La connaissance historique de l'héméralopie essentielle, ou cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS, ou en anglais congenital stationnary night blindness [CSNB]) remonte à plusieurs siècles. Dès 1838, Cunier fut le premier à rapporter une large famille originaire du sud de la France, la famille de Jean Nougaret, né en 1637, dont la lignée s'étendait sur sept générations [1]. Cette série familiale exceptionnelle fut ensuite reprise par Nettleship, qui en décrivit neuf générations, représentant 2121 individus, parmi lesquels 135 présentaient une héméralopie autosomique dominante. Il s'agit encore aujourd'hui de l'une des plus vastes études sur une seule famille dans le domaine des maladies héréditaires de la vision. Donders, en 1850, fut le premier à décrire la forme liée au chromosome X de la CNCS tandis que Glasser, en 1925 rapporte une forme autosomique récessive de la pathologie.
L'héméralopie essentielle, ou CNCS, est une pathologie rare, dont la prévalence, très largement sous-estimée en raison de nombreux cas non diagnostiqués, est estimée à 1/400 000 [2]. Le terme d'héméralopie signifie littéralement en grec « voir le jour » ( hemera , jour, et ops , voir ) et sera préféré au terme nyctalopie plus couramment utilisé dans la littérature anglo-saxonne, à tort, puisque ce dernier terme signifie à l'inverse « voir la nuit » ( nyx , nuit). Le terme « cécité nocturne congénitale stationnaire » tend à remplacer le terme héméralopie essentielle, bien qu'une certaine prudence s'impose quant à l'usage du mot « cécité » et à sa connotation négative auprès des patients, qui ne reflète pas la réalité de cette pathologie.
Les troubles de vision nocturne peuvent, dans ce contexte congénital, passer inaperçus, en l'absence de point de comparaison avec une vision nocturne normale antérieurement. Le patient ne prend alors pleinement conscience de ses difficultés qu'à travers la comparaison avec le comportement d'autrui dans les mêmes conditions de luminosité. Ces troubles peuvent par ailleurs être masqués par l'éclairage ambiant urbain, ou relégués au second plan lorsqu'une photophobie marquée constitue le symptôme prédominant, comme c'est le cas dans certaines formes de CNCS (forme incomplète de type Schubert-Bornschein). Certains auteurs, pour rendre compte de cette variabilité dans la symptomatologie, ont d'ailleurs proposé le terme d'« anomalie congénitale de la synapse des photorécepteurs à cônes et bâtonnets » [3], qui est cependant peu adapté à l'usage en pratique clinique.
La CNCS regroupe plusieurs entités hétérogènes sur le plan clinique et génétique, caractérisées par une dysfonction primitive des bâtonnets, ou par un défaut de transmission du signal visuel des photorécepteurs vers les cellules bipolaires. Ce groupe hétérogène peut être subdivisé selon plusieurs éléments :
le mode de transmission, qui peut être lié à l'X, autosomique récessif ou autosomique dominant ;
l'aspect du fond d'œil, qui peut être normal ou présenter des anomalies caractéristiques telles que le phénomène de Mizuo-Nakamura dans la maladie d'Oguchi, ou encore la présence de taches blanches au fond d'œil dans le fundus albipunctatus ;
les anomalies électrophysiologiques sur l'électrorétinogramme (ERG) plein champ, notamment en réponse à un flash de forte intensité (c'est-à-dire 3 ou 10 cd.s/m 2 de l'ERG en adaptation à l'obscurité), qui peuvent se distinguer comme suit :
une altération majeure de l'onde a indiquant une dysfonction primitive des bâtonnets avec fonction normale des cônes définissant la CNCS de type Riggs ;
une onde a normale, mais une onde b fortement réduite, donnant un aspect électronégatif qui traduit un défaut de transmission du signal visuel des photorécepteurs vers les cellules bipolaires, définissant la CNCS de type Schubert-Bornschein . Celle-ci, en fonction des altérations spécifique de l'ERG, peut être sous-divisée en forme complète (dysfonction des voies des bipolaires ON ) ou en forme incomplète (dysfonction des voies des bipolaires ON et OFF ) [4].
les symptômes visuels :
une cécité nocturne, mais une acuité visuelle de jour normale (le plus souvent CNCS de type Riggs) ;
un nystagmus, une myopie variable à forte, avec acuité visuelle basse de jour (CNCS de type Schubert-Bornschein, surtout dans sa forme complète) ;
une sensibilité à la lumière mise en avant associée à une cécité nocturne au second plan (CNCS de type Schubert-Bornschein, dans sa forme incomplète).
Cette classification fondée principalement sur les résultats de l'ERG, associée aux signes cliniques supplémentaires et à l'hérédité mendélienne est actuellement complétée par une classification fondée sur l'étiologie génétique moléculaire sous-jacente (tableau 5-1,
Tableau 5-1
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
Fig. 5-1Classification clinique et génétique de la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS).À noter que peu de cas ont été décrits dans la forme de type Riggs, notamment associés à SLC24A1 avec quelques rapports dans la littérature de dégénérescence rétinienne tardive. Dans ces cas, il pourrait s'agir de rétinopathie pigmentaire d'évolution extrêmement lente donnant une fausse impression de pathologie stationnaire. FO : fond d'œil.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
L'ERG plein champ est l'examen clé du diagnostic clinique, qui doit être proposé systématiquement devant toute plainte persistante de trouble d'ajustement à l'obscurité (tableau 5-1
Tableau 5-1
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
). Il doit incorporer au minimum les recommandations standard de la société internationale d'électrophysiologie visuelle clinique (International Society for Clinical Electrophysiology of Vision [ISCEV]) [5], avec les 20 minutes d'adaptation préalable à l'obscurité qui garantit un enregistrement fiable de la fonction du système visuel issu des bâtonnets. L'ERG permet de distinguer les différentes formes d'héméralopie essentielle, notamment les altérations primitives de la fonction des bâtonnets (type Riggs), d'un problème de transmission du signal visuel des photorécepteurs vers les cellules bipolaires (type Schubert-Bornschein).
Cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) de type Riggs [6]
Cette forme de CNCS est associée à une dysfonction isolée du système des bâtonnets alors que la fonction des cônes est normale. Les réponses électrorétinographiques reflètent cette caractéristique ; en effet, les réponses en adaptation à la lumière, deuxième partie de l'ERG selon l'ISCEV enregistrant uniquement le système des cônes (c'est-à-dire light adapted [LA], LA 3 et LA 30 Hz), sont normales. En revanche, comme la fonction des bâtonnets est altérée, les réponses en adaptation à l'obscurité ( dark adapted [DA]) pour les flashs de forte intensité (c'est-à-dire 3 et 10 cd.s/m 2 , DA 3 et DA 10 de l'ISCEV), au lieu d'être dominées par les bâtonnets, ne sont générées que par le système des cônes adaptés à l'obscurité : l'onde a est très réduite et l'onde b est proportionnellement réduite voire inférieure à celle de l'onde a (aspect pseudo-électronégatif) en raison de la particularité du système des cônes en réponse à de fortes intensités lumineuses. Ce phénomène a été décrit sous le nom de colline photopique ( photopic hill phenomenon ) : lorsqu'on stimule spécifiquement le système des cônes avec des flashs d'intensité lumineuse croissante, l'amplitude de l'onde b augmente jusqu'à un maximum pour diminuer ensuite et égaler voire être inférieure à celle de l'onde a [7]. Ce phénomène n'existe pas pour le système des bâtonnets où des flashes d'intensités croissantes conduisent à une augmentation d'amplitude de l'onde b jusqu'à saturation.
Du fait de la fonction normale des cônes dans la CNCS de type Riggs, l'acuité visuelle et le champ visuel sont normaux. Par ailleurs, il n'existe pas de trouble de la réfraction spécifique, ni de nystagmus ou de strabisme, comme on peut les voir dans les autres formes de CNCS (voir tableau 5-1
Tableau 5-1
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
). Enfin, le fond d'œil est normal. Une précaution est cependant à ajouter à ceci et au caractère stationnaire de la CNCS de type Riggs : des cas de migrations pigmentaires avec dégénérescence tardive des photorécepteurs ont été décrits, suggérant que la CNCS de type Riggs pourrait être une forme de dystrophie de type bâtonnet-cône, ou de rétinopathie pigmentaire (RP) d'évolution extrêmement lente.
La CNCS de type Riggs peut être transmise de manière autosomique dominante ou récessive (voir tableau 5-2
Tableau 5-2
Gènes impliqués dans la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
Fig. 5-1Classification clinique et génétique de la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS).À noter que peu de cas ont été décrits dans la forme de type Riggs, notamment associés à SLC24A1 avec quelques rapports dans la littérature de dégénérescence rétinienne tardive. Dans ces cas, il pourrait s'agir de rétinopathie pigmentaire d'évolution extrêmement lente donnant une fausse impression de pathologie stationnaire. FO : fond d'œil.
) et la plupart des gènes impliqués codent pour des protéines de la cascade de phototransduction des bâtonnets (fig. 5-2,
Fig. 5-2Électrorétinogramme (ERG) chez un père et sa fille atteints de cécité nocturne congénitale stationnaire de type Riggs avec un variant hétérozygote, c.155T>A p.(Ile52Asn) dans GNAT1.L'onde b est absente à l'équivalent du DA 0,001. Les réponses au DA 3 et au DA 10 sont dominées par la réponse des cônes. L'ERG photopique est normal.
Fig. 5-3Schéma des protéines de la cascade de phototransduction mettant en évidence celles impliquées dans la cécité nocturne congénitale stationnaire.EPR : épithélium pigmentaire rétinien.
Source : Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness : an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015 ; 45 : 58-110.
CNCS, dysfonction de cellules cônes et cellules bipolaires ON
GNB3 (139130)
CNCS incomplète
CABP4 (608965), CACNA2D4 (608171), RIMS2 (606630)
CNCS complète et incomplète
VSX2 (142993)
CNCS de type Riggs ou rétinopathie pigmentaire tardive
SLC24A1 (603617)
CNCS de type Riggs ou rétinopathie pigmentaire tardive
GNAT1 (139330)
CNCS de type Riggs ou rétinopathie pigmentaire tardive
CNGB1 (600724)
Autosomique dominant
CNCS de type Riggs (Nougaret)
GNAT1 (139330)
CNCS de type Riggs ou rétinopathie pigmentaire tardive
RHO (180380)
CNCS de type Riggs
PDE6B (180072)
Autosomique récessif avec anomalie de fond œil
Fundus albipunctatus
RDH5 (601617)
Oguchi type 1
SAG (181031)
Oguchi type 2
GRK1 (180381)
). Les patients atteints de FA présentent des petites taches rondes ou ovales blanc-jaunâtre, épargnant la région fovéolaire (fig. 5-4
Fig. 5-4Rétinophotographie, autofluorescence du fond d'œil et résultats électrophysiologiques d'un cas de fundus albipunctatus.a, b. Rétinophotographie et autofluorescence du fond d'œil (fundus autofluorescence [FAF]) droit d'un patient atteint de fundus albipunctatus (variant homozygote de RDH5). L'image FAF entière est rehaussée après acquisition pour visualiser les faibles niveaux d'intensité d'autofluorescence associés aux variants de RDH5. c. ERG plein champ des yeux droit (rangée du haut ; OD) et gauche (rangée du milieu ; OG) du même patient et tracés normaux représentatifs (rangée du bas ; N). Les lignes brisées remplacent les artéfacts de clignement. Les ERG scotopiques sont enregistrés après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité (OG) ou après une nuit d'adaptation à l'obscurité (OD). L'ERG damier de l'œil gauche (PERG) est dans les limites normales.
Source : Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness : an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015 ; 45 : 58-110.
