Dystrophies apparentées aux dystrophies de type bâtonnet-cône
I. Rétinopathies liées à nr2e3 : syndrome d'augmentation des cônes bleus et rétinopathie pigmentaire
P. Escher, I. Audo
Introduction
OMIM :
MIM 268100 : enhanced S-cone syndrome (ESCS);
MIM 611131 : retinitis pigmentosa 37 (RP37).
ORPHANET :
ORPHA : 53540 (ESCS);
ORPHA : 791 (RP37).
Synonymes : enhanced S-cone syndrom e, syndrome d'augmentation ou d'hypersensibilité des cônes bleus, syndrome de Goldmann-Favre .
Le syndrome d'augmentation ou d'hypersensibilité des cônes bleus (ou enhanced S-cone syndrome [ESCS]) est une dystrophie rétinienne autosomique récessive rare (< 1/1000000), liée à des variants bialléliques du gène NR2E3 ( nuclear receptor subfamily 2, group E, member 3 ), codant un facteur de transcription nucléaire spécifique des photorécepteurs [1]. Souvent confondu avec la rétinopathie pigmentaire (RP), l'ESCS s'en distingue par une signature spécifique à l'électrorétinogramme (ERG), un fond d'œil caractéristique et un pronostic visuel plus favorable, dominé par les complications maculaires.
L'ESCS a été décrit pour la première fois en 1958 par le Dr Favre, alors chef de clinique du Pr Goldmann à la Clinique ophtalmique de l'Hôpital universitaire de Berne [2]. Les deux patients adolescents, frère et sœur, présentaient une cécité nocturne probablement congénitale, des schisis maculaires et périphériques, et une dégénérescence rétinienne dans la moyenne périphérie. Au niveau fonctionnel, l'ERG scotopique était non discernable. Il est intéressant de noter que des anomalies du corps vitré en forme de bandes et de voiles étaient également présentes. Suite à la description de patients supplémentaires avec des symptômes similaires, le nom historique de syndrome de Goldmann-Favre s'est imposé.
Puis, une série de patients avec cécité nocturne, maculopathie cystoïde et dépôts pigmentaires le long des arcades vasculaires a été analysée par ERG spectral. Singulièrement, après saturation des cônes M et L (respectivement sensibles aux moyennes et grandes longueurs d'onde, également appelés cônes « vert» et « rouge») par exposition à une lumière d'arrière-fond orange, des stimuli de courtes longueurs d'onde (lumière bleue) déclenchaient des réponses d'amplitudes supérieures à la normale, avec une large onde a caractéristique des cônes S (sensible aux courtes longueurs d'onde, également appelés cônes bleus) [ 3 , 4]. Cela suggérait que l'augmentation de la fonction du système des cônes « bleus» était liée à une augmentation du nombre de cônes bleus. Cette rétinopathie fut dès lors appelée syndrome d'augmentation ou d'hypersensibilité des cônes bleus (ESCS). Des patients avec un diagnostic de syndrome de Goldmann-Favre présentaient la même hypersensibilité à la lumière bleue [5]. Finalement, le diagnostic moléculaire a confirmé que tous ces patients étaient porteurs de variants pathogènes dans NR2E3 , et que le syndrome de Goldmann-Favre et l'ESCS étaient une seule et même rétinopathie à hérédité autosomique récessive [ 1].
Caractéristiques cliniques
Âge d'apparition, circonstances de découverte
L'ESCS étant un défaut de différenciation des photorécepteurs, l'apparition des symptômes est congénitale, mais peut passer inaperçue avec un âge médian au diagnostic à la consultation en centre spécialisé de 20,5 ans [ 6]. La découverte peut être fortuite, lors d'un bilan d'hypermétropie (près de 60 % d'ESCS [6]), d'amblyopie strabique, ou lors d'une consultation pour gêne à la vision dans l'obscurité. Plus tard, il peut s'agir d'un bilan pour baisse d'acuité visuelle secondaire à l'apparition d'une maculopathie cystoïde.
Examen clinique
L'ESCS est caractérisé par une très grande variabilité de phénotypes cliniques [7-8-9]. L'hypermétropie modérée à forte est l'altération réfractive la plus souvent retrouvée [ 6]. L'acuité visuelle corrigée est variable, entre 20/20 et 20/320, avec une amblyopie strabique et réfractive plus fréquente qui doit être recherchée et prise en charge spécifiquement. Il n'existe en revanche pas, classiquement, de nystagmus hormis dans les cas d'atteintes maculaires congénitales [6].
Le fond d'œil peut initialement être normal, ou montrer des points ou taches jaune orangé au pôle postérieur et en moyenne périphérie (fig. 10-1
Fig. 10-1Présentation clinique du syndrome d'augmentation des cônes bleus chez un enfant – cas d'un enfant de 12 ans porteur du variant c.932G>A, p.(Arg311Gln) à l'état homozygote sur NR2E3, avec une acuité de 10/10es sans correction. a. Photographie du fond d'œil gauche mettant en évidence de discrètes taches blanches le long des arcades vasculaires et en temporal de la macula. b. Autofluorescence du même œil montrant de multiples taches hyperautofluorescentes dont la plupart correspondent aux taches visibles au fond d'œil. c. Scan OCT horizontal de la macula de l'œil gauche montrant des logettes kystiques dans les couches nucléaires.
), un aspect tacheté de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), puis des modifications pigmentaires profondes, essentiellement le long des arcades vasculaires, qui prennent typiquement une forme nummulaire (fig. 10-2
Fig. 10-2Présentation clinique du syndrome d'augmentation des cônes bleus. a. Photographie de fond d'œil. Les dépôts nummulaires sont visibles en moyenne périphérie de l'œil droit d'un patient de 17 ans homozygote pour le variant pathogène NR2E3 c.119-2A>C. b. Autofluorescence du même œil : les migrations pigmentaires sont hypo-autofluorescentes, avec un anneau hyperautofluorescent autour et une préservation de l'autofluorescence centrale. Des points hyperautofluorescentes sont visibles en périphérie et pourraient correspondre à des rosettes de photorécepteurs. c. En OCT, des « rosettes» sont visibles dans la couche nucléaire externe, en moyenne périphérie, le long des arcades vasculaires (astérisques).
). Le fond d'œil met également en évidence une maculopathie cystoïde, fréquente, ou plus rarement un rétinoschisis périphérique, de possibles lésions rétiniennes en torpille, des cicatrices séquellaires de complications néovasculaires, ou des plages de fibrose sous-rétinienne prenant un aspect hélicoïde [ 10].
Examens complémentaires
Tests structuraux
Autofluorescence du fond d'œil
Ce test peut être normal au début ou montrer des points hyperautofluorescents (voir fig. 10-1
Fig. 10-1Présentation clinique du syndrome d'augmentation des cônes bleus chez un enfant – cas d'un enfant de 12 ans porteur du variant c.932G>A, p.(Arg311Gln) à l'état homozygote sur NR2E3, avec une acuité de 10/10es sans correction. a. Photographie du fond d'œil gauche mettant en évidence de discrètes taches blanches le long des arcades vasculaires et en temporal de la macula. b. Autofluorescence du même œil montrant de multiples taches hyperautofluorescentes dont la plupart correspondent aux taches visibles au fond d'œil. c. Scan OCT horizontal de la macula de l'œil gauche montrant des logettes kystiques dans les couches nucléaires.
). L'origine histologique de ces points reste débattue et pourrait correspondre à des rosettes de photorécepteurs dysplasiques associés à des cellules microgliales [11]. Il peut exister un liseré hyperautofluorescent relativement large englobant le pôle postérieur avec une hypo-autofluorescence en moyenne périphérie correspondant à l'absence de photorécepteurs à bâtonnet. La présence d'une maculopathie cystoïde prend un aspect typique radiaire ou pétaloïde hyperautofluorescent.
Tomographie par cohérence optique (OCT)
L'OCT peut mettre en évidence des kystes maculaires intrarétiniens, localisés dans toutes les couches nucléaires (fig. 10-3
Fig. 10-3Maculopathie cystoïde chez un patient atteint du syndrome d'augmentation des cônes bleus. Schisis maculaire et maculopathie cystoïde dans l'œil gauche d'un patient de 19 ans homozygote pour le variant pathogène NR2E3 c.931C>T p.(Arg311Trp).
Fig. 10-1Présentation clinique du syndrome d'augmentation des cônes bleus chez un enfant – cas d'un enfant de 12 ans porteur du variant c.932G>A, p.(Arg311Gln) à l'état homozygote sur NR2E3, avec une acuité de 10/10es sans correction. a. Photographie du fond d'œil gauche mettant en évidence de discrètes taches blanches le long des arcades vasculaires et en temporal de la macula. b. Autofluorescence du même œil montrant de multiples taches hyperautofluorescentes dont la plupart correspondent aux taches visibles au fond d'œil. c. Scan OCT horizontal de la macula de l'œil gauche montrant des logettes kystiques dans les couches nucléaires.
) et pouvant s'associer à un léger décollement séreux rétinien (voir fig. 10-3
Fig. 10-3Maculopathie cystoïde chez un patient atteint du syndrome d'augmentation des cônes bleus. Schisis maculaire et maculopathie cystoïde dans l'œil gauche d'un patient de 19 ans homozygote pour le variant pathogène NR2E3 c.931C>T p.(Arg311Trp).
). Ces modifications kystiques peuvent conduire à terme à une atrophie de la rétine externe [6]. Des « rosettes» localisées dans la couche nucléaire externe, hyperréflectives, prédominantes en moyenne périphérie sont également visibles en OCT (voir fig. 10-2
Fig. 10-2Présentation clinique du syndrome d'augmentation des cônes bleus. a. Photographie de fond d'œil. Les dépôts nummulaires sont visibles en moyenne périphérie de l'œil droit d'un patient de 17 ans homozygote pour le variant pathogène NR2E3 c.119-2A>C. b. Autofluorescence du même œil : les migrations pigmentaires sont hypo-autofluorescentes, avec un anneau hyperautofluorescent autour et une préservation de l'autofluorescence centrale. Des points hyperautofluorescentes sont visibles en périphérie et pourraient correspondre à des rosettes de photorécepteurs. c. En OCT, des « rosettes» sont visibles dans la couche nucléaire externe, en moyenne périphérie, le long des arcades vasculaires (astérisques).
). Des scans OCT réalisés en dehors de la macula ont mis en évidence une désorganisation de l'architecture rétinienne avec perte de la lamination rétinienne normale corrélée aux altérations histologiques (voir plus loin). La présence de cicatrices fibreuses séquellaires de complications néovasculaires n'est pas rare (voir plus loin).
Tests fonctionnels
Électrorétinogramme global
Cet examen, suivant les recommandations standard de l'International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) [ 12], retrouve un aspect pathognomonique (fig. 10-4
Fig. 10-4Altérations pathognomoniques de l'électrorétinogramme global. Dans les conditions d'adaptation à l'obscurité (dark adapted [DA]), la réponse à un flash de faible intensité (DA 0,01), conduite par les bâtonnets, est non discernable. Les réponses à un flash de forte intensité (DA 3 et DA 10), normalement réponses mixtes issues des bâtonnets et des cônes, sont diminuées en amplitude et d'apparition retardée avec une diminution du rapport b/a. Dans ce cas de syndrome d'augmentation des cônes bleus, ces réponses sont en réalité dominées par la réponses des cônes S; les réponses au DA 3 et LA 3 sont identiques. Par ailleurs, l'amplitude du LA 30 Hz, normalement comprise entre l'amplitude de l'onde a et celle de l'onde b au LA 3 est ici inférieure à celle de l'onde a au LA 3. Enfin, les réponses aux courtes longueurs d'onde (flashs bleus sur fond ambre) sont hyper-amples par rapport aux réponses normales.
) : dans les conditions d'adaptation à l'obscurité ( dark adapted [DA]), la réponse à un flash de faible intensité (DA 0,01), conduite par les bâtonnets, est non discernable. Les réponses à un flash de forte intensité (DA 3 et DA 10), normalement mixtes issues des bâtonnets et des cônes, sont diminuées en amplitude et d'apparition tardive avec une diminution du rapport b/a. Dans le cas d'ESCS, ces réponses sont en réalité dominées par la réponses des cônes S avec des réponses au DA 3 et LA ( light adapted ) 3 identiques. Par ailleurs, l'amplitude du LA 30 Hz, réponse générée par les cônes L et M, normalement comprise entre l'amplitude de l'onde a et celle de l'onde b au LA 3, est ici inférieure à celle de l'onde a. Enfin, les réponses aux courtes longueurs d'onde (flashs bleus sur fond ambre, d'après le protocole suggéré par l'ISCEV [13]) sont hyper-amples par rapport aux réponses normales. Comme ordre de grandeur, l'onde a est de 30-60 μV (valeur normales : 1-12 μV) et l'onde b est de 60-120 μV (valeurs normales : 15-30 μV).
