M. Labetoulle, T. Bourcier, M. Bouvet, M. Loukil, S. Zina-Meziou, M. Benali-Abdallah, E. Barreau, A. Rousseau
Médicaments antiviraux actuellement disponibles
Les antiviraux actuellement disponibles sur le marché européen pour traiter les infections oculaires ciblent uniquement les virus herpes simplex de type 1 (HSV-1) , varicelle-zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV) , et tous ont la même cible (l'ADN polymérase virale, ADN-pol). Leur mode d'action diffère cependant selon qu'ils requièrent, ou non, une modification in vivo pour que le médicament soit efficace, ce qui confère des propriétés et des indications différentes [ 1].
Inhibiteurs de l'ADN polymérase virale dépendant de la présence du virus dans la cellule
L'avantage majeur de cette classe thérapeutique est la sélectivité, puisque seule une enzyme virale (la thymidine kinase [TK] pour VZV et HSV et la phosphotransférase pour CMV) peut initier une série de trois phosphorylations de ces analogues nucléosidiques (aciclovir [ACV], ganciclovir [GCV] et penciclovir [PCV]), étape indispensable pour qu'ils puissent inhiber l'ADN polymérase (ADN-pol). On peut donc parler de promédicaments sélectifs des cellules infectées car les formes non phosphorylées ne sont pas actives sur l'ADN-pol cellulaire (dont la structure est assez proche de l'ADN-pol virale). Ainsi, l'application topique d'ACV ou de GCV sur l'œil est très peu toxique pour les cellules cornéennes non infectées, contrairement à la trifluridine (revue dans [2]).
Afin d'optimiser leur absorption systémique après une injection orale, ces trois molécules (ACV, GCV et PCV) ont bénéficié des progrès en pharmaceutique pour être disponibles sous forme estérifiée, ce qui augmente la résistance au contenu gastrique (moindre interaction avec les prises alimentaires) et prolonge in fine la demi-vie sanguine de la molécule, finalement désestérifiée lors du passage de la barrière hémato-intestinale. Ainsi, l'ingestion de comprimés de valaciclovir (VACV), de valganciclovir (VGCV), ou de famciclovir (FCV) permet d'obtenir de meilleures concentrations sanguines d'ACV, de GCV et de PCV (respectivement) que ne le ferait l'ingestion de la même quantité de ces molécules princeps.
Aciclovir (ACV) et valaciclovir (VACV)
Après une prise orale d'ACV à la dose de 400 mg × 5/jour, la concentration d'ACV dans les larmes est supérieure à la dose inhibitrice de 50 % pour les souches de référence HSV-1 [3]. Cette posologie d'ACV est celle recommandée par l'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les kératites herpétiques, mais ce calcul ne tient pas compte du passage intracornéen du l'ACV contenu dans les larmes, et en pratique, ces doses d'ACV oral sont souvent suffisantes pour traiter une atteinte épithéliale, mais peuvent s'avérer insuffisantes dans les formes stromales ou endothéliales.
La dose dite bio-équivalente de VACV, c'est-à-dire celle permettant d'obtenir la même concentration sanguine d'ACV, est de 500 mg × 2/jour [4], car la biodisponibilité du VACV est 3 à 5 fois supérieure à celle de l'ACV oral [ 5]. La dose maximale de VACV autorisée est de 1000 mg × 3/jour (posologie réservée au zona, selon l'AMM); elle remplace avantageusement les 800 mg × 5/jour d'ACV autorisés dans cette même indication. Cependant, dans les formes très sévères de zona (notamment chez l'immunodéprimé) ou dans les rétinites herpétiques, seule la forme intraveineuse d'ACV permet d'obtenir l'effet antiviral maximal, puisqu'une perfusion de 10 mg/kg d'ACV toutes les 8 heures induit une concentration sérique cumulée (aire sous la courbe [ASC]) double de celle obtenue avec la dose maximale autorisée de VACV (1000 mg × 3/jour) [ 6], cette dernière posologie n'étant équivalente qu'à seulement 5 mg/kg/8 heures d'ACV intraveineux [7].
La surveillance de l'ACV et ses dérivés repose sur les fonctions rénale (dose à adapter en fonction de la clairance à la créatine), hépatique (cytolyse possible, presque toujours minime) et la formule sanguine (notamment les plaquettes, surtout en cas de thrombopénie idiopathique préalable).