). Ces lésions varient avec l'âge et peuvent disparaître avec le temps. Elles apparaissent discrètement hyperautofluorescentes en autofluorescence au bleu. En tomographie par cohérence optique (OCT), les taches apparaissent hyperréflectives au niveau de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et des articles externes des photorécepteurs. Une hyporéflectivité de la zone ellipsoïde, en fovéolaire, peut également être présente [8]. Les altérations à l'ERG sont de type Riggs, avec une amélioration des réponses en cas d'adaptation prolongée (> 2 heures) à l'obscurité (voir tableau 5-1
Tableau 5-1
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
Fig. 5-4Rétinophotographie, autofluorescence du fond d'œil et résultats électrophysiologiques d'un cas de fundus albipunctatus.a, b. Rétinophotographie et autofluorescence du fond d'œil (fundus autofluorescence [FAF]) droit d'un patient atteint de fundus albipunctatus (variant homozygote de RDH5). L'image FAF entière est rehaussée après acquisition pour visualiser les faibles niveaux d'intensité d'autofluorescence associés aux variants de RDH5. c. ERG plein champ des yeux droit (rangée du haut ; OD) et gauche (rangée du milieu ; OG) du même patient et tracés normaux représentatifs (rangée du bas ; N). Les lignes brisées remplacent les artéfacts de clignement. Les ERG scotopiques sont enregistrés après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité (OG) ou après une nuit d'adaptation à l'obscurité (OD). L'ERG damier de l'œil gauche (PERG) est dans les limites normales.
Source : Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness : an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015 ; 45 : 58-110.
).
Il faut distinguer le FA des autres formes de dystrophies rétiniennes généralisées dégénératives associées à des taches blanches (rétinite ponctuée albescente) qui, elles, sont progressives (voir chapitre 9). Par ailleurs, il faut rester prudent quant à la nature stationnaire du FA, puisque des cas de dégénérescence maculaire progressive ont été décrits [2].
Maladie d'Oguchi
En 1912, Oguchi rapporte une forme singulière de CNCS caractérisée par une décoloration jaune-doré ou blanc-argenté de la rétine qui donne un éclat métallique au fond d'œil au sein duquel la macula apparaît anormalement foncée. Cette couleur inhabituelle du fond d'œil disparaissait après une adaptation prolongée à l'obscurité, une caractéristique appelée phénomène de Mizuo-Nakamura Mizuo-Nakamura, phénomène de , des noms des ophtalmologistes japonais qui l'ont décrit (fig. 5-5
Fig. 5-5Rétinophotographies et caractéristiques électrophysiologiques dans la maladie d'Oguchi.a. Rétinophotographie du pôle postérieur de l'œil droit d'un patient atteint de la maladie d'Oguchi (variant homozygote de SAG). Après une nuit d'adaptation à l'obscurité (12 heures), une série d'images a été obtenue sur un intervalle de 20 minutes. La disparition du reflet doré est visible sur la première image prise (en haut à gauche). La couleur dorée réapparaît progressivement après 10 à 15 flashs. L'image en bas à droite est prise après 20 minutes et 32 flashs. b. ERG plein champ des yeux droit (OD) et gauche (OG) du patient et exemples normaux (N) pour comparaison. Après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité, les réponses de l'ERG (DA 0,01) sont non discernables, alors que les stimulations par flashs de forte intensités (DA 3 et DA 11) génèrent une forme d'onde ressemblant à la composante précoce de l'ERG d'éclairs rouges, ce qui est cohérent avec une origine du système des cônes adaptée à l'obscurité. Après une nuit d'adaptation à l'obscurité de l'œil droit, les réponses de l'ERG montrent une récupération partielle, mais un deuxième flash lumineux (DA 3 ; inter-scénario) est détecté.
Source : Reproduit avec autorisation de Sergouniotis P, Davidson A, Sehmi K, et al. Mizuo‑Nakamura phenomenon in Oguchi disease due to a homozygous nonsense mutation in the SAG gene. Eye 2011 ; 25 : 1098‑1101.
). En OCT, ce reflet est associé à l'absence de visualisation de la zone d'interdigitation, suggérant une altération de l'orientation des articles externes en adaptation à la lumière [9].
L'ERG est typique des CNCS de type Riggs, avec une altération des réponses scotopiques, alors que les réponses photopiques sont normales. Une adaptation prolongée à l'obscurité permet d'améliorer le seuil de sensibilité des bâtonnets (voir tableau 5-1
Tableau 5-1
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
Fig. 5-5Rétinophotographies et caractéristiques électrophysiologiques dans la maladie d'Oguchi.a. Rétinophotographie du pôle postérieur de l'œil droit d'un patient atteint de la maladie d'Oguchi (variant homozygote de SAG). Après une nuit d'adaptation à l'obscurité (12 heures), une série d'images a été obtenue sur un intervalle de 20 minutes. La disparition du reflet doré est visible sur la première image prise (en haut à gauche). La couleur dorée réapparaît progressivement après 10 à 15 flashs. L'image en bas à droite est prise après 20 minutes et 32 flashs. b. ERG plein champ des yeux droit (OD) et gauche (OG) du patient et exemples normaux (N) pour comparaison. Après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité, les réponses de l'ERG (DA 0,01) sont non discernables, alors que les stimulations par flashs de forte intensités (DA 3 et DA 11) génèrent une forme d'onde ressemblant à la composante précoce de l'ERG d'éclairs rouges, ce qui est cohérent avec une origine du système des cônes adaptée à l'obscurité. Après une nuit d'adaptation à l'obscurité de l'œil droit, les réponses de l'ERG montrent une récupération partielle, mais un deuxième flash lumineux (DA 3 ; inter-scénario) est détecté.
Source : Reproduit avec autorisation de Sergouniotis P, Davidson A, Sehmi K, et al. Mizuo‑Nakamura phenomenon in Oguchi disease due to a homozygous nonsense mutation in the SAG gene. Eye 2011 ; 25 : 1098‑1101.
Cette forme de CNCS est associée à un défaut de transmission du signal visuel des photorécepteurs vers les cellules bipolaires, avec une atteinte aussi bien du système des cônes que des bâtonnets [10].