Vision des couleurs
L'évaluation de la vision des couleurs, non essentielle au diagnostic, peut être normale, ou bien trouver plus fréquemment une préservation de l'axe tritan avec des seuils de sensibilités élevées sur les axes protan et deutan [9].
Périmétrie statique ou cinétique
Ce test met typiquement en évidence des scotomes annulaires localisés en moyenne périphérie et classiquement peu évolutifs.
Histoire naturelle, complications potentielles et pronostic
Les études longitudinales ont montré que la pathologie est relativement stationnaire, avec une stabilité des lésions périphériques sur plus de six décennies [6], ce qui distingue encore une fois l'ESCS de la RP. Le pronostic fonctionnel est essentiellement lié aux modifications maculaires et à la présence d'une maculopathie cystoïde qui peut évoluer vers l'atrophie. Les néovaisseaux choroïdiens sont une complication présente chez au moins 15 % des patients atteints d'ESCS, bilatéraux dans la moitié des cas, souvent diagnostiqués a posteriori sur la présence d'une fibrose sous-rétinienne [ 14].
Histopathologie
Milam et al. ont rapporté les données histologiques d'une rétine post-mortem d'un patient atteint d'ESCS homozygote pour le variant récurrent p.(Arg311Gln) [15] : aucun bâtonnet n'était identifié alors que le nombre de cônes était multiplié par deux, dont 92 % étaient des cônes S. Seuls 15 % des cônes exprimaient l'opsine des cônes L/M, et certains exprimaient à la fois l'opsine des cônes S et celle des cônes L/M. De plus, la rétine était désorganisée, avec des cônes densément regroupés et mêlés aux neurones de la rétine interne. La dégénérescence rétinienne était manifeste, avec uniquement la persistance de photorécepteurs dans la région centrale et en extrême périphérie.
Diagnostics différentiels
En raison de l'héméralopie, l'ESCS peut être confondu avec une dystrophie de type bâtonnet-cône ou RP. Les altérations pathognomoniques de l'ERG ainsi que les altérations du fond d'œil avec la présence d'amas nummulaires le long des arcades vasculaires et la présence d'un schisis maculaire permettent d'évoquer le diagnostic confirmé par la recherche génétique.
Un schisis maculaire et périphérique peut se retrouver chez des patients atteints de rétinoschisis lié à l'X (RSLX; en rapport avec des variants pathogènes du gène RS1 ; voir chapitre 12 ). Cependant, le mode de transmission est différent, les patients atteints de RSLX n'ont pas d'héméralopie, présentent des signes distincts à l'ERG et la forme des kystes maculaires est différente. L'ESCS doit aussi être distingué des autres dystrophies rétiniennes associées à une maculopathie kystique.
Les dépôts pigmentés nummulaires sont également observés dans d'autres types de dystrophies rétiniennes telles que le syndrome de Bardet-Biedl, associé à d'autres signes systémiques ou les dystrophies rétiniennes liées à CRB1 .
Génétique et mécanismes moléculaires
Selon la base de données publique Leiden Open Variation Database (LOVD; https://www.lovd.nl/), plus de 400 patients ESCS avaient été identifiés et décrits dans la littérature au 1 er août 2025.
Un seul variant pathogène à hérédité dominante a été identifié à ce jour dans NR2E3 . Ce variant c.166G>A (p.Gly56Arg) est présent à l'état hétérozygote chez des patients atteints de RP autosomique dominante, distincte de l'ESCS autosomique récessif [16]. Plus d'une centaine de patients ont été identifiés à ce jour à travers le monde (Europe, Asie, Amérique du Nord). Ce variant représente à lui seul 1 % à 2 % des cas cliniques de RP autosomique dominante [17]. La présentation clinique et le décours de la maladie sont typiques d'une RP : une cécité nocturne est présente au plus tard à l'adolescence, puis une restriction concentrique progressive du champ visuel est observée, pouvant finalement évoluer vers la cécité.
L'ESCS est causé par des variants pathogènes bialléliques de NR2E3 . Dans des cas exceptionnels, le phénotype peut être associé à des variants bialléliques de NRL , codant un facteur de transcription spécifique aux bâtonnets et agissant en amont de NR2E3 dans la cascade transcriptionnelle du développement des photorécepteurs [18]. Dans tous les cas d'ESCS, l'hérédité est récessive.
Les récepteurs nucléaires NR2E3 comportent deux domaines fonctionnels, un domaine de liaison à l'ADN et un domaine de liaison au ligand (fig. 10-5
Fig. 10-5Génétique et pathomécanismes du syndrome d'augmentation des cônes bleus. a. Schéma de la structure du gène NR2E3 et de la protéine NR2E3. La localisation chromosomique de NR2E3 est 15q22.32. Le gène est composé de 8 exons (parties codantes en noir, parties non codantes en blanc). NR2E3 code une protéine de 410 acides aminés avec un domaine de liaison à l'ADN (DNA-binding domain [DBD], en noir) et un domaine de liaison au ligand (ligand-binding domain [LBD], en noir) hautement conservés dans l'évolution. Toutes les substitutions nucléotidiques pathogènes (variants pathogènes faux sens) sont localisées dans ces deux domaines fonctionnels. La localisation du variant hétérozygote c.166G>A p.(Gly56Arg) causant une rétinopathie pigmentaire autosomique dominante est indiquée par une étoile. kb : kilobase. b. Pathomécanisme lors du développement des photorécepteurs. Lors de celui-ci, les bâtonnets sont générés à partir du pool de précurseurs post-mitotiques pendant une période développementale prolongée. En l'absence de NR2E3 fonctionnel (NR2E3 –), des précurseurs précoces sont différenciés en cônes « bleus» et les autres précurseurs deviennent des photorécepteurs « hybrides», exprimant aussi bien le programme génique de bâtonnets que celui des cônes.
). Les variants pathogènes de NR2E3 conduisent à l'absence de production de la protéine NR2E3, ou affectent la fonction d'un des deux domaines fonctionnels [19]. Les mécanismes moléculaires suivants ont pu être démontrés dans des études précliniques : absence du récepteur nucléaire NR2E3, incapacité de NR2E3 de se lier à l'ADN pour réguler les gènes spécifiques aux photorécepteurs, incapacité de NR2E3 de se lier à des corépresseurs pour réprimer l'expression génique spécifique aux cônes, et répression en -trans envers une protéine importante pour la régulation génique des photorécepteurs ( cone-rod homeobox [CRX]). Ces différents mécanismes moléculaires sont une cause potentielle du spectre hautement variable de phénotypes cliniques dans les dégénérescences rétiniennes liées à NR2E3 .
Prise en charge clinique
Chez le jeune enfant, la prise en charge de l'ESCS inclut un diagnostic précoce, un dépistage réfractif systématique de l'hypermétropie fréquente, du strabisme et de l'amblyopie, qui doit bénéficier d'une prise en charge spécifique.
Le pronostic fonctionnel dépend des complications maculaires qui doivent bénéficier d'une prise en charge spécifique. Le traitement de référence de la maculopathie cystoïde repose sur les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique soit per os (acétazolamide [Diamox®]), soit en topique par gouttes (brinzolamide [Azopt®], 1 goutte ×3/j) avec des contrôles récurrents pour ajuster la posologie. Les injections intravitréennes de corticoïdes ou d'anti-VEGF ( vascular endothelial growth factors ) ne sont pas indiquées dans la prise en charge de la maculopathie cystoïde de l'ESCS.
Les cas de néovascularisation choroïdienne active sont traités par injections d'anti-VEGF selon les protocoles établis [14].
Le reste de la prise en charge est à ajuster en fonction de l'acuité visuelle et des altérations du champ visuel (voir chapitre 38 ).
On rappelle l'évolution relativement stationnaire et le pronostic visuel en général bon, hors complications maculaires, ce qui permet de justifier l'espacement des contrôles ophtalmologiques de plusieurs années. Cependant, un suivi du champ visuel est nécessaire pendant le décours de la maladie pour déterminer la capacité de conduire de jour, avec une interdiction légale de toute manière pour la conduite de nuit.
Il n'existe pas de thérapies ciblées ni pour l'ESCS, ni pour la RP dominante associée au variant NR2E3 c.166G>A p.(Gly56Arg). Des approches thérapeutiques fondées sur la thérapie génique par augmentation sont cependant en cours (NCT05203939, www.clinicaltrials.gov) ou en test sur les modèles expérimentaux (oligonucléotides antisens, ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9).
À retenir
Le syndrome d'augmentation des cônes bleus est une pathologie du développement des photorécepteurs résultant en des bâtonnets non fonctionnels et un nombre accru de cônes bleus.
L'ERG global est pathognomonique et permet d'établir le diagnostic clinique de manière définitive.
La cécité nocturne est un symptôme congénital. La maculopathie cystoïde est une complication fréquente. Elle est traitée avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, mais des résorptions spontanées sont documentées. La néovascularisation choroïdienne secondaire est une complication rare.
Cette rétinopathie évolue très lentement. Des scotomes annulaires apparaissent au niveau périmaculaire et dans la moyenne périphérie, mais une vision utile est typiquement maintenue.
Le syndrome d'augmentation des cônes bleus est d'hérédité autosomique récessive. Un unique variant de NR2E3 cause cependant une rétinopathie pigmentaire dominante.
II. Choriorétinopathies
I. Meunier, M. Latypov, E. Debourdeau, B. Bocquet, V. Kalatzis, A.-F. Roux
Choroïdérémie
Introduction
OMIM : 303100.
ORPHANET : 180.
Monogénique : CHM .
Décrite en 1872 par Ludwig Mauthner, la choroïdérémie est la plus fréquente des choroïdopathies génétiques avec une incidence estimée à 1/50000. Le gène CHM est le seul gène associé à la choroïdérémie. La transmission est liée à l'X avec des signes cliniques chez les hommes et les femmes qui sont conductrices (pas de transmission père-fils dans l'arbre généalogique). Les hommes développent des signes cliniques qui débutent par une héméralopie dans l'enfance, apparaissant en moyenne vers 10 ans, suivie d'une atteinte du champ visuel avec des scotomes annulaires. Les symptômes sont donc identiques à ceux des rétinopathies pigmentaires, mais l'aspect du fond d'œil en diffère. Atteignant la choroïde, l'épithélium pigmentaire et les photorécepteurs, la progression de la maladie est centripète et la macula est longtemps préservée, avec un aspect très caractéristique d'îlot bien visible sur les clichés en autofluorescence. La baisse d'acuité visuelle est plus tardive, généralement après 30-40 ans. La cécité légale (acuité visuelle inférieure à 1/10 e aux deux yeux) survient entre 50 et 70 ans selon la sévérité du variant et d'autres facteurs génétiques/environnementaux [20 , 21].
La maladie est liée à des variants dans le gène CHM localisé sur le chromosome X (Xq21.2). Ce gène code pour une protéine (REP-1) qui a un rôle central dans la phénylation des protéines Rab appartenant à la famille de GTPases [22]. La perte de fonction de REP-1 entraîne une accumulation de Rab non prénylées qui ne peuvent plus s'ancrer aux membranes, conduisant à un dysfonctionnement du trafic vésiculaire, de la phagocytose, en particulier dans les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (et aussi au niveau des photorécepteurs et des cellules choroïdiennes). La choroïdérémie est donc purement une maladie ophtalmologique. Exceptionnellement, d'autres manifestations cliniques peuvent y être associées si une délétion chromosomique emporte le gène CHM et d'autres gènes adjacents.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
L'héméralopie est inaugurale, et survient dans l'enfance. L'atteinte du champ visuel débute en moyenne périphérie et la préservation de l'isoptère périphérique explique le peu de retentissement dans la vie quotidienne de l'enfant. Les difficultés de déplacement à l'extérieur apparaissent plutôt à l'âge adulte. L'acuité visuelle est longtemps préservée (îlot maculaire), notamment sur les quatre premières décennies.