Penciclovir (PCV) et famciclovir (FCV)
Le FCV, le promédicament estérifié du PCV, dispose d'une AMM pour le traitement du zona (500 mg × 3/j) dans la plupart des pays, et aussi dans les herpès sévères aux États-Unis. Si l'effet inhibiteur du PCV sur l'ADN-pol virale est 100 fois inférieur à celui de l'ACV à quantité égale, la concentration intracellulaire est plus élevée et beaucoup plus durable dans les cellules infectées (10 heures contre 0,7 heure) [ 8]. La posologie de 500 mg × 3/jour de FCV est aussi efficace que 1000 mg × 3/jour de VACV, et une seule prise de 750 mg/jour serait aussi efficace dans le zona que 5 prises quotidiennes de 800 mg d'ACV [9]. La surveillance du FCV est calquée sur celle de l'ACV.
Ganciclovir (GCV) et valganciclovir (VGCV)
Le GCV a été développé pour traiter les rétinites à CMV (plus forte efficacité que l'ACV et le PCV sur l'ADN-pol de ce virus). Sa forme orale estérifiée, le VGCV, permet d'obtenir une demi-vie plus longue du GCV dans le sang que l'ingestion de GCV [10], mais son utilisation est restreinte aux indications indiscutables en raison de la toxicité potentielle sur les cellules sanguines et la gamétogenèse [ 11]. L'AMM ophtalmologique du VGCV couvre les rétinites à CMV, à la suite (voire à la place) d'une perfusion intraveineuse de GCV, mais son intérêt est désormais admis dans les uvéites ou les endothélites à CMV (CMVE). Quant au GCV, il n'est plus utilisé que par voie intraveineuse ou intravitréenne (hors AMM) et par voie locale, en gel, pour les kératites herpétiques. La surveillance du GCV repose surtout sur les cellules sanguines, sans oublier la toxicité potentielle pour les gamètes.
Inhibiteurs de l'ADN polymérase virale indépendants de la présence du virus dans la cellule
Trifluridine
La trifluridine (ou trifluorothymidine [TFT]) est un analogue nucléosidique qui nécessite aussi une triple phosphorylation pour être actif, mais qui peut être initiée par les kinases cellulaires. La TFT ne requiert donc pas la présence du virus pour être active, ce qui explique la toxicité potentielle sur les cellules non infectées (les ADN-pol virales et cellulaires sont assez proches). La TFT n'est d'ailleurs disponible qu'en application topique, et nécessite une surveillance régulière de la toxicité locale potentielle (kératite ponctuée superficielle, voire pseudodendrites) [12].
Foscarnet
Le foscarnet (FOS) est un composé pyrophosphate inorganique qui inhibe l'ADN-pol virale sans nécessité de modification d'origine cellulaire ou virale. Il n'est officiellement disponible que pour une utilisation intraveineuse, mais il est communément utilisé aussi en injection intravitréenne dans les rétinites herpétiques nécrosantes. Il s'agit d'un antiviral très puissant contre tous les Herpesviridae , y compris les souches virales mutantes résistantes à l'ACV, au PCV ou au GCV (par extension au VACV, FCV et au VGCV) lorsque cette résistance est liée à un défaut de phosphorylation d'origine virale (cas le plus fréquent). Le FOS peut toutefois aussi inhiber l'ADN-pol cellulaire, mais avec une affinité 100 fois moins élevée que pour les ADN-pol virales [ 13].
L'AMM du FOS, uniquement par voie intraveineuse, concerne les rétinites à CMV. Le FOS peut aussi être utilisé hors AMM par voie intravitréenne, ou toujours en intraveineux dans les formes très sévères d'atteintes oculaires à HSV ou VZV, surtout si l'on redoute une résistance à d'autres antiviraux (contexte d'immunodépression par exemple) [14 , 15]. La surveillance du FOS repose sur la fonction rénale et les électrolytes sanguins.