Typiquement, dans les conditions d'adaptation à l'obscurité, les réponses aux flashs de fortes intensités (DA 3 et DA 10) montrent une onde a normale (fonction normale des photorécepteurs et principalement des bâtonnets dans ces conditions scotopiques) et une onde b très diminuée, donnant un aspect électronégatif à la réponse (rapport des amplitudes b/a < 1) et traduisant un défaut post-phototransduction de la transmission du signal des photorécepteurs vers les cellules bipolaires (fig. 5-6,
Fig. 5-6Caractéristiques électrophysiologiques dans les cécités nocturnes congénitales stationnaires (CNCS) complète et incomplète.CNCS complète (ligne du haut), incomplète (ligne du milieu) et tracés normaux (ligne du bas). Les réponses de l'ERG plein champ ont montré un haut degré de symétrie interoculaire et ne sont représentées que pour un seul œil. Les réponses ont été enregistrées après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité (dark adapted [DA]) après stimulation par flash achromatique d'intensité de 0,01 et 10 cd.s/m2 (DA 0,01 ; DA 10,0). Les réponses de l'ERG de plein champ après adaptation de 10 minutes à la lumière sont illustrées pour une intensité de flash de 3 cd.s/m2 (LA 3,0 ; LA 30 Hz). L'ERG ON/OFF (stimulation longue durée), l'ERG après stimulation de courte longueur d'onde (S-cone) et l'ERG damier (PERG pattern ERG) ont été réalisés comme décrit précédemment [17].
Source : Audo I, Robson AG, Holder GE, Moore AT. The negative ERG : clinical phenotypes and disease mechanisms of inner retinal dysfunction. Surv Ophthalmol 2008 ; 53(1) : 16-40. doi:10.1016/j.survophthal.2007.10.010.
Fig. 5-7Schéma des principales protéines importantes pour la libération de glutamate dans la fente synaptique des photorécepteurs (illustré pour un bâtonnet) et la signalisation en aval au niveau des cellules bipolaires ON.Les molécules associées à la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) incomplète sont représentées en vert. Les molécules associées à la CNCS complète sont indiquées en rouge.
Source : Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness : an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015 ; 45 : 58-110.
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
).
En reprenant les caractéristiques de l'ERG, la CNCS de type Schubert-Bornschein a été subdivisée par Miyake et al. en forme complète (ou CNCS type 1) et incomplète (ou CNCS type 2) (voir fig. 5-6
Fig. 5-6Caractéristiques électrophysiologiques dans les cécités nocturnes congénitales stationnaires (CNCS) complète et incomplète.CNCS complète (ligne du haut), incomplète (ligne du milieu) et tracés normaux (ligne du bas). Les réponses de l'ERG plein champ ont montré un haut degré de symétrie interoculaire et ne sont représentées que pour un seul œil. Les réponses ont été enregistrées après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité (dark adapted [DA]) après stimulation par flash achromatique d'intensité de 0,01 et 10 cd.s/m2 (DA 0,01 ; DA 10,0). Les réponses de l'ERG de plein champ après adaptation de 10 minutes à la lumière sont illustrées pour une intensité de flash de 3 cd.s/m2 (LA 3,0 ; LA 30 Hz). L'ERG ON/OFF (stimulation longue durée), l'ERG après stimulation de courte longueur d'onde (S-cone) et l'ERG damier (PERG pattern ERG) ont été réalisés comme décrit précédemment [17].
Source : Audo I, Robson AG, Holder GE, Moore AT. The negative ERG : clinical phenotypes and disease mechanisms of inner retinal dysfunction. Surv Ophthalmol 2008 ; 53(1) : 16-40. doi:10.1016/j.survophthal.2007.10.010.
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
) [4]. La forme complète a été désignée en raison de l'absence d'onde b discernable à la stimulation au flash de très faible intensité (0,01 cd.s/m 2) en adaptation à l'obscurité (DA 0,01), alors que la forme incomplète révèle une onde b discernable qui est cependant diminuée en amplitude et d'apparition retardée au DA 0,01. Les deux formes ont un ERG électronégatif aux DA 3 et DA 10.
Les réponses photopiques présentent des différences marquées entre les deux formes : dans la forme complète , la réponse au LA 3 est relativement conservée, mais retrouve un creux caractéristique de l'onde a qui apparaît carrée, une branche montante de l'onde b lisse, sans potentiel oscillatoire individualisable et une légère diminution du rapport b/a qui n'est cependant jamais inférieur à 1. La réponse au LA 30 Hz n'est que modérément altérée, avec un creux carré caractéristique et un retard possible de la période. L'enregistrement des réponses à un flash de longue durée met en évidence une altération de l'onde b issue des bipolaires ON, alors que l'onde d provenant des bipolaires OFF est conservée. La forme complète de CNCS est donc associée à une dysfonction des bipolaires ON des bâtonnets et des cônes.
La forme incomplète se caractérise par des altérations plus marquées des réponses photopiques, avec des cas de confusion entre une CNCS incomplète et une dystrophie des cônes voire une amaurose congénitale de Leber (devant la présence d'un nystagmus), en particulier lorsque l'ERG ne présente pas une séquence préalable d'enregistrement après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité. La réponse au LA 3 présente une onde a normale, mais une onde b très diminuée, avec une diminution du rapport b/a, cependant non inférieur à 1. La réponse au LA 30 Hz est très diminuée en amplitude, voire à peine discernable dans certains cas et d'apparition tardive, avec un aspect possible de double pic (voir fig. 5-6
Fig. 5-6Caractéristiques électrophysiologiques dans les cécités nocturnes congénitales stationnaires (CNCS) complète et incomplète.CNCS complète (ligne du haut), incomplète (ligne du milieu) et tracés normaux (ligne du bas). Les réponses de l'ERG plein champ ont montré un haut degré de symétrie interoculaire et ne sont représentées que pour un seul œil. Les réponses ont été enregistrées après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité (dark adapted [DA]) après stimulation par flash achromatique d'intensité de 0,01 et 10 cd.s/m2 (DA 0,01 ; DA 10,0). Les réponses de l'ERG de plein champ après adaptation de 10 minutes à la lumière sont illustrées pour une intensité de flash de 3 cd.s/m2 (LA 3,0 ; LA 30 Hz). L'ERG ON/OFF (stimulation longue durée), l'ERG après stimulation de courte longueur d'onde (S-cone) et l'ERG damier (PERG pattern ERG) ont été réalisés comme décrit précédemment [17].
Source : Audo I, Robson AG, Holder GE, Moore AT. The negative ERG : clinical phenotypes and disease mechanisms of inner retinal dysfunction. Surv Ophthalmol 2008 ; 53(1) : 16-40. doi:10.1016/j.survophthal.2007.10.010.