L'imagerie multimodale est différente de celle des rétinopathies pigmentaires chez les hommes atteints, avec des altérations pigmentaires en mottes ou linéaires, une papille qui reste bien colorée, un calibre des vaisseaux bien respecté [ 20]. De même, l'imagerie des femmes conductrices (la mère ou les filles d'un sujet atteint) est essentielle à la démarche diagnostique des dystrophies rétiniennes touchant des garçons [20].
Sujets de sexe masculin atteints
Explorations fonctionnelles
Le champ visuel de Goldmann est très pertinent pour cartographier les scotomes, préférentiellement observés entre 40 et 60 degrés et évoluant de façon centripète. L'électrorétinogramme (ERG) plein champ ou bien ERG global selon les recommandations de l'International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) confirme l'atteinte rétinienne avec une diminution des réponses issues des bâtonnets et des cônes, l'atteinte prédominant sur les bâtonnets. L'ERG est donc superposable à celui des rétinopathies pigmentaires.
Imagerie multimodale
Les aspects de l'imagerie sont typiques et décrits ci-dessous (fig. 10-6,
Fig. 10-6Aspect typique de choroïdérémie chez un adulte de 25 ans. Le patient a une héméralopie depuis l'adolescence. Son oncle maternel a une choroïdérémie. L'acuité visuelle est conservée, chiffrée à 10/10es. Au champ visuel de Goldmann, l'isoptère V.4 est préservé et le scotome annulaire touche la zone des 30 à 40° aux deux yeux. a, b. Clichés couleurs : multiples patchs d'atrophie choriorétinienne délimités par des anomalies de pigmentation ne ressemblant pas à des pseudo-ostéoblastes. Noter que la papille est colorée et que le calibre des vaisseaux rétiniens est strictement préservé. c, d. Clichés en autofluorescence : la zone préservée du pôle postérieur reproduit une image d'îlot large. Il n'y a pas de liseré périfovéolaire comme dans les rétinites pigmentaires. e, f. OCT coupes maculaires. La segmentation rétinienne est préservée dans la zone de l'îlot. g, h. Coupes temporales : noter les lésions débutantes de tubulations (flèches) dans les zones d'atrophie, dénominateur commun des dystrophies choroïdiennes génétiques.
Fig. 10-7Aspect de l'imagerie multimodale de patients développant une choroïdérémie. a–f. Enfant vu à l'âge de 8 ans avec une acuité visuelle de 8/10es. g–l. Même patient revu à l'âge de 16 ans. Son acuité visuelle est de 4/10es. Il a un variant hémizygote pathogène dans le gène CHM. m–r. Autre patient vu à l'âge de 24 ans avec une acuité visuelle de 10/10es. Initialement, la rétine a un aspect poivre et sel, puis l'atrophie apparaît en patchs en périphérie. La papille reste colorée et le calibre des vaisseaux rétiniens est préservé. La progression de l'atrophie est centripète; la surface de l'îlot maculaire diminue progressivement et l'acuité visuelle est classiquement conservée.
Fig. 10-8Aspect de l'imagerie multimodale d'adultes atteints de choroïdérémie. a, f. Patient de 40 ans avec une acuité visuelle de 8/10es P1,5 œil droit et 3/10es P10 œil gauche. g–l. Patient de 70 ans avec une acuité visuelle de 5/10es P3 œil droit et perception lumineuse œil gauche. Les patients rapportent des difficultés majeures dans leurs déplacements. L'acuité visuelle peut être asymétrique en fonction de l'atteinte ou non de la fovéola. a, b. La papille est colorée et le calibre des vaisseaux rétiniens préservé, sauf à un stade très avancé de la maladie (g, h). Les altérations pigmentaires sont arrondies ou linéaires entre les patchs d'atrophie (flèches blanches). e, f. La fovéa est très remaniée, avec une fine bande hyporéflective correspondant à la couche nucléaire externe; la membrane limitante externe persiste, mais la ligne ellipsoïde est gommée. Noter les images de tubulations (flèches bleues). g–j. Les gros vaisseaux choroïdiens sont visibles au travers d'une rétine amincie et cireuse. La fovéa apparaît plus sombre par contraste. k, l. Il apparaît dans la zone fovéolaire une zone d'épaississement fusiforme hyperréflectif et la couche nucléaire externe a disparu.
Fig. 10-9Formes sévères de choroïdérémie de l'enfant. a–f. Enfant de 11 ans avec une délétion emportant les deux premiers exons du gène CHM. L'acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. Aspect typique de choroïdérémie : plages d'atrophie choriorétinienne, papille colorée, vaisseaux rétiniens et fovéa préservés. g–l. Enfant de 14 ans avec un variant intronique altérant le site donneur d'épissage. L'acuité visuelle est de 3/10es P3 œil droit et de 2/10 es P5 œil gauche. Lésion de fibrose rétinienne maculaire bilatérale. La lésion de fibrose est fusiforme et hyperréflective sur les clichés OCT. Il n'y a pas de signes exsudatifs intrarétiniens. Comme dans le cas précédent, noter le développement précoce de multiples patches d'atrophie choriorétinienne malgré le jeune âge des patients.
Fig. 10-10Patiente âgée de 38 ans qui a été vue à l'âge de 8 ans pour des altérations pigmentaires et des dépôts rétiniens sans retentissement sur l'acuité visuelle. Elle n'a pas les résultats de l'ERG très traumatisant réalisé à l'époque. L'acuité visuelle est de 10/10es P2. Elle ne se plaint ni de difficultés en vision nocturne, ni d'altérations de son champ visuel. a, b. La rétine a un aspect poivre et sel diffus sur les clichés couleurs avec une atrophie juxtapapillaire. La papille est colorée et les vaisseaux ont un calibre préservé. c, d. En autofluorescence, la rétine est très inhomogène avec une prédominance de lésions rondes hypo-autofluorescentes au pôle postérieur et en périphérie. L'atrophie juxtapapillaire est totalement noire. e, f. La couche nucléaire externe est respectée, la ligne ellipsoïde est irrégulière : grignotée à certains endroits (flèches blanches), avec un épaississement de la zone membrane de Bruch-ligne ellipsoïde (flèches bleues).
Fig. 10-11Les deux enfants de la patiente précédente (fig. 10-10) ont été examinés. Ils sont asymptomatiques et leur acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. a, b. Le fils a des altérations pigmentaires diffuses très régulièrement réparties et symétriques. c, d. En autofluorescence, les lésions sont là encore très régulières, hyper- et hypo-autofluorescentes. Le pôle postérieur est préservé sans liseré périfovéolaire. e, f. La segmentation semble respectée sur toute la coupe maculaire. Cependant, le signal dépasse la membrane de Bruch, reflétant une altération de l'épithélium pigmentaire entre la macula et la papille. g, h. La fille âgée de 10 ans a également des anomalies pigmentaires poivre et sel, mais leur répartition est irrégulière et asymétrique. Noter la non-préservation de la zone maculaire chez les conductrices, avec de fines ponctuations hypo-autofluorescentes (i, j , flèches). k, l. Les coupes sont dans les limites de la normale, à l'exception de la transmission anormale du signal vers la choroïde.
Fig. 10-12Famille avec un variant pathogène, c.1609G>C=>p.Glu537Gln, dans le gène CHM. Femme de 68 ans développant un tableau de choroïdérémie tardivement, vers l'âge de 60 ans (a–f). Même si l'imagerie multimodale est ressemblante à celle de son fils atteint âgé de 40 ans (g–l) avec une héméralopie dès la petite enfance, on note une forte asymétrie entre les deux yeux chez la mère et une forte symétrie chez le fils. La sœur de notre patiente (m–r), âgée de 70 ans, est toujours asymptomatique et a un aspect classique de conductrice, même si elle a été classée à tort DMLA.
Fig. 10-13Famille ayant une choroïdérémie avec un variant pathogène c.1584_1587delTGTT conduisant à un décalage du cadre de lecture dans le gène CHM. a–f. Patient âgé de 40 ans avec une acuité visuelle de 5/10 es P2 œil droit et 8/10es P2. L'héméralopie a été notée dès l'école primaire. Le patient ne se déplace plus que dans des espaces qu'il connaît et avec un éclairage approprié. La rétine est jaunâtre avec une visibilité des vaisseaux choroïdiens (a, b , clichés couleur). L'îlot fovéolaire apparaît sombre par contraste. L'acuité visuelle est meilleure à l'œil gauche, malgré un îlot plus petit (c, d , clichés en autofluorescence). En OCT, la ligne ellipsoïde est difficile à identifier (e, f). La mère a une atteinte tardive avec un aspect poivre et sel en périphérie et une atrophie juxtapapillaire. En revanche, elle a une atteinte atypique bilatérale maculaire. Noter en OCT (k, l) les tubulations caractéristiques des choroïdopathies (flèches). Elle est conductrice et n'a aucun autre variant pouvant expliquer l'atteinte maculaire sur un panel de 230 gènes et dans l'ADN mitochondrial.
Fig. 10-14Aspect de choroïdérémie-like chez un patient âgé de 73 ans. Il a des difficultés en vision de nuit depuis une dizaine d'années. L'acuité visuelle est de 10/10es P2. Il n'a ni délétion, ni variant dans le gène CHM. Un variant à l'état hétérozygote a été identifié dans le gène RPE65 expliquant le phénotype. La pathologie est de début plus tardif et la transmission est dominante. Les aspects d'îlot maculaire en autofluorescence (c, d) et les tubulations en OCT (e, f) sont similaires à ceux de la choroïdérémie.
).
Fond d'œil et clichés couleur
La choroïdérémie diffère d'une rétinopathie pigmentaire au fond d'œil : la papille est colorée et le calibre des vaisseaux rétinien est respecté, sauf dans les stades très évolués. Il n'y a pas de de migrations pigmentées à type de pseudo-ostéoblastes qui sont volontiers retrouvées dans les rétinopathies pigmentaires.
Aux stades précoces, chez le jeune enfant, la rétine a un aspect poivre et sel, notamment en périphérie. Cet aspect est bien visible sur les clichés par réflectance en infrarouge ou sur les clichés en lumière rouge. Il est ainsi observé de multiples et fines altérations pigmentaires qui précèdent les aspects caractéristiques en « patchs» d'atrophie choriorétinienne. À un stade plus avancé, les patchs d'atrophie sont disséminés en moyenne périphérie avec une évolution centripète, devenant coalescents, mais restant souvent séparés par de fines bandes. Une zone fovéolaire à grand axe vertical est préservée.
Imagerie en autofluorescence
Aux stades précoces, chez le jeune enfant, de multiples lésions hypo-autofluorescentes sont présentes en moyenne périphérie associées à un granité de fines lésions hyperautofluorescentes. À un stade plus avancé, les patchs d'atrophie sont hypo-autofluorescents et s'étendent vers le pôle postérieur. Ils laissent un îlot central à grand axe vertical, plus ou moins large, avec des digitations hyperautofluorescentes séparant les plages d'atrophie. Cet îlot central est très évocateur d'une choroïdérémie. On ne retrouve pas le classique liséré hyperautofluorescent périmaculaire des dystrophies bâtonnet-cône.
Imagerie OCT
L'aspect en OCT est très similaire à celui d'une rétinopathie pigmentaire. Des lésions de tubulation sont à rechercher en périphérie vers les zones d'atrophie, car elles sont très évocatrices d'une choroïdérémie. De telles tubulations sont visibles dans 60 % à 80 % des cas de choroïdérémie aux stades intermédiaires/avancés; elles ne sont pas retrouvées dans les rétinopathies pigmentaires. À l'inverse, l'œdème maculaire, très fréquent dans les rétinopathies pigmentaires, est rarissime dans les choroïdérémies.