Antiviraux d'utilisation exceptionnelle
Cidofovir
Le cidofovir n'a plus d'AMM en France, mais reste disponible en autorisation compassionnelle et il est encore (très exceptionnellement) cité pour les infections virales oculaires résistantes à tous les traitements suscités [ 16 , 17]. Cet analogue nucléotidique, directement actif sur l'ADN-pol virale de nombreux virus, est limité par sa iatrogénie. Par voie systémique, sa toxicité est surtout rénale et oculaire, avec un risque majeur d'uvéite hypotonique à très court terme, d'ailleurs majoré en cas d'anomalie préexistante de la barrière hémato-oculaire et/ou en cas d'injection intravitréenne [18].
Brivudine
La brivudine n'a jamais eu d'AMM en France. Cet analogue nucléosidique requiert aussi une activation par la TK virale pour inhiber l'ADN-pol des virus HSV et VZV. Elle a initialement été développée en application locale pour les kératites herpétiques avec une efficacité comparable aux collyres actuellement disponibles [ 17 , 19], et aussi en traitement oral pour le zona, indication dans laquelle son efficacité est comparable à l'aciclovir intraveineux, et pour laquelle elle a été recommandée par le collège des dermatologistes allemands [ 20 , 21].
Interféron
L'interféron dispose d'une activité antivirale intrinsèque à son mode d'action. L'interféron alpha2B a été proposé en application locale, où il pourrait avoir une action synergique avec les antiviraux conventionnels [ 12 , 17 , 19]. Il est aussi parfois utilisé par voie systémique pour potentialiser les autres antiviraux dans les infections virales sévères, comme les rétinites [22 , 23].
Survenue d'une résistance aux antiviraux : la dépister et s'y adapter
La résistance aux antiviraux est un événement rare, mais il doit être suspecté en l'absence d'une réponse clinique à un traitement antiviral bien mené, a fortiori en cas d'immunodépression.
Le test historique et de référence, dit phénotypique , permet de prouver définitivement la résistance, mais nécessite l'isolement préalable des particules virales, ce qui est difficile à partir des échantillons d'origine oculaire. Appliquée de façon systématique, cette technique permettrait d'identifier le virus en cause dans une kératite herpétique et même précisément le mélange complexe des nombreux variants viraux dans l'isolat [24], dont des variants résistants retrouvés avec une fréquence plus grande chez les patients non répondeurs au traitement institué avant le prélèvement [25]. Ce type d'analyse n'est cependant pas applicable en clinique courante.
On utilise en revanche plus couramment un test génotypique , fondé sur une PCR ( polymerase chain reaction ) puis la méthode de Sanger (voir chapitre 7 ), qui analyse plus spécifiquement la séquence de gènes viraux impliqués dans l'action des antiviraux (kinases et ADN-pol virales) [26-27-28]. On peut ainsi identifier des mutations susceptibles d'induire une altération fonctionnelle de la TK et donc de réduire l'efficacité de phosphorylation des antiviraux qui en dépendent pour être actifs. L'augmentation des doses et/ou le changement pour des molécules à forte concentration intracellulaire, comme le GCV ou le PCV, est souvent suffisante pour retrouver une efficacité clinique. Si une invalidation complète de la TK est détectée, il est alors licite d'envisager l'utilisation d'antiviraux qui ne dépendent pas de son activité [ 17]. Selon les AMM françaises, les seules possibilités sont la TFT (en collyre, donc indication réduite aux kératites) et le FOS (en perfusion, donc utilisation réduite aux périodes aiguës). Des collyres ou un traitement intraveineux à l'interféron, voire le cidofovir, peuvent théoriquement être envisagés (hors AMM) [ 12 , 15 , 19].
La détection d'une mutation dans l'ADN-pol est encore plus problématique, car tous les antiviraux sur le marché en Europe (ou aux États-Unis) ciblent in fine cette enzyme virale. Des antiviraux de nouvelle génération offrent une alternative, en ciblant par exemple le complexe viral hélicase-primase de HSV-1 et de VZV, comme l'aménamevir (récemment approuvé au Japon pour le zona et testé dans l'herpès génital [ 29]) ou le pritelivir (utilisé dans l'herpès génital humain [30] ou testé dans la kératite herpétique expérimentale [ 31]). Il existe aussi des solutions potentielles pour les infections à CMV réfractaires, le létermovir , un inhibiteur de la terminase spécifique du CMV, et le maribavir , qui cible la phosphotransférase du CMV, mais des résistances croisées entre maribavir et GCV ont déjà été identifiées [32].