). L'enregistrement des réponses à un flash de longue durée met en évidence une altération de l'onde b issue des bipolaires ON ainsi que celle de l'onde d provenant des bipolaires OFF . La forme incomplète de CNCS est donc associée à une dysfonction des bipolaires ON des bâtonnets et des cônes et OFF des cônes.
De façon intéressante, les gènes impliqués dans la forme complète de CNCS codent pour des protéines localisées à la dendrite des cellules bipolaires ON , alors que, pour la forme incomplète, les gènes associés codent pour des protéines présentes au niveau présynaptique dans les photorécepteurs.
Les formes complète et incomplète présentent d'autres caractéristiques cliniques dont certaines les distinguent : alors que les patients atteints de la forme complète signalent des difficultés dans les conditions de faible luminosité, les patients atteints de la forme incomplète peuvent éprouver des difficultés de vision nocturne ; c'est souvent la sensibilité à la lumière qui prédomine dans leurs symptômes.
Contrairement à la forme de CNCS de type Riggs, le nystagmus est présent dans les deux formes de CNCS de type Schubert-Bornschein, dans environ 50 % des cas [11], associé fréquemment à un strabisme qu'il faut dépister et prendre en charge de façon appropriée [2]. L' acuité visuelle est diminuée dans plus de 95 % des cas avec une moyenne d'environ 0,46 LogMAR (soit environ 20/50) [11], et serait moins bonne dans la forme incomplète que dans la forme complète. La myopie forte est l'altération réfractive la plus fréquemment rapportée, quasi constante dans le forme complète, mais plus variable dans la forme incomplète. L'hypermétropie caractérise certaines formes génétiques, notamment celle associée à CABP4 [2]. Le fond d'œil montre des altérations principalement en rapport avec la myopie forte, lorsqu'elle est présente (dysversion papillaire, atrophie péripapillaire, fond d'œil peu pigmenté, possible macula bombée). Des cas d'atrophie temporale et d'amincissement de la rétine interne ont été rapportés en association avec CACNA1F [12].
La CNCS complète se transmet sous la forme liée à l'X ou autosomique récessive, alors que la forme incomplète est principalement liée à l'X (voir tableau 5-1,
Tableau 5-1
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
Fig. 5-1Classification clinique et génétique de la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS).À noter que peu de cas ont été décrits dans la forme de type Riggs, notamment associés à SLC24A1 avec quelques rapports dans la littérature de dégénérescence rétinienne tardive. Dans ces cas, il pourrait s'agir de rétinopathie pigmentaire d'évolution extrêmement lente donnant une fausse impression de pathologie stationnaire. FO : fond d'œil.
).
Formes cliniques apparentées très rares de CNCS
Il existe d'autres formes cliniques très rares, autosomiques récessives, apparentées aux altérations fonctionnelles de la forme incomplète de CNCS avec quelques singularités. C'est le cas de la CNCS liée à CABP4 qui s'associe à une forte hypermétropie, une photophobie prédominante et de possibles altérations maculaires [13].
La CNCS associée à VSX2 retrouve un nystagmus, une myopie forte et une acuité visuelle réduite, mais l'ERG au DA 001 est non discernable (comme dans la forme complète) et les réponses au LA 30 Hz sont très altérées, avec un aspect de double pic comme dans la forme incomplète. De plus, s'y associent des altérations du segment antérieur avec hypoplasie des corps ciliaires et luxation cristallinienne [14].
La CNCS liée à GNB3 ne présente ni nystagmus, ni altération spécifique de la réfraction, avec une acuité visuelle modérément réduite. L'ERG montre une dysfonction des bipolaires ON des bâtonnets et des altérations variables des réponses photopiques sans altération de la réponse des bipolaires OFF [15 , 16].
Enfin, des variants pathogènes sur RIMS2 entraînent une forme syndromique de CNCS dont les caractéristiques électrophysiologiques se rapprochent de la CNCS liée à RIMS2 et s'associent à des troubles du neurodéveloppement ainsi qu'à un diabète à l'âge adulte [3] (voir tableau 5-1
Tableau 5-1
Caractéristiques cliniques des différentes formes de cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS de type Riggs
Fundus albipunctatus
Maladie d'Oguchi
CNCS complète
CNCS incomplète
CNCS GNB3
CNCS VSX2
Cécité nocturne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui mais pas le symptôme principal
Possible
Oui
Photophobie
Non
Non
Non
Non
Souvent
Possible
Non
Troubles réfractifs spécifique
Non
Non
Non
Myopie forte
Réfraction variable
Non
Oui
Nystagmus
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Possible
Oui
Strabisme
Non
Non
Non
Souvent
Souvent
Non
Possible
Fond d'œil
Peut être présent, forme d'évolution extrêmement lente de rétinopathie pigmentaire ?
Fines taches blanches avec épargne de l'aire fovéolaire et parafovéolaire, développées aux dépens de l'épithélium pigmentaire
Aspect doré du fond d'œil disparaissant après adaptation prolongée à l'obscurité (phénomène de Mizuo-Nakamura)
Modifications myopiques
Pâleur temporale, modifications myopiques
Normal
Normal, mais luxation du cristallin possible
ERG DA 0,01
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
Onde b non discernable
Onde b discernable mais réduite et tardive
Onde b réduite et tardive
Onde b sévèrement réduite et tardive
ERG DA 3
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a réduite avec onde b proportionnelle, parfois réduite (phénomène de la « colline photopique »)
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
Onde a normale Onde b réduite
Onde a normale Onde b sévèrement réduite
ERG LA 3
Relativement normal
Normale à modérément diminuée, réduction observée avec l'âge
Relativement normale
Onde a normale mais creux plus large Onde b réduite avec pic en forte augmentation
Onde a normale Onde b réduite Rapport b/a réduit
Onde a normale mais peut être plus large Onde b peut être réduite
Onde a normale Onde b réduite
ERG LA 30 Hz
Relativement normal
Normal à modérément diminuée
Relativement normal
Amplitude normale, creux carré, décalage de période, réduite
Sévère diminution d'amplitude, retard de la période, pic bifide
Réduite, mais pas comme dans la CNCS incomplète
Réduite
Récupération de l'ERG après une longue période d'obscurité
Possible
Oui
Oui
Non
Non
Non
Non
DA : dark adapted ; ERG : électrorétinogramme ; LA : light adapted.