Femmes conductrices
Les femmes conductrices sont asymptomatiques ou paucisymptomatiques, en raison de l'inactivation aléatoire du chromosome X (lyonisation) [23]. Quelques femmes peuvent développer tardivement une atteinte rétinienne, le plus souvent sans handicap visuel majeur en raison de l'atteinte asymétrique et incomplète des territoires rétiniens (voir fig. 10-10,
Fig. 10-10Patiente âgée de 38 ans qui a été vue à l'âge de 8 ans pour des altérations pigmentaires et des dépôts rétiniens sans retentissement sur l'acuité visuelle. Elle n'a pas les résultats de l'ERG très traumatisant réalisé à l'époque. L'acuité visuelle est de 10/10es P2. Elle ne se plaint ni de difficultés en vision nocturne, ni d'altérations de son champ visuel. a, b. La rétine a un aspect poivre et sel diffus sur les clichés couleurs avec une atrophie juxtapapillaire. La papille est colorée et les vaisseaux ont un calibre préservé. c, d. En autofluorescence, la rétine est très inhomogène avec une prédominance de lésions rondes hypo-autofluorescentes au pôle postérieur et en périphérie. L'atrophie juxtapapillaire est totalement noire. e, f. La couche nucléaire externe est respectée, la ligne ellipsoïde est irrégulière : grignotée à certains endroits (flèches blanches), avec un épaississement de la zone membrane de Bruch-ligne ellipsoïde (flèches bleues).
Fig. 10-11Les deux enfants de la patiente précédente (fig. 10-10) ont été examinés. Ils sont asymptomatiques et leur acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. a, b. Le fils a des altérations pigmentaires diffuses très régulièrement réparties et symétriques. c, d. En autofluorescence, les lésions sont là encore très régulières, hyper- et hypo-autofluorescentes. Le pôle postérieur est préservé sans liseré périfovéolaire. e, f. La segmentation semble respectée sur toute la coupe maculaire. Cependant, le signal dépasse la membrane de Bruch, reflétant une altération de l'épithélium pigmentaire entre la macula et la papille. g, h. La fille âgée de 10 ans a également des anomalies pigmentaires poivre et sel, mais leur répartition est irrégulière et asymétrique. Noter la non-préservation de la zone maculaire chez les conductrices, avec de fines ponctuations hypo-autofluorescentes (i, j , flèches). k, l. Les coupes sont dans les limites de la normale, à l'exception de la transmission anormale du signal vers la choroïde.
Fig. 10-12Famille avec un variant pathogène, c.1609G>C=>p.Glu537Gln, dans le gène CHM. Femme de 68 ans développant un tableau de choroïdérémie tardivement, vers l'âge de 60 ans (a–f). Même si l'imagerie multimodale est ressemblante à celle de son fils atteint âgé de 40 ans (g–l) avec une héméralopie dès la petite enfance, on note une forte asymétrie entre les deux yeux chez la mère et une forte symétrie chez le fils. La sœur de notre patiente (m–r), âgée de 70 ans, est toujours asymptomatique et a un aspect classique de conductrice, même si elle a été classée à tort DMLA.
Fig. 10-13Famille ayant une choroïdérémie avec un variant pathogène c.1584_1587delTGTT conduisant à un décalage du cadre de lecture dans le gène CHM. a–f. Patient âgé de 40 ans avec une acuité visuelle de 5/10 es P2 œil droit et 8/10es P2. L'héméralopie a été notée dès l'école primaire. Le patient ne se déplace plus que dans des espaces qu'il connaît et avec un éclairage approprié. La rétine est jaunâtre avec une visibilité des vaisseaux choroïdiens (a, b , clichés couleur). L'îlot fovéolaire apparaît sombre par contraste. L'acuité visuelle est meilleure à l'œil gauche, malgré un îlot plus petit (c, d , clichés en autofluorescence). En OCT, la ligne ellipsoïde est difficile à identifier (e, f). La mère a une atteinte tardive avec un aspect poivre et sel en périphérie et une atrophie juxtapapillaire. En revanche, elle a une atteinte atypique bilatérale maculaire. Noter en OCT (k, l) les tubulations caractéristiques des choroïdopathies (flèches). Elle est conductrice et n'a aucun autre variant pouvant expliquer l'atteinte maculaire sur un panel de 230 gènes et dans l'ADN mitochondrial.
).
Les conductrices étant asymptomatiques, il est impératif d'examiner les mères, les sœurs et les filles d'un patient consultant pour une suspicion de dystrophie rétinienne liée à l'X. L'imagerie multimodale des femmes conductrices est très typique. Au fond d'œil et sur les clichés couleur, on recherche en périphérie rétinienne les fines altérations pigmentaires également visibles sur les clichés en lumière rouge et en réflectance. Les clichés en autofluorescence maculaire et grand champ, pupille dilatée, sont très sensibles, démasquant de multiples petites plages hypo- ou hyperautofluorescentes localisées au pôle postérieur et/ou en périphérie. La segmentation maculaire en OCT des femmes conductrices est parfaite dans la plupart des cas. Il peut parfois exister quelques remaniements de la membrane de Bruch avec des dépôts linéaires hyperréflectifs ou un aspect pointillé de la ligne ellipsoïde, sans amincissement ni fovéolaire, ni de la couche nucléaire externe.
Complications
Il a été rapporté des cas de néovaisseaux, comme dans toutes les dystrophies. Certains patients présentent des lésions de fibroses périphériques qui ne sont pas liées à l'involution de néovaisseaux (voir fig. 10-8
Fig. 10-8Aspect de l'imagerie multimodale d'adultes atteints de choroïdérémie. a, f. Patient de 40 ans avec une acuité visuelle de 8/10es P1,5 œil droit et 3/10es P10 œil gauche. g–l. Patient de 70 ans avec une acuité visuelle de 5/10es P3 œil droit et perception lumineuse œil gauche. Les patients rapportent des difficultés majeures dans leurs déplacements. L'acuité visuelle peut être asymétrique en fonction de l'atteinte ou non de la fovéola. a, b. La papille est colorée et le calibre des vaisseaux rétiniens préservé, sauf à un stade très avancé de la maladie (g, h). Les altérations pigmentaires sont arrondies ou linéaires entre les patchs d'atrophie (flèches blanches). e, f. La fovéa est très remaniée, avec une fine bande hyporéflective correspondant à la couche nucléaire externe; la membrane limitante externe persiste, mais la ligne ellipsoïde est gommée. Noter les images de tubulations (flèches bleues). g–j. Les gros vaisseaux choroïdiens sont visibles au travers d'une rétine amincie et cireuse. La fovéa apparaît plus sombre par contraste. k, l. Il apparaît dans la zone fovéolaire une zone d'épaississement fusiforme hyperréflectif et la couche nucléaire externe a disparu.
Fig. 10-9Formes sévères de choroïdérémie de l'enfant. a–f. Enfant de 11 ans avec une délétion emportant les deux premiers exons du gène CHM. L'acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. Aspect typique de choroïdérémie : plages d'atrophie choriorétinienne, papille colorée, vaisseaux rétiniens et fovéa préservés. g–l. Enfant de 14 ans avec un variant intronique altérant le site donneur d'épissage. L'acuité visuelle est de 3/10es P3 œil droit et de 2/10 es P5 œil gauche. Lésion de fibrose rétinienne maculaire bilatérale. La lésion de fibrose est fusiforme et hyperréflective sur les clichés OCT. Il n'y a pas de signes exsudatifs intrarétiniens. Comme dans le cas précédent, noter le développement précoce de multiples patches d'atrophie choriorétinienne malgré le jeune âge des patients.
). La perte de l'îlot dans sa partie fovéolaire est la principale complication, avec une acuité visuelle inférieure à 1/10 e vers 50 à 70 ans.
Histopathologie
Les études histologiques retrouvent une atteinte des photorécepteurs (PR), de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et de la choroïde. Des études sur des modèles de souris semblent suggérer que les PR sont rapidement altérés, avant les cellules de l'EPR [24]. Il reste difficile de caractériser, y compris sur les modèles de maladies rétiniennes, telles que les organoïdes la séquence des atteintes EPR-PR-choroïde (et ce d'autant que la choroïde n'est pas présente dans ce modèle).
Diagnostics différentiels
Un diagnostic clinique de choroïdérémie posé sans ambiguïté conduit dans la majorité des cas à l'identification du variant pathogène dans le gène CHM [25 , 26]. Les principaux critères distinctifs entre rétinopathie pigmentaire et choroïdérémie sont résumés dans le tableau 10-1
Tableau 10-1
Critères typiques chez des sujets atteints et des conductrices en cas de rétinite pigmentaire (RP) liée à l'X versus la choroïdérémie.
RP liée à l'X
Choroïdérémie
Myopie forte
Variations de phénotypes dans la famille dystrophies des cônes ou rétinites pigmentaires
Pas de variations de phénotypes
Pâleur papillaire
Papille colorée
Calibre des vaisseaux rétiniens diminué
Pas de réduction du calibre des vaisseaux rétiniens
Liseré périfovéolaire (A)
Pas de liseré
Atrophie périfovéolaire fréquente (B)
Îlot maculaire
Œdème maculaire rare chez l'adulte
Pas d'œdème maculaire
Conductrice RP liée à l'X
Conductrice choroïdérémie
Myopie
. De nombreux patients ayant une choroïdérémie sont adressés avec le diagnostic de rétinopathie pigmentaire. L'analyse moléculaire d'un panel de gènes impliqués dans les dystrophies rétiniennes peut ainsi « rattraper» un diagnostic de choroïdérémie [27].
À propos des tubulations, elles sont communes aux choroïdopathies. La maladie de Bietti de transmission autosomique récessive a un début plus tardif quant à l'héméralopie, et l'atteinte débute et prédomine au pôle postérieur. Il existe de plus aux stades précoces de fins dépôts réfringents rétiniens très évocateurs, associés à des dépôts cornéens limbiques dans 30 % à 50 % des cas. L'atrophie gyrée de transmission autosomique récessive est rarissime. Elle touche les deux sexes, avec une atteinte périphérique centripète dont la bordure rétine saine-rétine pathologique est festonnée, avec un aspect très singulier de guirlande. Le dosage plasmatique de l'ornithine est utile au diagnostic en attendant la caractérisation génétique, avec des variants identifiés sur les deux copies du gène de l'ornithine aminotransférase ( OAT ).
Rappelons que les mitochondriopathies (y compris toxiques par antirétroviraux) peuvent montrer un tableau de choroïdopathie. De même, un nouveau phénotype autosomique dominant de choroïdérémie- like a été décrit récemment pour quelques variants hétérozygotes dans le gène RPE65 (pathologie autosomique dominante) [28]. La dystrophie rétinienne associée au gène PNLPA6 ressemble aussi à la choroïdérémie (voir partie II, section V ).
Génétique
La choroïdérémie est liée à des variations pathogènes dans le gène CHM . Ce gène est localisé sur le chromosome X, au locus (Xp21.2). Il est constitué de 15 exons codants (NM_000390.4) et s'étend sur environ 185 kb. Ce gène code pour une protéine de 653 acides aminés appelée Rab escort proteine ou REP-1. Cette protéine ubiquitaire joue un rôle essentiel dans la prénylation post-traductionnelle des Rab GTPases en tant que chaperonne des protéines Rab non prénylées vers l'enzyme Rab geranyl-geranyl transsferase II (RGGTaseII), initiant ainsi le cycle de prénylation. REP-1 joue donc un rôle majeur dans la régulation et le trafic intracellulaire des protéines, et ce dans tous les types cellulaires [29 , 30].
Un gène homologue, CHML , aussi exprimé de façon ubiquitaire, code pour la protéine REP-2. Les deux protéines REP-1 et REP-2 jouent un rôle similaire de chaperonne. Néanmoins, il apparaît que le complexe Rab27a-REP-1 montre une plus grande affinité pour l'enzyme RGGTaseII que le complexe Rab27a-REP-2 [ 22]. Ainsi, en l'absence de REP-1, on observe un déficit de prénylation de Rab27A, fortement exprimé dans l'EPR et dans la choroïde Il a été observé une altération du trafic intracellulaire, un défaut de la maturation des mélanosomes et un raccourcissement du segment externe des batônnets [24]. À ce jour, les mécanismes exacts conduisant à une dégénérescence choriorétienne sont encore à clarifier [29 , 30].
Les différents types de variants
Plus de 500 variants ont été rapportés dans la base de données Leiden open variation database (LOVD-CHM, https://databases.lovd.nl/shared/genes/CHM). Tous les types de variants sont identifiés (substitutions, petites insertions ou délétions, grandes délétions ou duplications) et sont considérés comme des variants dits « perte de fonction» [25 , 31]. Les variants sont localisés majoritairement dans les exons ou aux jonctions introns/exons [ 29]. Quelques variants dits « atypiques» ont pu être identifiés et caractérisés, et résultent en des altérations du promoteur, l'activation de pseudo-exon, des insertions de rétrotransposons [31-32-33] (voir LOVD-CHM).
