pour détecter des anomalies précoces et suivre la progression des maladies. Dans certaines maculopathies héréditaires ou dystrophies cône-bâtonnet, l'AO a révélé des altérations de la densité des cônes ou des modifications de leur espacement pouvant précéder la baisse d'acuité visuelle ou les déficits de sensibilité mesurés par micropérimétrie [25]. De plus, la variabilité de la mosaïque des cônes observée entre patients porteurs d'un même variant génétique illustre l'apport unique de cette technologie pour expliquer les différences phénotypiques individuelles.
Un autre champ d'intérêt réside dans le potentiel de l'AO d'identifier des biomarqueurs pertinents pour les essais thérapeutiques [24 , 25]. En permettant de visualiser la présence et l'intégrité résiduelle des photorécepteurs, elle contribue à sélectionner les patients les plus susceptibles de bénéficier de thérapies géniques ou cellulaires. Le suivi longitudinal des paramètres des photorécepteurs à l'échelle cellulaire offrirait également des critères d'évaluation extrêmement sensibles, capables de détecter des effets thérapeutiques avant qu'ils ne soient perceptibles par les méthodes classiques.
L'AO conserve toutefois certaines limites pratiques : champ d'acquisition restreint à quelques degrés, dépendance à une fixation stable, sensibilité aux artéfacts liés à la transparence des milieux dioptriques et complexité de l'analyse des images. Ces contraintes expliquent que son utilisation demeure aujourd'hui confinée aux centres de recherche spécialisés. Néanmoins, les progrès attendus en matière d'ergonomie des appareils et de développement d'algorithmes automatisés devraient faciliter son intégration future dans la pratique clinique avancée.
Fig. 3-8Les différents bilans indispensables à réaliser en première ligne en ville suivant les situations de présentation d'une dystrophie génétique.MDPH : maison départementale des personnes handicapées ; OCT : tomographie par cohérence optique ; RNFL : retinal nerve fiber layer (couche de fibres nerveuses rétiniennes).
récapitule les bilans indispensables à réaliser en première ligne en ville en fonction des situations de présentation d'une dystrophie génétique.
Quelle place aux investigations angiographiques ?
L'imagerie multimodale moderne repose avant tout sur la photographie couleur, l'autofluorescence, l'OCT et l'OCT-A. Les angiographies à la fluorescéine (AF) ou au vert d'indocyanine ( indocyanine green [ICG]), bien que devenues secondaires, gardent une utilité très ciblée.
L'AF reste l'examen de référence pour détecter une néovascularisation choroïdienne secondaire, complication possible dans certaines dystrophies maculaires (Best, Sorsby). Elle permet aussi d'objectiver des fuites ou anomalies vasculaires imitant une PRG.
Grâce à sa pénétration profonde, l'ICG visualise mieux la choroïde et aide au diagnostic différentiel, notamment vis-à-vis d'uvéites postérieures pouvant imiter une dystrophie héréditaire.
Dans la majorité des cas, les techniques modernes suffisent. L'usage de l'AF ou de l'ICG doit donc être réservé aux situations particulières où une complication néovasculaire ou inflammatoire est suspectée.
Techniques émergentes et applications en recherche clinique
De nouvelles approches enrichissent aujourd'hui l'évaluation des dystrophies rétiniennes, principalement dans les centres spécialisés ou les protocoles de recherche. Elles visent à affiner le phénotypage et à identifier des biomarqueurs sensibles.
L' imagerie multispectrale et hyperspectrale exploite différentes longueurs d'onde pour obtenir une signature optique des tissus rétiniens et offre la possibilité de quantifier certains composants comme la lipofuscine, la mélanine ou l'hémoglobine [ 26]. Si son application clinique reste pour l'instant limitée, elle pourrait contribuer à distinguer des phénotypes proches et à suivre l'accumulation de métabolites toxiques.
Enfin, l'intégration de l' intelligence artificielle dans l'analyse d'image ouvre une nouvelle ère. Les algorithmes de deep learning sont désormais capables de reconnaître automatiquement des motifs phénotypiques, tels que les anneaux hyperautofluorescents observés dans la RP ou les zones d'atrophie caractéristiques de la maladie de Stargardt, mais aussi de quantifier des biomarqueurs de progression comme la longueur de la ZE ou l'épaisseur de la couche nucléaire externe, assurant ainsi un suivi longitudinal reproductible [27]. Ces approches, encore en cours de validation, devraient jouer un rôle croissant dans la sélection des patients pour les essais cliniques et dans l'évaluation de l'efficacité thérapeutique.
En résumé, ces techniques émergentes ne remplacent pas les examens de routine, mais constituent un prolongement précieux, permettant de détecter plus précocement les altérations, de suivre avec une précision inégalée l'évolution des dystrophies et d'apporter des critères objectifs essentiels pour l'évaluation des nouvelles approches thérapeutiques.
Conclusion
Évoquer une dystrophie rétinienne d'origine génétique suppose une raisonnement clinique pertinent face à des symptômes parfois discrets, bilatéraux et symétriques, associés à des antécédents familiaux évocateurs ou non. Les troubles de la vision nocturne, la photophobie, la dyschromatopsie ou les anomalies du champ visuel d'évolution lente doivent alerter et conduire à une démarche diagnostique structurée. L'anamnèse médicale et familiale constitue le point de départ indispensable, orientant vers un mode de transmission éventuel et permettant de noter des signes systémiques ou des formes syndromiques. L'examen clinique, complété par une évaluation fonctionnelle (acuité visuelle, champ visuel, éventuellement vision des couleurs, électrophysiologie) et une exploration structurale multimodale (photographie couleur, autofluorescence, OCT, OCT-A, tests exploratoires), offre une caractérisation précise du phénotype. Enfin, l'apport des techniques émergentes et l'intelligence artificielle annoncent une ère nouvelle où la détection précoce des altérations et l'identification de biomarqueurs sensibles corrélés aux tests génétiques faisant appel au séquençage à très haut débit viendront encore affiner le diagnostic, le suivi et le développement d'essais thérapeutiques.
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