Fig. 5-6Caractéristiques électrophysiologiques dans les cécités nocturnes congénitales stationnaires (CNCS) complète et incomplète.CNCS complète (ligne du haut), incomplète (ligne du milieu) et tracés normaux (ligne du bas). Les réponses de l'ERG plein champ ont montré un haut degré de symétrie interoculaire et ne sont représentées que pour un seul œil. Les réponses ont été enregistrées après 20 minutes d'adaptation à l'obscurité (dark adapted [DA]) après stimulation par flash achromatique d'intensité de 0,01 et 10 cd.s/m2 (DA 0,01 ; DA 10,0). Les réponses de l'ERG de plein champ après adaptation de 10 minutes à la lumière sont illustrées pour une intensité de flash de 3 cd.s/m2 (LA 3,0 ; LA 30 Hz). L'ERG ON/OFF (stimulation longue durée), l'ERG après stimulation de courte longueur d'onde (S-cone) et l'ERG damier (PERG pattern ERG) ont été réalisés comme décrit précédemment [17].
Source : Audo I, Robson AG, Holder GE, Moore AT. The negative ERG : clinical phenotypes and disease mechanisms of inner retinal dysfunction. Surv Ophthalmol 2008 ; 53(1) : 16-40. doi:10.1016/j.survophthal.2007.10.010.
Principaux diagnostics différentiels pour la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) avec un fond d'œil normal
Des troubles d'adaptation à l'obscurité
Pathologies rétiniennes d'origine génétique
CNCS
Dystrophie de type bâtonnet-cône (également connue sous le nom de rétinopathie pigmentaire)
Autres formes de dystrophies rétiniennes apparentées :
choriorétinopathie (choroïdérémie, choriorétinite de Bietti, atrophie gyrée)
syndrome d'hypersensibilité des cônes bleus/Goldmann-Favre
Dystrophie maculaire de Sorsby
Causes non génétiques :
Hypovitaminose A
Syndrome paranéoplasique :
rétinopathie associée au carcinome (carcinoma-associated retinopathy [CAR]) caractérisée par une atteinte primitive des photorécepteurs avec présence d'anticorps antirétiniens (par exemple anti-recovérine)
rétinopathie associée au mélanome (melanoma-associated retinopathy [MAR]) caractérisée par une dysfonction des cellules bipolaires ON avec présence d'anticorps anti-TRPM1 dans le sérum de certains patients
Myopie mal corrigée
Âge, surtout quand associé à des pseudo-drusen
EMAP (early-onset macular atrophy with pseudodrusen)
Du nystagmus congénital
CNCS
Amaurose congénitale de Leber
Syndromes de dysfonctionnement des cônes, comprenant les achromatopsies et le monochromatisme au bleu
Albinisme oculaire ou oculocutané
Hypoplasie fovéolaire isolée ou associée à une aniridie
Cataracte congénitale ou toute autre anomalie obstruant l'axe optique de façon congénitale
Hypoplasie du nerf optique
Première manifestation d'une tumeur intracrânienne dans la petite enfance
Nystagmus essentiel
De l'ERG électronégatif
Pathologies d'origine génétique
CNCS de type Schubert-Bornschein
Rétinoschisis lié à l'X
Dégénérescence vitréorétinienne en flocon de neige
Principaux diagnostics différentiels pour la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) avec aspect anormal du fond d'œil
Maladie d'Oguchi
Reflet tapétorétinien de la rétinopathie pigmentaire liée à l'X
Reflet tapétorétinien de la dystrophie des cônes liée à l'X
Reflet de la périphérie rétinienne de certains cas de rétinoschisis lié à l'X
Fundus abipunctatus
Rétinite ponctuée albescente (y compris la dystrophie de Bothnie) liée au gène RLBP1 et rétinopathies apparentées en association avec des variants sur les gènes RPE65, CNGB1, RHO
Syndrome des taches blanches bénigne multiples
Hypovitaminose A
résument le diagnostic différentiel de la CNCS sans et avec anomalies du fond d'œil, respectivement [2].
Génétique moléculaire
Les gènes impliqués dans les différentes formes de CNCS (voir tableau 5-2
Tableau 5-2
Gènes impliqués dans la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) .
CNCS, dysfonction de cellules cônes et cellules bipolaires ON
GNB3 (139130)
CNCS incomplète
CABP4 (608965), CACNA2D4 (608171), RIMS2 (606630)
CNCS complète et incomplète
VSX2 (142993)
CNCS de type Riggs ou rétinopathie pigmentaire tardive
SLC24A1 (603617)
CNCS de type Riggs ou rétinopathie pigmentaire tardive
GNAT1 (139330)
CNCS de type Riggs ou rétinopathie pigmentaire tardive
CNGB1 (600724)
Autosomique dominant
CNCS de type Riggs (Nougaret)
GNAT1 (139330)
CNCS de type Riggs ou rétinopathie pigmentaire tardive
RHO (180380)
CNCS de type Riggs
PDE6B (180072)
Autosomique récessif avec anomalie de fond œil
Fundus albipunctatus
RDH5 (601617)
Oguchi type 1
SAG (181031)
Oguchi type 2
GRK1 (180381)
) codent pour des protéines qui sont soit impliquées dans la cascade de phototransduction des bâtonnets (CNCS de type Riggs), soit importantes pour la transmission glutamatergique du signal visuel des photorécepteurs vers les cellules bipolaires (voir chapitre 1).
Fonction des protéines impliquées dans la CNCS
Protéines de la cascade de phototransduction et du cycle visuel (RHO, GNAT1, PDE6B, SLC24A1, RDH5, GRK1, SAG)
Les CNCS de type Riggs sont associées à des variants pathogènes sur les protéines de la cascade de phototransduction ou du cycle visuel (ou cycle de la vitamine A ; voir fig. 5-3
Fig. 5-3Schéma des protéines de la cascade de phototransduction mettant en évidence celles impliquées dans la cécité nocturne congénitale stationnaire.EPR : épithélium pigmentaire rétinien.