Seulement quelques variants faux sens sont rapportés dans le gène CHM dont trois ont été validés par des analyses fonctionnelles [34-35-36].
Les variants de structure représentent environ 20 % des variants pathogènes. Ces variants correspondent à une délétion d'un ou de plusieurs exons et peuvent emporter tout le gène. Certaines délétions emportent également des gènes adjacents (délétions « de gènes contigus») et peuvent être associées à des formes syndromiques. Les grandes duplications sont plus rares [ 25 , 37] (voir LOVD-CHM).
Transmission
La choroïdérémie est une maladie liée au chromosome X. De façon générale, les hommes sont plus sévèrement atteints que les femmes. Ils héritent la mutation de leur mère dans la majorité des cas, mais il est important de noter que certains patients sont porteurs de variant apparu de novo (jusqu'à 9 % des cas) [38].
Quelles analyses proposer pour une famille à risque?
L'analyse moléculaire est recommandée pour tout patient présentant des signes de choroïdérémie; le taux de détection des mutations est très élevé. Pendant de nombreuses années, il s'agissait d'amplifier les 15 exons du gène et de les séquencer par la technique de Sanger. Aujourd'hui, l'analyse est effectuée par next-generation sequencing ou NGS (qui détecte aussi bien les single nucleotide variants [SNV] que les copy number variations [CNV]), le plus souvent sur un panel incluant le gène CHM ainsi que d'autres gènes impliqués dans les rétinopathies pigmentaires. L'usage en routine clinique du séquençage du génome ( whole genome sequencing [WGS]) permet aussi de faire ce diagnostic, notamment en cas de diagnostic différentiel dans le cadre d'une confusion avec une rétinopathie pigmentaire.
En raison du fort pourcentage de délétions emportant un exon ou plusieurs exons, on peut également avoir une première approche rapide qui consiste à amplifier les 15 exons du gène chez un patient de sexe masculin. Une délétion d'un ou de plusieurs exons est alors rapidement caractérisée par absence d'amplification de l'exon cible. L'analyse des grands remaniements étant maintenant facilement accessible par NGS, MLPA ( multiplex ligation-dependent probe amplification ) ou QMPSF ( quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments ), l'analyse des patientes à risque ou avec des signes de conductrice au fond d'œil peut également être proposée, même si le variant familial n'a pas été préalablement recherché chez un patient de sexe masculin si celui-ci n'est pas accessible; en revanche, un test négatif n'exclut pas le diagnostic.
Prise en charge clinique
La prise en charge clinique est comparable à la prise en charge des rétinopathies pigmentaires en termes de recommandations (alimentation variée et équilibrée riche en antioxydants, pas de tabac, sport adapté à la malvoyance une heure par jour), de rééducation basse vision, avec séjour en institution type ARAMAV permettant une prise en charge globale de l'ergothérapeute à l'instructeur en locomotion, en passant par la formation aux outils numériques.
La thérapie génique utilisant un AAV ( adeno-associated virus , vecteur viral adéno-associé) a été développée avec plusieurs centaines de patients traités par chirurgie sous-rétinienne dans le monde. Les premiers essais cliniques ont été arrêtés, puisque l'objectif principal d'un gain de plus de 15 lettres n'a pas été atteint. Cet objectif primaire de l'étude issue des essais dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) n'aurait pas dû s'appliquer à une dystrophie rétinienne. Il faut souligner que le traitement n'a pas été délétère, y compris aux stades avancés, et qu'il y a eu une tendance avec le temps à une meilleure évolution pour l'œil traité versus l'œil non traité.
Les approches cellulaires avec les cellules souches pluripotentes induites et les organoïdes ouvrent de nouvelles stratégies, avec par exemple l'étude des anomalies de canaux membranaires; la choroïdérémie pourrait être abordée comme une pathologie des canaux membranaires. De même, des approches par intelligence artificielle (IA) pour définir des molécules efficaces vont se développer.
Un dernier point essentiel : il est impératif d'expliquer aux patients et aux femmes conductrices la notion de transmission liée à l'X. Il incombe au médecin d'identifier et d'informer les femmes à risque d'être conductrices. Après confirmation de leur statut de conductrices par l'étude génétique , elles consulteront en génétique médicale pour encadrer le projet parental. Si les familles le souhaitent, elles peuvent avoir recours à un diagnostic préimplantatoire (DPI). La possibilité de diagnostic prénatal est discutée au cas par cas et ne sera effectuée que sur des fœtus de sexe masculin.
À retenir
La choroïdérémie est liée à l'X; un seul gène causal, CHM.
Symptômes : héméralopie précoce dès l'enfance puis, avec un délai, atteinte du champ visuel périphérique.
Critères cliniques :
aspect poivre et sel, puis atrophie choriorétinienne centripète;
pigmentations en mottes ou en lignes séparant les plages atrophiques;
îlot maculaire à grand axe vertical avec des invaginations entre les plages d'atrophie;
papille colorée;
calibre des vaisseaux rétiniens préservé.
Point additionnel majeur à rechercher : aspect très évocateur des femmes conductrices.
Diagnostic génétique :
analyse par panel dédié aux dystrophies rétiniennes en première intention pour les cas typiques;
certains cas pris à tort pour une rétinopathie pigmentaire sont diagnostiqués suite à un séquençage génomique.
Histoire naturelle : préservation du pôle postérieur prolongée (îlot), acuité visuelle inférieure à 1/10 e entre 50 et 70 ans.
Complications :
fibrose sous-rétinienne fréquente;
œdème maculaire rarissime.
Thérapie génique à l'arrêt.
Dystrophie cristalline de Bietti
I. Meunier, M. Latypov, E. Debourdeau, B. Bocquet, V. Kalatzis
Introduction
Décrite pour la première fois en 1937 par G. Bietti et de transmission autosomique récessive, la dystrophie cristalline de Bietti appartient au groupe des dystrophies choriorétiniennes, la choroïdérémie étant la plus fréquente d'entre elles [39]. Elle se singularise par de multiples et fines lésions réfringentes rétiniennes.
La maladie de Bietti est plus répandue en Asie et dans le bassin méditerranéen. Ainsi, dans le centre de référence de Montpellier, nous suivons moins de 10 familles atteintes d'une maladie de Bietti génétiquement confirmée, comparativement à plus de 90 familles avec une choroïdérémie.
La pathologie débute vers 30 ans et progresse lentement, avec des difficultés visuelles sévères au-delà de 60 ans.
ORPHANET : 41751, dystrophie cornéo-rétinienne cristalline de Bietti, rétinopathie cristalline de Bietti.
Gène : CYP4V2 , MIM 608614.
Caractéristiques cliniques utiles pour le diagnostic
Bien que très rare, la maladie de Bietti est caractérisée par de multiples et fines lésions réfringentes rétiniennes, associées dans 30 % à 50 % des cas à des lésions réfringentes cornéennes évocatrices. De façon anecdotique, ces éléments cristallins sont également observables dans les fibroblastes et les lymphocytes. Aucune autre manifestation extra-ophtalmologique n'est rapportée.
Cette pathologie débute le plus souvent vers l'âge de 30 ans par une héméralopie et des scotomes paracentraux. Les lésions réfringentes maculaires sont caractéristiques, mais peuvent progressivement être gommées dans une vaste lésion atrophique du pôle postérieur (fig. 10-15,
Fig. 10-15Aspect typique de maladie de Bietti.Patient de 40 ans. L'acuité visuelle est de de 6/10 es P2 à l'œil droit et de 9/10 es P2 à l'œil gauche. a, b. Clichés maculaires en infrarouge œil droit et œil gauche. Les lésions réfringentes multiples de petite taille disséminées à l'ensemble du pôle postérieur sont clairement identifiables. c, d. Clichés en autofluorescence; les lésions réfringentes ne sont pas visibles. Remarquer l'aspect hétérogène poivre et sel en rapport avec les altérations diffuses de l'épithélium pigmentaire. e, f. Coupes OCT maculaires œil droit et œil gauche. L'expansion fovéolaire de la couche nucléaire externe est présente, mais la ligne ellipsoïde est altérée. Les lésions réfringentes apparaissent hyperréflectives et sont présentes dans toutes les couches de la rétine.
Fig. 10-16Maladie de Bietti et lésions réfringentes très caractéristiques. Patient de 34 ans avec une acuité visuelle de 7/10 es P2 et 6/10 es P2. a, b. Les lésions réfringentes caractéristiques semblent prédominer en temporal; la papille est colorée et le calibre des vaisseaux rétiniens est préservé. Une héméralopie est rapportée depuis l'âge de 32 ans. c, d. Clichés en autofluorescence, l'aire maculaire est hétérogène avec des aspects pouvant simuler une dystrophie réticulée. e, f. Les lésions réfringentes sont plus nombreuses sur l'image en réflectance infrarouge et en OCT; la segmentation rétinienne est préservée en périphérie de la coupe maculaire. Dans la zone centrale, les trois bandes hyperréflectives sont altérées et épaissies. In fine, le diagnostic de maladie de Bietti est retenu par la présence des éléments réfringents, puis confirmé génétiquement avec la présence de variants bialléliques pathogènes dans le gène CYP4V2.
Fig. 10-17La maladie de Bietti, une choroïdopathie : amas pigmentaires, papille colorée, calibre des vaisseaux préservé. Patiente de 33 ans avec une acuité visuelle à 3/10 es P5 à droite et 6/10es P3 à gauche. a, b. Clichés couleurs œil droit et œil gauche. On observe des lésions réfringentes prédominant au pôle postérieur associées à des amas pigmentaires. Le calibre des vaisseaux rétiniens est conservé et la papille relativement normocolorée. Ces trois derniers signes, amas pigmentaires, calibre vasculaire préservé et papille colorée, sont en faveur d'une dystrophie choriorétinienne. c, d. Clichés en réflectance infrarouge. On distingue mieux les lésions réfringentes et les mottes pigmentaires disséminées. e, f. Clichés en autofluorescence. Aspect d'îlot central préservé comparable à celui de la choroïdérémie, cerné par les plages d'atrophie choriorétinienne complète.
Fig. 10-18Maladie de Bietti et tubulations rétiniennes évocatrices. Patiente âgée de 43 ans rapportant une héméralopie vers l'âge de 31 ans. L'acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. a, b. Image en réflectance infrarouge œil droit et œil gauche. Noter les lésions réfringentes persistantes malgré l'atrophie choriorétinienne. c, d. Présence d'un îlot fovéolaire entouré de plages d'atrophie complète et, plus en périphérie, un aspect hétérogène poivre et sel de la rétine. e, f. Coupes maculaire et temporale de l'œil droit mettant en évidence les tubulations caractéristiques des dystrophies choriorétiniennes. L'association lésions réfringentes mieux visibles en infrarouge et tubulations est très évocatrice de la maladie de Bietti.
). À ces stades atrophiques, plus évolués, la baisse d'acuité est marquée, et le scotome est central et étendu, possiblement associé à une réduction des isoptères périphériques.
C'est donc une dystrophie avec une héméralopie, mais touchant particulièrement le pôle postérieur. Comme dans toutes les dystrophies choriorétiniennes, on ne retrouve pas initialement de pâleur de la papille, ni de pseudo-ostéoblastes, mais plus volontiers des anomalies pigmentaires en amas (voir fig. 10-17
Fig. 10-17La maladie de Bietti, une choroïdopathie : amas pigmentaires, papille colorée, calibre des vaisseaux préservé. Patiente de 33 ans avec une acuité visuelle à 3/10 es P5 à droite et 6/10es P3 à gauche. a, b. Clichés couleurs œil droit et œil gauche. On observe des lésions réfringentes prédominant au pôle postérieur associées à des amas pigmentaires. Le calibre des vaisseaux rétiniens est conservé et la papille relativement normocolorée. Ces trois derniers signes, amas pigmentaires, calibre vasculaire préservé et papille colorée, sont en faveur d'une dystrophie choriorétinienne. c, d. Clichés en réflectance infrarouge. On distingue mieux les lésions réfringentes et les mottes pigmentaires disséminées. e, f. Clichés en autofluorescence. Aspect d'îlot central préservé comparable à celui de la choroïdérémie, cerné par les plages d'atrophie choriorétinienne complète.
Fig. 10-18Maladie de Bietti et tubulations rétiniennes évocatrices. Patiente âgée de 43 ans rapportant une héméralopie vers l'âge de 31 ans. L'acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. a, b. Image en réflectance infrarouge œil droit et œil gauche. Noter les lésions réfringentes persistantes malgré l'atrophie choriorétinienne. c, d. Présence d'un îlot fovéolaire entouré de plages d'atrophie complète et, plus en périphérie, un aspect hétérogène poivre et sel de la rétine. e, f. Coupes maculaire et temporale de l'œil droit mettant en évidence les tubulations caractéristiques des dystrophies choriorétiniennes. L'association lésions réfringentes mieux visibles en infrarouge et tubulations est très évocatrice de la maladie de Bietti.
Bien qu'inconstantes, mais fortement évocatrices, les lésions réfringentes localisées au limbe cornéen seront à rechercher.
Explorations fonctionnelles
Champ visuel. Les anomalies du champ visuel sont corrélées aux lésions d'atrophie de l'épithélium pigmentaire qui débutent dans la zone paracentrale, puis vont s'étendre progressivement vers la fovéa et en périphérie rétinienne.
Électrorétinogramme global selon les recommandations de l'International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV). Les réponses issues des bâtonnets et des cônes sont altérées au prorata des lésions. Les altérations prédominent sur les bâtonnets.
Imagerie multimodale – lésions réfringentes et tubulations
L'atteinte est bilatérale et symétrique. Les lésions réfringentes présentes au pôle postérieur sont mieux visibles sur les clichés en réflectance en infrarouge. Elles sont multiples et de petite taille, associées à une atteinte choriorétinienne allant d'altérations de l'épithélium pigmentaire à une atrophie complète. Les lésions réfringentes ne sont pas visibles en autofluorescence et apparaissent en OCT comme des ponctuations hyperréflectives présentes dans les différentes couches de la rétine (voir fig. 10-15
Fig. 10-15Aspect typique de maladie de Bietti.Patient de 40 ans. L'acuité visuelle est de de 6/10 es P2 à l'œil droit et de 9/10 es P2 à l'œil gauche. a, b. Clichés maculaires en infrarouge œil droit et œil gauche. Les lésions réfringentes multiples de petite taille disséminées à l'ensemble du pôle postérieur sont clairement identifiables. c, d. Clichés en autofluorescence; les lésions réfringentes ne sont pas visibles. Remarquer l'aspect hétérogène poivre et sel en rapport avec les altérations diffuses de l'épithélium pigmentaire. e, f. Coupes OCT maculaires œil droit et œil gauche. L'expansion fovéolaire de la couche nucléaire externe est présente, mais la ligne ellipsoïde est altérée. Les lésions réfringentes apparaissent hyperréflectives et sont présentes dans toutes les couches de la rétine.
Fig. 10-16Maladie de Bietti et lésions réfringentes très caractéristiques. Patient de 34 ans avec une acuité visuelle de 7/10 es P2 et 6/10 es P2. a, b. Les lésions réfringentes caractéristiques semblent prédominer en temporal; la papille est colorée et le calibre des vaisseaux rétiniens est préservé. Une héméralopie est rapportée depuis l'âge de 32 ans. c, d. Clichés en autofluorescence, l'aire maculaire est hétérogène avec des aspects pouvant simuler une dystrophie réticulée. e, f. Les lésions réfringentes sont plus nombreuses sur l'image en réflectance infrarouge et en OCT; la segmentation rétinienne est préservée en périphérie de la coupe maculaire. Dans la zone centrale, les trois bandes hyperréflectives sont altérées et épaissies. In fine, le diagnostic de maladie de Bietti est retenu par la présence des éléments réfringents, puis confirmé génétiquement avec la présence de variants bialléliques pathogènes dans le gène CYP4V2.
Fig. 10-18Maladie de Bietti et tubulations rétiniennes évocatrices. Patiente âgée de 43 ans rapportant une héméralopie vers l'âge de 31 ans. L'acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. a, b. Image en réflectance infrarouge œil droit et œil gauche. Noter les lésions réfringentes persistantes malgré l'atrophie choriorétinienne. c, d. Présence d'un îlot fovéolaire entouré de plages d'atrophie complète et, plus en périphérie, un aspect hétérogène poivre et sel de la rétine. e, f. Coupes maculaire et temporale de l'œil droit mettant en évidence les tubulations caractéristiques des dystrophies choriorétiniennes. L'association lésions réfringentes mieux visibles en infrarouge et tubulations est très évocatrice de la maladie de Bietti.
Les lésions choriorétiniennes sont cartographiées sur les clichés en autofluorescence allant de lésions hypo- et hyperautofluorescentes hétérogènes (voir fig. 10-15
Fig. 10-15Aspect typique de maladie de Bietti.Patient de 40 ans. L'acuité visuelle est de de 6/10 es P2 à l'œil droit et de 9/10 es P2 à l'œil gauche. a, b. Clichés maculaires en infrarouge œil droit et œil gauche. Les lésions réfringentes multiples de petite taille disséminées à l'ensemble du pôle postérieur sont clairement identifiables. c, d. Clichés en autofluorescence; les lésions réfringentes ne sont pas visibles. Remarquer l'aspect hétérogène poivre et sel en rapport avec les altérations diffuses de l'épithélium pigmentaire. e, f. Coupes OCT maculaires œil droit et œil gauche. L'expansion fovéolaire de la couche nucléaire externe est présente, mais la ligne ellipsoïde est altérée. Les lésions réfringentes apparaissent hyperréflectives et sont présentes dans toutes les couches de la rétine.
Fig. 10-16Maladie de Bietti et lésions réfringentes très caractéristiques. Patient de 34 ans avec une acuité visuelle de 7/10 es P2 et 6/10 es P2. a, b. Les lésions réfringentes caractéristiques semblent prédominer en temporal; la papille est colorée et le calibre des vaisseaux rétiniens est préservé. Une héméralopie est rapportée depuis l'âge de 32 ans. c, d. Clichés en autofluorescence, l'aire maculaire est hétérogène avec des aspects pouvant simuler une dystrophie réticulée. e, f. Les lésions réfringentes sont plus nombreuses sur l'image en réflectance infrarouge et en OCT; la segmentation rétinienne est préservée en périphérie de la coupe maculaire. Dans la zone centrale, les trois bandes hyperréflectives sont altérées et épaissies. In fine, le diagnostic de maladie de Bietti est retenu par la présence des éléments réfringents, puis confirmé génétiquement avec la présence de variants bialléliques pathogènes dans le gène CYP4V2.
) à des plages sombres hypo-autofluorescentes d'atrophie choriorétinienne complète (voir fig. 10-17
Fig. 10-17La maladie de Bietti, une choroïdopathie : amas pigmentaires, papille colorée, calibre des vaisseaux préservé. Patiente de 33 ans avec une acuité visuelle à 3/10 es P5 à droite et 6/10es P3 à gauche. a, b. Clichés couleurs œil droit et œil gauche. On observe des lésions réfringentes prédominant au pôle postérieur associées à des amas pigmentaires. Le calibre des vaisseaux rétiniens est conservé et la papille relativement normocolorée. Ces trois derniers signes, amas pigmentaires, calibre vasculaire préservé et papille colorée, sont en faveur d'une dystrophie choriorétinienne. c, d. Clichés en réflectance infrarouge. On distingue mieux les lésions réfringentes et les mottes pigmentaires disséminées. e, f. Clichés en autofluorescence. Aspect d'îlot central préservé comparable à celui de la choroïdérémie, cerné par les plages d'atrophie choriorétinienne complète.
Fig. 10-18Maladie de Bietti et tubulations rétiniennes évocatrices. Patiente âgée de 43 ans rapportant une héméralopie vers l'âge de 31 ans. L'acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. a, b. Image en réflectance infrarouge œil droit et œil gauche. Noter les lésions réfringentes persistantes malgré l'atrophie choriorétinienne. c, d. Présence d'un îlot fovéolaire entouré de plages d'atrophie complète et, plus en périphérie, un aspect hétérogène poivre et sel de la rétine. e, f. Coupes maculaire et temporale de l'œil droit mettant en évidence les tubulations caractéristiques des dystrophies choriorétiniennes. L'association lésions réfringentes mieux visibles en infrarouge et tubulations est très évocatrice de la maladie de Bietti.
Fig. 10-18Maladie de Bietti et tubulations rétiniennes évocatrices. Patiente âgée de 43 ans rapportant une héméralopie vers l'âge de 31 ans. L'acuité visuelle est de 10/10es P2 aux deux yeux. a, b. Image en réflectance infrarouge œil droit et œil gauche. Noter les lésions réfringentes persistantes malgré l'atrophie choriorétinienne. c, d. Présence d'un îlot fovéolaire entouré de plages d'atrophie complète et, plus en périphérie, un aspect hétérogène poivre et sel de la rétine. e, f. Coupes maculaire et temporale de l'œil droit mettant en évidence les tubulations caractéristiques des dystrophies choriorétiniennes. L'association lésions réfringentes mieux visibles en infrarouge et tubulations est très évocatrice de la maladie de Bietti.
) dans les zones d'atrophie sont ici fréquentes et évocatrices de dystrophies choriorétiniennes héréditaires [42].
L'angiographie n'est pas indiquée, remplacée par l'OCT-angiographie en cas de suspicion de néovaisseaux, qui restent une complication rarissime dans cette dystrophie. La maculopathie kystique, communément appelée œdème maculaire, autre complication rare, ne requiert qu'un examen en OCT spectral .
Complications
En dehors de l'atrophie choriorétinienne classique des dystrophies choriorétiniennes, l'œdème maculaire est rare. Quelques cas de néovaisseaux choroïdiens ont été rapportés.
Diagnostics différentiels
Des lésions réfringentes sont rapportées dans d'autres entités rétiniennes, notamment dans l'oxalose, la cystinose, les rétinopathies à la canthaxanthine ou au tamoxifène.
La choriorétinopathie doit être distinguée des autres choriorétinopathies (voir les chapitres correspondants).
Génétique
Un seul gène, CYP4V2 (MIM 608614, 11 exons, protéine de 525 acides aminés), est associé à la maladie de Bietti. Les variants pathogènes sont indifféremment répartis sur toute la séquence (180 variants décrits en date du 27 août 2025). Une délétion-insertion est récurrente dans la population asiatique (c.802–8_810delinsGC) avec une délétion de l'exon 7 et une perte de la fonction de la protéine.
Ce gène fait partie de la famille des gènes du cytochrome P450 et joue un rôle dans le métabolisme des acides gras, avec une diminution de la synthèse des acides gras polyinsaturés et une accumulation de cholestérol et d'esters de cholestérol dans la rétine, la cornée, les lymphocytes ainsi que les fibroblastes [ 43].
Prise en charge clinique
Bien que monogénique, le diagnostic génétique requiert des panels dédiés aux dystrophies rétiniennes (sujet index) ou le séquençage du génome dans le cadre du plan France Médecine Génomique 2025 (index et au moins un ou deux apparentés).
Au-delà de la caractérisation génétique, les patients seront aidés dans leur vie quotidienne par une prise en charge de type rééducation basse vision en privilégiant les structures dédiées telle l'ARAMAV à Nîmes.
À retenir
Dystrophie choriorétinienne très rare.
Non syndromique.
Autosomique récessive.
Héméralopie, mais atteinte prédominante du pôle postérieur.
Lésions réfringentes caractéristiques du pôle postérieur avec une atteinte précoce du complexe épithélium pigmentaire-choroïde.
Tubulations en OCT spectral = dystrophie choriorétinienne dont la maladie de Bietti.
Points réfringents cornéens inconstants.
Un seul gène : CYP4V2.
Atrophie gyrée de la choroïde et de la rétine
A. Benadji, I. Audo
Introduction
L'atrophie gyrée de la choroïde et de la rétine (AGCR) est une dystrophie rétinienne héréditaire très rare, transmise selon un mode autosomique récessif. Son incidence mondiale est estimée à 1/1000000, avec des exceptions comme en Finlande où la prévalence atteint 1/50000 associée à la présence d'un variant fondateur. Décrite initialement par Jacobsohn en 1888 [44], Fuchs lui donna son nom distinctif en 1896 [45], et Usher en souligna son mode de transmission autosomique récessif [ 46]. Ce n'est qu'en 1973 que la nature métabolique de la pathologie est reconnue, avec la mise en évidence d'un taux d'ornithinémie plasmatique 10 à 15 fois supérieur à la normale chez les sujets atteints [47], puis d'un déficit en ornithine aminotransférase (OAT) et l'identification des premières mutations [ 48]. L'AGCR résulte donc de variants bialléliques du gène OAT entraînant une perte de fonction de la protéine correspondante, ce qui provoque une hyperornithinémie plasmatique. L'accumulation excessive d'ornithine aurait un effet toxique sur l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), les photorécepteurs et la choroïde, provoquant une dégénérescence progressive de ces tissus.