Source : Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness : an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015 ; 45 : 58-110.
et chapitre 1). En bref, la rhodopsine (RHO), protéine à sept domaines transmembranaire couplée à une protéine G représente le pigment photosensible des bâtonnets, qui contient une molécule de 11- cis -aldéhyde de la vitamine A (11- cis -rétinal) liée de manière covalente à l'opsine. Lors de l'absorption d'un photon par les bâtonnets, le chromophore est converti en son isomère tout- trans et RHO est alors activée (RHO*).
RHO activée se lie à la sous-unité α de la protéine G transducine ( GNAT1 ), qui à son tour se lie à la sous-unité γ de la phosphodiestérase 6 (PDE6G). En raison de la liaison de la sous-unité PDE6G par la forme activée de la transducine, la partie catalytique formée des sous-unité α et β de la PDE6 (PDE6A et PDE6B) est activée. La PDE6 activée entraîne un clivage avec baisse des concentrations intracellulaires de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), entraînant la fermeture des canaux cationiques (CNG) GMPc-dépendants à la membrane plasmique des bâtonnets. Les canaux CNG des bâtonnets sont des hétérotétramères composés d'une sous-unité β1 et de trois sous-unités α1. Les sous-unités α1 contrôlent le passage du canal CNG, et les sous-unités β1 modulent la cinétique du passage en réponse à la GMPc. Dans l'obscurité, les ions sodium (Na +) et calcium (Ca 2+) rentrent dans les articles externes des bâtonnets et des cônes par le CNG ouvert et sont extrudés par les canaux Na + /Ca 2+ -potassium K + des bâtonnets et des cônes (NCKX) qui serait SLC24A1 pour les bâtonnets [2]. En réponse à la lumière, les canaux cationiques dépendants de la GMPc se ferment avec baisse de la concentration intracellulaire de Ca 2+ entraînant l'hyperpolarisation des photorécepteurs (onde a de l'ERG). Pendant la récupération post-stimulation lumineuse, GNAT1 est désactivé par l'hydrolyse du GTP lié, ce qui permet à la sous-unité γ de la PDE6 de réinhiber rapidement la sous-unité catalytique de la PDE6 αβ.
L'arrêt de la cascade de phototransduction se produit par la phosphorylation de RHO par la rhodopsine kinase (GRK1) et sa liaison secondaire à l'arrestine (SAG), qui empêche GNAT1 de se lier de nouveau à RHO. La liaison de la SAG à la RHO phosphorylée permet à RHO d'échanger le tout- trans- rétinal avec le 11- cis -rétinal, lui permettant d'être à nouveau activée par l'absorption d'un autre photon. En outre, la 11- cis -rétinol déshydrogénase, RDH5, qui est localisée spécifiquement dans l'EPR catalyserait la conversion du 11- cis -rétinol en 11- cis -rétinal [2].
Protéines importantes pour la libération de glutamate (CACNA1F, CABP4, CACNA2D4, RIMS2)
CACNA1F, CABP4 et CACNA2D4 impliquées dans différentes formes de CNCS incomplètes agissent après la cascade de phototransduction et interviennent dans la signalisation glutamatergique des photorécepteurs vers les cellules bipolaires. CACNA1F est la sous-unité α1 (CACNA1F, Cav1.4) d'un canal Ca 2+ de type L dépendant du voltage (VDCC), qui se localise principalement à la synapse des bâtonnets et des cônes au niveau de la couche plexiforme externe (voir fig. 5-7
Fig. 5-7Schéma des principales protéines importantes pour la libération de glutamate dans la fente synaptique des photorécepteurs (illustré pour un bâtonnet) et la signalisation en aval au niveau des cellules bipolaires ON.Les molécules associées à la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) incomplète sont représentées en vert. Les molécules associées à la CNCS complète sont indiquées en rouge.
Source : Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness : an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015 ; 45 : 58-110.
). Cette sous-unité fait partie d'un complexe protéique hétéromultimérique, composé de la sous-unité α1 qui forme le pore transportant l'influx de calcium à travers la membrane synaptique, et des sous-unités β, γ et α2δ (CACN2D4), molécules auxiliaires. La sous-unité α1 confère au canal la plupart de ses propriétés conductrices, tandis que les sous-unités auxiliaires modulent les courants calciques.
Les CABP sont des protéines neuronales liant le Ca 2+ et qui modulent les VDCC. CABP4 est l'un des membres de cette famille et, comme Cav1.4, est spécifiquement localisée à la terminaison synaptique des photorécepteurs (voir fig. 5-7
Fig. 5-7Schéma des principales protéines importantes pour la libération de glutamate dans la fente synaptique des photorécepteurs (illustré pour un bâtonnet) et la signalisation en aval au niveau des cellules bipolaires ON.Les molécules associées à la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) incomplète sont représentées en vert. Les molécules associées à la CNCS complète sont indiquées en rouge.
Source : Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness : an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015 ; 45 : 58-110.
Quant à RIMS2 (protéine régulant l'exocytose de la membrane synaptique 2), il s'agit d'une protéine interagissant avec d'autres protéines d'échafaudage à domaines multiples localisées dans la zone active présynaptique des photorécepteurs, et qui jouent un rôle essentiel dans la libération des neurotransmetteurs, principalement le glutamate) [3].
Protéines importantes pour la signalisation glutamatergique à la dendrite des cellules bipolaires ON (GRM6, GPR179, NYX, TRPM1, LRIT3, GNB3, VSX2)
Ces protéines, localisées à la dendrite des cellules bipolaires ON, sont importantes dans la signalisation induite par la libération de glutamate des photorécepteurs dans la fente synaptique. Dans l'obscurité, le glutamate, libéré de façon continue par les photorécepteurs, se lie à GRM6, le récepteur métabotropique à sept domaines transmembranaires, déclenchant une cascade qui active la sous-unité α d'une protéine G hétérotrimérique, Gα o , et conduit finalement à la fermeture d'un canal ionique non sélectif, TRPM1.
Gα o est inactivé par la sous-unité β de la protéine Gβ5, et par un complexe activateur de GTPase formé par les régulateurs de signalisation de la protéine G, RGS7, RGS11, leur protéine d'ancrage membranaire RGS9BP, et possiblement GPR179.