L'AGCR débute typiquement durant l'enfance ou l'adolescence et évolue lentement vers une atteinte visuelle sévère. Le diagnostic repose sur l'association de manifestations cliniques, d'altérations de l'imagerie rétinienne, d'altérations de tests biologiques et de la confirmation moléculaire. Bien qu'il n'existe pas encore de traitement curatif, des stratégies fondées sur des restrictions nutritionnelles et des suppléments vitaminiques peuvent ralentir son évolution.
OMIM : 258870, gène OAT : 613349.
ORPHANET : 414.
Synonyme : déficience en ornithine gaba-amine transférase.
Caractéristiques cliniques
Âge d'apparition, circonstances de découverte
Les sujets atteints présentent des troubles de la vision nocturne et l'apparition progressive d'une myopie, typiquement dès la première décennie. La deuxième décennie est marquée par un rétrécissement progressif du champ visuel et une baisse d'acuité visuelle secondaire au développement d'une maculopathie cystoïde. Une cataracte sous-capsulaire postérieure peut se développer à cette période, également cause d'une baisse d'acuité visuelle centrale nécessitant une phacoexérèse précoce. La progression de la pathologie entraîne une malvoyance sévère à la quatrième à cinquième décennie, la majorité des patients ayant alors une acuité visuelle inférieure à 20/200. Des troubles neurocognitifs sont également rapportés (faiblesse musculaire, neuropathie périphérique, épilepsie, retard du langage, altérations cognitives), mais leur description reste mal caractérisée [49].
Examen clinique
On évaluera systématiquement les aberrations réfractives, une myopie évolutive étant présente dans près de 60 % des cas, avec un équivalent sphérique moyen de près de –9 dioptries [ 49 , 50]. L'examen à la lampe à fente recherche la présence d'une cataracte sous-capsulaire postérieure présénile avec un âge médian de chirurgie de la cataracte autour de 27-28 ans [49 , 50]. L'examen du fond d'œil met typiquement en évidence des plages d'atrophies choriorétiniennes en patch à bord net ( scalopped ou en forme de noix de Saint-Jacques dans la littérature anglo-saxonne) associées à quelques migrations pigmentaires (fig. 10-19a
Fig. 10-19Imagerie multimodale et champ visuel cinétique d'une femme de 38 ans, porteuse d'un variant homozygote sur OAT – c.991C>T, p.(Arg331*). Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de l'ensemble des isoptères.
Fig. 10-20Imagerie multimodale et champ visuel statique d'une homme de 32 ans hétérozygote composite pour deux variants faux-sens. Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies grand champ (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de la sensibilité rétinienne.
). La région maculaire est préservée jusqu'à des stades avancés, mis à part la présence d'une maculopathie cystoïde présente dans près de 70 % des cas [50].
Examens complémentaires
Le champ visuel cinétique et statique s'altère de façon concentrique et progressive (fig. 10-19d
Fig. 10-19Imagerie multimodale et champ visuel cinétique d'une femme de 38 ans, porteuse d'un variant homozygote sur OAT – c.991C>T, p.(Arg331*). Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de l'ensemble des isoptères.
Fig. 10-20Imagerie multimodale et champ visuel statique d'une homme de 32 ans hétérozygote composite pour deux variants faux-sens. Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies grand champ (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de la sensibilité rétinienne.
). La plupart des patients conservent les 10° centraux jusqu'à 30 ans. L'adhésion aux mesures diététiques pourrait avoir un effet protecteur sur ce champ central [50].
L'électrorétinogramme (ERG) global met en évidence une dysfonction progressive de type bâtonnet-cône jusqu'à l'absence de réponse discernable aux stades avancés.
À l'examen en autofluorescence du fond d'œil (fig. 10-19b
Fig. 10-19Imagerie multimodale et champ visuel cinétique d'une femme de 38 ans, porteuse d'un variant homozygote sur OAT – c.991C>T, p.(Arg331*). Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de l'ensemble des isoptères.
Fig. 10-20Imagerie multimodale et champ visuel statique d'une homme de 32 ans hétérozygote composite pour deux variants faux-sens. Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies grand champ (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de la sensibilité rétinienne.
), les plages d'atrophie apparaissent hypo-autofluorescentes. On note que, contrairement à la choroïdérémie (voir chapitre 10-II, « Choroïdérémie» ), les zones jouxtant les plages d'atrophie présentent une autofluorescence normale. Un liseré hyperautofluorescent périfovéolaire peut être présent en association avec la préservation de la rétine externe maculaire (voir fig. 10-19b
Fig. 10-19Imagerie multimodale et champ visuel cinétique d'une femme de 38 ans, porteuse d'un variant homozygote sur OAT – c.991C>T, p.(Arg331*). Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de l'ensemble des isoptères.
) comme dans la rétinopathie pigmentaire.
L'examen par tomographie par cohérence optique (OCT) (fig. 10-19c
Fig. 10-19Imagerie multimodale et champ visuel cinétique d'une femme de 38 ans, porteuse d'un variant homozygote sur OAT – c.991C>T, p.(Arg331*). Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de l'ensemble des isoptères.
Fig. 10-20Imagerie multimodale et champ visuel statique d'une homme de 32 ans hétérozygote composite pour deux variants faux-sens. Les zones d'atrophie en patch sont observées principalement en périphérie des rétinophotographies grand champ (a, b). Ces lésions apparaissent hypo-autofluorescentes (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence des modifications cystoïdes avec un relatif respect de la rétine externe maculaire. Le champ visuel (g, h) retrouve une constriction de la sensibilité rétinienne.
) met en évidence une maculopathie cystoïde dans près de 70 % des cas. La zone ellipsoïde s'altère progressivement entre 25 et 40 ans, avec un amincissement choroïdien secondaire [ 50]. De plus, comme dans d'autres pathologies associées à une atrophie choriorétinienne, des tubulations de la rétine externe, supposées être des invaginations de photorécepteurs, ont été décrites sur les bords des plages d'atrophies choriorétiniennes [51]. Il est à noter qu'aucun cas de néovascularisation choroïdienne n'est rapporté dans cette dystrophie très rare.
Le dosage de l'ornithinémie plasmatique permet de renforcer la suspicion clinique et montre des taux élevés de l'ordre de 370-1480 μmol/l (contre 27-98 μmol/l normalement).
Histopathologie
Il n'existe pas à notre connaissance d'étude anatomopathologique d'échantillons de rétine humaine post-mortem de sujets atteints d'AGCR. Cependant, des analyses histologiques effectuées sur un modèle murin déficient en OAT suggèrent une dégénérescence primitive de l'EPR avec accumulation de larges phagosomes, inclusions cristalliniennes, altérations mitochondriales et replis de la membrane basale de l'épithélium [52]. Cela suggère une vulnérabilité spécifique de l'EPR à la toxicité de l'ornithine mitochondriale. L'analyse du modèle montrait une dégénérescence secondaire des photorécepteurs, à commencer par les bâtonnets, après un raccourcissement et une désorganisation de leur article externe. L'altération secondaire de la choroïde refléterait également la dysfonction métabolique et structurelle du couple choroïde-EPR. Il reste à savoir si ce modèle, intéressant pour les études de physiopathologie et d'expérimentation préclinique, reflète la pathologie humaine.
Diagnostics différentiels
Les diagnostics différentiels incluent toutes les pathologies rétiniennes d'origine génétique avec cécité nocturne et rétrécissement progressif du champ visuel (voir encadré 9-1 ).
Les altérations du fond d'œil doivent également être distinguées des autres pathologies associées à une atrophie choriorétinienne, incluant la choroïdérémie, la choriorétinite de Bietti et la dystrophie rétinienne à début tardif ( late-onset retinal dystrophy [L-ORD]). L'aspect des lésions rétiniennes de l'AGCR peut aussi être confondu avec d'autres pathologies non monogéniques telles que la choroïdose myopique, l'atrophie géographique, des toxicités médicamenteuses (didanosine, thioridazine), ou encore des pathologies inflammatoires telles que la choriorétinite serpigineuse.
Génétique – mode de transmission, gène impliqué et sa fonction
OAT , localisé en 10q26 et comprenant 12 exons, code pour l'OAT, une enzyme de la matrice mitochondriale dépendant de la vitamine B6. OAT catalyse la conversion de l'ornithine, substrat du cycle de l'urée, en présence d'α-cétoglutarate en glutamate et en glutamate-5-semialdéhyde (GSA) en équilibre biochimique avec la pyrroline-5-carboxylate (P5C). Ces composés peuvent ensuite être transformés en acides aminés glutamate et proline (fig. 10-21
Fig. 10-21Voies biochimiques du métabolisme de l'ornithine. La formation de l'ornithine à partir de l'arginine est catalysée par l'arginase 1 (ARG1, localisée dans le cytoplasme) ou l'arginase 2 (ARG2, localisée dans la mitochondrie). L'ornithine et l'α-cétoglutarate sont convertis par l'ornithine aminotransférase (OAT) en glutamate et en glutamate-5-semialdéhyde (GSA), lui-même en équilibre biochimique avec le pyrroline-5-carboxylate (P5C) à partir desquels la proline et le glutamate sont synthétisés respectivement.
) [53]. On notera qu'une incertitude persiste concernant la physiopathologie de l'AGCR, à savoir si la pathologie est directement liée à la toxicité des taux élevés d'ornithine, ou si c'est l'absence de ses métabolites qui exerce une toxicité cellulaire [ 53].
Plus de 80 variants pathogènes du gène OAT ont été décrits, incluant le plus souvent des variants faux-sens mais aussi non-sens, des délétions, insertions ou duplications entraînant une modification du cadre de lecture et des variants du site d'épissage. Ces altérations entraînent une réduction importante voire une absence de l'activité enzymatique d'OAT, conduisant à l'accumulation d'ornithine dans le plasma (hyperornithinémie), ainsi que dans l'urine et le liquide céphalorachidien des individus atteints. De façon intrigante, ces concentrations élevées d'ornithine ne sont a priori associées qu'à des lésions rétiniennes, même si des troubles neurocognitifs mal caractérisés ont aussi été rapportés [49]. La raison de cette toxicité sélective reste mal connue.
Prise en charge clinique
Il n'existe actuellement pas de traitement curatif de l'AGCR. La plupart des interventions thérapeutiques visent à réduire la concentration plasmatique d'ornithine, principalement par le biais d'un régime pauvre en protéines (restriction de 0,2 à 1 g/kg/jour de protéines), pour limiter l'apport en arginine, précurseur de l'ornithine. Afin d'éviter les carences, le régime pauvre en protéines est complété par des suppléments contenant les acides aminés essentiels, sans arginine. La supplémentation en lysine, proline et créatinine en particulier, corrigerait les déficits métaboliques secondaires. La lysine réduit l'ornithine plasmatique de 34 % et la créatine améliore la fonction musculaire. Par ailleurs, certains patients répondent à une supplémentation en pyridoxine (vitamine B6, 100 à 1000 mg/jour), qui améliorerait l'activité enzymatique résiduelle d'OAT (cas des variants faux-sens). La mise en place de ces mesures diététiques et de supplémentation relève de centres spécialisés dans les troubles du métabolisme; elle permet de ralentir l'évolution de la pathologie, mais ne l'arrête pas [49 , 54].
De plus, il faut corriger les complications fréquentes de l'AGCR (maculopathie cystoïde par inhibiteur de l'anhydrase carbonique, chirurgie par phacoémulsification de la cataracte précoce).
Le reste de la prise en charge est à ajuster en fonction de l'acuité visuelle et des altérations du champ visuel (voir chapitre 38 ).
Parmi les perspectives thérapeutiques, on citera la thérapie génique (NCT00001735), les oligonucléotides antisens, l'enzymothérapie substitutive (administration d'une OAT), ou les approches pharmacologiques ciblées (modulateurs du métabolisme de l'ornithine).