GPR179 est un récepteur orphelin faisant partie de la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés à une protéine G. Après stimulation lumineuse, le canal TRPM1 s'ouvre, entraînant une dépolarisation des cellules bipolaires ON (onde b de l'ERG).
LRIT3, protéine contenant des répétitions riches en leucine, de type immunoglobuline, et des domaines transmembranaires, ainsi que NYX ( nyctalopin ), une protéine qui contient aussi des répétitions riches en leucine, sont importantes pour la localisation correcte de TRPM1 à la dendrite des cellules bipolaires ON [2].
VSX2 (protéine du système visuel homeobox 2) est abondamment exprimée dans les cellules progénitrices de la rétine au cours du développement embryonnaire et fœtal de l'œil. Cette expression abondante est transitoire ; dans la rétine des vertébrés adultes, la protéine n'est présente que dans les noyaux des cellules bipolaires ON et OFF [14] (voir fig. 5-7
Fig. 5-7Schéma des principales protéines importantes pour la libération de glutamate dans la fente synaptique des photorécepteurs (illustré pour un bâtonnet) et la signalisation en aval au niveau des cellules bipolaires ON.Les molécules associées à la cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) incomplète sont représentées en vert. Les molécules associées à la CNCS complète sont indiquées en rouge.
Source : Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness : an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res 2015 ; 45 : 58-110.
).
GNB3
GNB3 représente la sous-unité Gβ3 spécifiquement impliquée dans la modulation de la fonction de la transducine de cône ainsi que dans la signalisation des cellules bipolaires ON des cônes et des bâtonnets. Dans les cônes, GNB3 représente une des sous-unités de la protéine G, transducine Gαt2β3γt2, qui active PDE6, dont l'activation entraîne la diminution intracellulaire de GMPc, la fermeture des canaux CNG dépendants de la GMPc et l'hyperpolarisation de la membrane (voir ci-dessus). Dans les cellules bipolaires ON , GNB3 est également une des sous-unités de la protéine G, Gαoβ3γ13, qui libère la sous-unité Gα o pour ouvrir le canal non sélectif TRPM1 conduisant à la dépolarisation des cellules bipolaires ON (voir ci-dessus) [15].
Prise en charge clinique
Les CNCS sont souvent méconnues et de diagnostic tardif. Il convient d'adopter une démarche diagnostique précise, en particulier avec l'ERG plein champ, réalisé selon les recommandations standard de l'ISCEV (adaptation préalable à l'obscurité), devant toute plainte récurrente de trouble d'adaptation à l'obscurité. Un diagnostic précis et précoce permet des conseils adaptés concernant l'évolution en ambiance peu éclairée (port d'une lampe de poche, précaution à la nuit tombée dans l'appréhension d'environnements inconnus, illégalité de la conduite automobile de nuit).
Comme mentionné ci-dessus, la CNCS de type Riggs , qui s'associe à une fonction visuelle normale de jour, est considérée par certains comme une forme de rétinopathie pigmentaire d'évolution excessivement lente, sur les cas tardifs de migration pigmentaire décrits. Il convient donc de donner les conseils d'usage concernant les dégénérescences rétiniennes, incluant une protection solaire adaptée, un régime enrichit en antioxydant et l'éviction des rétinotoxiques comme le tabac.
La CNCS de type Schubert-Bornschein est fréquemment associée à de fortes amétropies, notamment à la myopie forte, qu'il convient de suivre et de corriger de façon adaptée. Il n'existe pas de données précises sur l'efficacité de stratégies de freination de la myopie associée à la CNCS, et des études supplémentaires sont nécessaires pour démontrer leur efficacité sur cette myopie secondaire. Il convient donc d'ajuster les contraintes aux bénéfices éventuels de telles stratégies dans cette pathologie qui s'associe également à une acuité visuelle réduite. Une adaptation en lentilles de contact pour corriger la myopie forte est encouragée dès que possible pour optimiser la réfraction.
Un diagnostic précoce est essentiel pour le dépistage et la prise en charge précoce de l'amblyopie strabique, fréquente dans la CNCS, avec l'objectif d'obtenir et de maintenir une isoacuité entre les deux yeux.
Enfin, la CNCS de type Schubert-Bornschein s'associe à une acuité visuelle réduite, de niveau variable, par atteinte du système des cônes. Il faut donc accompagner cette malvoyance de façon appropriée, notamment pour un suivi scolaire adapté (prise en charge par des professionnels de la basse vision, aides optiques, placement devant, énoncés agrandis, temps supplémentaire pour les devoirs sur table et examens) que l'on peut favoriser par la reconnaissance du handicap visuel (maison départementale des personnes handicapées [MDPH]).
À retenir
La cécité nocturne congénitale stationnaire (CNCS) peut être subdivisée en deux : par atteinte de la fonction des bâtonnets (Riggs), ou par défaut de transmission du signal visuel des photorécepteurs vers les cellules bipolaires (Schubert-Bornschein) ON (forme complète) ou ON et OFF (forme incomplète).
L'électrorétinogramme (ERG) plein champ réalisé selon les recommandations standard de l'ISCEV (adaptation préalable à l'obscurité) doit être proposé devant tout trouble d'ajustement à l'obscurité récurrent.
La CNCS de type Riggs entraîne une cécité nocturne, mais une vision de jour normale.
La CNCS de type Schubert-Bornschein s'associe fréquemment à un nystagmus, à une myopie forte, à un strabisme et à une acuité visuelle réduite nécessitant une prise en charge appropriée et rapprochée dès la petite enfance.
Les CNCS avec anomalies du fond d'œil sont exceptionnelles et peuvent comporter des taches blanches à distinguer de celles des rétinopathies dégénératives.
La CNCS de type Riggs n'est pas toujours stationnaire.
La CNCS se transmet selon un mode autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l'X.
Les gènes impliqués dans les CNCS de type Riggs codent pour des protéines impliquées dans la cascade de phototransduction des bâtonnets.
Les gènes impliqués dans les CNCS de type Schubert-Bornschein codent pour des protéines de la transmission du signal glutamatergique des photorécepteurs vers les cellules bipolaires.
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