À retenir
L'atrophie gyrée de la choroïde et de la rétine (AGCR) est une dystrophie rétinienne autosomique récessive causée par des variants bialléliques du gène OAT .
Elle se manifeste par des troubles d'adaptation à l'obscurité, un rétrécissement progressif du champ visuel, une forte prévalence de myopie forte, de cataracte précoce et de maculopathie cystoïde associées à des altérations caractéristiques d'atrophie choriorétinienne en patch en périphérie rétinienne.
L'hyperornithinémie constitue un biomarqueur important pour le diagnostic d'AGCR qui sera confirmé par le diagnostic moléculaire.
Un diagnostic précoce est essentiel pour instaurer un régime pauvre en arginine et une supplémentation adaptée.
Aucune thérapie curative n'est disponible, mais des recherches en thérapie génique sont en cours.
Bibliographie
Bibliographie - Rétinopathies liées à NR2E3
[1]
Haider NB, Jacobson SG, Cideciyan AV, et al. Mutation of a nuclear receptor gene, NR2E3, causes enhanced S cone syndrome, a disorder of retinal cell fate. Nat Genet 2000 ; 24(2) : 127-31.
[2]
Favre M. À propos de deux cas de dégénérescence hyaloidéorétinienne. Ophthalmologica 1958 ; 135 : 604.
[3]
Marmor MF, Jacobson SG, Foerster MH, et al. Diagnostic clinical findings of a new syndrome with night blindness, maculopathy, and enhanced S cone sensitivity. Am J Ophthalmol 1990 ; 110(2) : 124-34.
[4]
Jacobson SG, Marmor MF, Kemp CM, Knighton RW. SWS (blue) cone hypersensitivity in a newly identified retinal degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990 ; 31(5) : 827-38.
[5]
Jacobson SG, Roman AJ, Roman MI, et al. Relatively enhanced S cone function in the Goldmann-Favre syndrome. Am J Ophthalmol 1991 ; 111(4) : 446-53.
[6]
de Carvalho ER, Robson AG, Arno G, et al. Enhanced S-cone syndrome : spectrum of clinical, imaging, electrophysiologic, and genetic findings in a retrospective case series of 56 patients. Ophthalmol Retina 2021 ; 5(2) : 195-214.
[7]
Yzer S, Barbazetto I, Allikmets R, et al. Expanded clinical spectrum of enhanced S-cone syndrome. JAMA Ophthalmol 2013 ; 131(10) : 1324-30.
[8]
de Carvalho ER, Robson AG, Arno G, et al. Enhanced S-cone syndrome : spectrum of clinical, imaging, electrophysiologic, and genetic findings in a retrospective case series of 56 patients. Ophthalmol Retina 2021 ; 5(2) : 195-214.
[9]
Audo I, Michaelides M, Robson AG, et al. Phenotypic variation in enhanced S-cone syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008 ; 49(5) : 2082-93.
[10]
Alsalamah AK, Khan AO, Bakar AA, et al. Recognizable patterns of submacular fibrosis in enhanced S-cone syndrome. Ophthalmology Retina 2021 ; 5(9) : 918-27.
[11]
Haider NB, Naggert JK, Nishina PM. Excess cone cell proliferation due to lack of a functional NR2E3 causes retinal dysplasia and degeneration in rd7/rd7 mice. Hum Mol Genet 2001 ; 10(16) : 1619-26.
[12]
Robson AG, Frishman LJ, Grigg J, et al. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography (2022 update). Doc Ophthalmol 2022 ; 144(3) : 165-77.
[13]
Perlman I, Kondo M, Chelva E, et al. ISCEV extended protocol for the S-cone ERG. Doc Ophthalmol 2020 ; 140(2) : 95-101.
[14]
Nowilaty SR, Alsalamah AK, Magliyah MS, et al. Incidence and natural history of retinochoroidal neovascularization in enhanced S-cone syndrome. Am J Ophthalmol 2021 ; 222 : 174-84.
[15]
Milam AH, Rose L, Cideciyan AV, et al. The nuclear receptor NR2E3 plays a role in human retinal photoreceptor differentiation and degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 2002 ; 99(1) : 473-8.
[16]
Coppieters F, Leroy BP, Beysen D, et al. Recurrent mutation in the first zinc finger of the orphan nuclear receptor NR2E3 causes autosomal dominant retinitis pigmentosa. Am J Hum Genet 2007 ; 81 : 147-57.
[17]
Gire AI, Sullivan LS, Bowne SJ, et al. The Gly56Arg mutation in NR2E3 accounts for 1-2 % of autosomal dominant retinitis pigmentosa. Mol Vis 2007 ; 13 : 1970-5.
[18]
Wright AF, Reddick AC, Schwartz SB, et al. Mutation analysis of NR2E3 and NRL genes in enhanced S-cone syndrome. Hum Mutat 2004 ; 24(5) : 439-50.
[19]
Schorderet DF, Escher P. NR2E3 mutations in enhanced S-cone sensitivity syndrome (ESCS), Goldmann-Favre syndrome (GFS), clumped pigmentary retinal degeneration (CPRD), and retinitis pigmentosa (RP). Hum Mutat 2009 ; 30(11) : 1475-85.
Choroïdérémie
[20]
De Silva SR, Arno G, Robson AG, et al. The X-linked retinopathies : physiological insights, pathogenic mechanisms, phenotypic features and novel therapies. Prog Retin Eye Res 2021 ; 82 : 100898.
[21]
Shen LL, Ahluwalia A, Sun M, et al. Long-term natural history of atrophy in eyes with choroideremia-A systematic review and meta-analysis of individual-level data. Ophthalmol Retina 2020 ; 4(8) : 840.
[22]
Larijani B, Hume AN, Tarafder AK, et al. Multiple factors contribute to inefficient prenylation of Rab27a in Rab prenylation diseases. J Biol Chem 2003 ; 278(47) : 46798.
[23]
Gocuk SA, Edwards TL, Jolly JK, et al. Retinal characteristics of female choroideremia carriers : multimodal imaging, microperimetry, and genetics. Ophthalmol Retina 2024 ; 8(12) : 1200.
[24]
Meschede IP, Burgoyne T, Tolmachova T, et al. Chronically shortened rod outer segments accompany photoreceptor cell death in choroideremia. PLoS One 2020 ; 15(11) : e0242284.
[25]
Zeitz C, Nassisi M, Laurent-Coriat C, et al. CHM mutation spectrum and disease : An update at the time of human therapeutic trials. Hum Mutat 2021 ; 42(4) : 323.
[26]
Simunovic MP, Jolly JK, Xue K, et al. The spectrum of CHM gene mutations in choroideremia and their Relationship to clinical phenotype. Invest Ophthalmol Vis Sci 2016 ; 57(14) : 6033.
[27]
Park HS, Kim K, Lee D, et al. Clinical exome-based redefinition and reclassification of retinitis pigmentosa. J Korean Med Sci 2025 ; 40(16) : e54.
[28]
Hull S, Mukherjee R, Holder GE, et al. The clinical features of retinal disease due to a dominant mutation in RPE65. Mol Vis 2016 ; 22 : 626-35.
[29]
Kalatzis V, Roux AF, Meunier I. Molecular therapy for choroideremia : pre-clinical and clinical progress to date. Mol Diagn Ther 2021 ; 25(6) : 661.
[30]
Abdalla Elsayed MEA, Taylor LJ, Josan AS, et al. Choroideremia : the endpoint endgame. Int J Mol Sci 2023 ; 24(18) : 14354.
[31]
Vaché C, Torriano S, Faugère V, et al. Pathogenicity of novel atypical variants leading to choroideremia as determined by functional analyses. Hum Mutat 2019 ; 40(1) : 31.
[32]
Radziwon A, Arno G, K Wheaton D, et al. Single-base substitutions in the CHM promoter as a cause of choroideremia. Hum Mutat 2017 ; 38(6) : 704.
[33]
Jones KD, Radziwon A, Birch DG, et al. A novel SVA retrotransposon insertion in the CHM gene results in loss of REP-1 causing choroideremia. Ophthalmic Genet 2020 ; 41(4) : 341-4.
[34]
Sergeev YV, Smaoui N, Sui R, et al. The functional effect of pathogenic mutations in Rab escort protein 1. Mutat Res 2009 ; 665(1-2) : 44.
[35]
Esposito G, De Falco F, Tinto N, et al. Comprehensive mutation analysis (20 families) of the choroideremia gene reveals a missense variant that prevents the binding of REP1 with Rab geranylgeranyl transferase. Hum Mutat 2011 ; 32(12) : 1460.
[36]
Torriano S, Erkilic N, Faugère V, et al. Pathogenicity of a novel missense variant associated with choroideremia and its impact on gene replacement therapy. Hum Mol Genet 2017 ; 26(18) : 3573.
[37]
Jung EH, Duemler A, Iannaccone A, et al. A novel large multi-gene deletion in syndromic choroideremia. Ophthalmic Genet 2024 ; 45(5) : 546.
[38]
Li W, He XD, Yang ZT, et al. De novo mutations contributes approximately 7 % of pathogenicity in inherited eye diseases. Invest Ophthalmol Vis Sci 2023 ; 64(2) : 5.
Dystrophie cristalline de Bietti
[39]
Bietti G. Ueber familiars Vorkommen von “Retinitis punctata albescens” (verbunden mit “Dystrophia marginalis cristallinea corneae”). Glitzen des Glaskorpers and Andersen degenerativen Augen veranderungen. Klin Monastsbl Augenbeilkd 1937 ; 99 : 737.
[40]
Saatci AO, Ataş F, Çetin GO, et al. Diagnostic and management strategies of Bietti crystalline dystrophy : current perspectives. Clin Ophthalmol 2023 ; 24(17) : 953.
[41]
Wang W, Chen W, Bai X, et al. Multimodal imaging features and genetic findings in Bietti crystalline dystrophy. BMC Ophthalmol 2020 ; 20(1) : 331.
[42]
Wang Y, Chen J, Sun J, et al. Outer retinal tubulation in Bietti crystalline dystrophy associated with the retinal pigment retinal epithelium atrophy. Retina 2023 ; 43(4) : 659.
[43]
Gao P, Jia D, Li P, et al. Accumulation of lipid droplets in a novel Bietti crystalline dystrophy zebrafish model with Impaired PPARα pathway. Invest Ophthalmol Vis Sci 2022 ; 63(5) : 32.
Atrophie gyrée de la choroïde et de la rétine
[44]
Jacobsohn E. Ein Fall von Retinitis Pigmentosa atypica. Klin Monatsbl Augenheilkd 1888 ; 26 : 202-6.
[45]
Fuchs E. Ueber zei der Retinitis pigmentosa verwandte Krankheiten (retinitis punctata albescens und atrophia gyrata choroideae et retinae). Arch Augenheilkd 1896 ; 32(111-116).
[46]
Nettleship E. Bowman lecture : on a few hereditary eye affection. Trans Ophthlamol Soc UK 1935 ; 55 : 164.
[47]
Simell O, Takki K. Raised plasma-ornithine and gyrate atrophy of the choroid and retina. Lancet 1973 ; 1(7811) : 1031-3.
[48]
Valle D, Kaiser-Kupfer MI, Del Valle LA. Gyrate atrophy of the choroid and retina : deficiency of ornithine aminotransferase in transformed lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 1977 ; 74(11) : 5159-61.
[49]
Palmer E, Stepien KM, Campbell C, et al. Clinical, biochemical and molecular analysis in a cohort of individuals with gyrate atrophy. Orphanet J Rare Dis 2023 ; 18(1) : 265.
[50]
Balfoort BM, Van Den Broeck F, Brands MM, et al. A cohort study of 19 patients with gyrate atrophy of the choroid and retina (GACR). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2024 ; 262(11) : 3589-96.
Wang T, Milam AH, Steel G, Valle D. A mouse model of gyrate atrophy of the choroid and retina. Early retinal pigment epithelium damage and progressive retinal degeneration. J Clin Invest 1996 ; 97(12) : 2753-62.
[53]
Bergen AA, Buijs MJ, Ten Asbroek AL, et al. Vision on gyrate atrophy : why treat the eye ? EMBO Mol Med 2024 ; 16(1) : 4-7.
[54]
Balfoort BM, Van den Broeck F, Boon CJF, et al. Novel insights into gyrate atrophy of the choroid and retina (GACR) : a cohort study. J Inherit Metab Dis 2025 ; 48(1) : e12842.