Stratégies d'utilisation des antiviraux dans les infections oculaires à HSV, VZV ou CMV
Interventions curatives dans les kératites
Pour les kératites à HSV-1 (HSK) et à VZV (VZK), un certain nombre de règles générales ont été identifiées dans la littérature [1 , 17 , 33 , 34] et sont résumées dans la figure 12-1
Fig. 12-1Schémas thérapeutiques pour la prise en charge des kératites herpétiques.
D'après Labetoulle M, Rousseau A, Bourcier T. Atteintes herpétiques du segment antérieur de l'œil : aspects thérapeutiques. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris). Ophtalmologie, article 21-200-D-21, 2014.
Molécules disponibles actuellement et présentations pharmaceutiques.
Molécule (spécialité)
Présentation
Posologie (selon les RCP)
Voie topique
Trifluridine (Virophta®)
Collyre à 1 %
1 goutte × 9/j pendant 7 jours puis réduire selon évolution (max. de 21 jours au total)
Aciclovir (Aciclovir®)
Pommade à 3 %
1 application × 5/j pendant 7 jours, poursuivre 3 jours après cicatrisation de l'ulcération
Ganciclovir (Virgan®)
Gel à 0,15 %
1 goutte × 5/j jusqu'à ré-épithélialisation puis 3/j pendant 7 jours
Voie orale
Aciclovir (Zovirax®)
Comprimés à 200 mg ou 800 mg
Attaque pour kératite à HSV : 400 mg × 5/j pendant 5 à 10 jours Attaque pour zona : 800 mg × 5/j pendant 7 jours Prévention pour kératite à HSV ou VZV : 400 mg × 2/j pendant 6 à 12 mois, puis réévaluer
Valaciclovir (Zelitrex®)
Comprimé à 500 mg
Attaque pour kératite à HSV : 500 mg × 2/j pendant 5 à 10 jours Attaque pour zona : 1000 mg × 3/j pendant 7 jours Prévention pour kératite à HSV ou VZV : 500 mg × 1/j pendant 6 à 12 mois, puis réévaluer
Famciclovir (Oravir®)
Comprimés à 500 mg ou 125 mg
Attaque pour zona : 500 mg × 3/j pendant 7 jours
Valganciclovir (Rovalcyte®)
Comprimé à 450 mg
Attaque pour rétinite à CMV : 900 mg × 2/j pendant 21 jours Entretien pour rétinite à CMV : 450 mg × 2/j
Voie intraveineuse
Aciclovir (Zovirax®)
Ampoule 250 mg
Attaque pour zona : 10 mg/kg/j à adapter à la fonction rénale
Ganciclovir (Cymevan®)
Ampoule 500 mg
Attaque pour rétinite à CMV : 5 mg/kg/12 h
Foscarnet (Foscavir®)
Solution à 24 mg/ml
Attaque pour rétinite à CMV : 60 mg/kg/8 h Attaque pour HSV résistant : 40 mg/kg/8 h
Principales interventions pour traiter et prévenir les kératites à HSV (HSK) et VZV (VZK).
HSK ou VZK épithéliale
HSK ou VZK stromale
HSK ou VZK endothéliale
Kératite neurotrophique post-HSK/VZK
Antiviraux topiques
Remarques
Parfaitement adaptés à la situation
Possible dans les cas bénins, mais la pénétration intrastromale peut être insuffisante
Ne convient pas (épithélio-toxicité)
Dosage
Trifluridine 1 % collyre, toutes les 2 heures (max. 9/j) OU ACV 3 % pommade, × 5/j OU GCV 0,15 % gel, × 5/j
Durée
Jusqu'à la cicatrisation de l'ulcération (7 à 10 jours, généralement)
Antiviraux oraux (en faible posologie)
Remarque
Alternative aux antiviraux topiques
Efficaces dans les cas légers à modérés
Pas nécessaire s'il n'y a aucun signe de réplication virale active concomitante
Dosage
ACV 400 mg × 5/j OU VACV 500 mg × 2/j
ACV 400 mg × 5/j OU VACV 500 mg × 2/j
Durée
Jusqu'à ce que l'ulcération soit guérie (7-10 jours, habituellement)
Jusqu'à ce que l'inflammation soit complètement résolue (et que les corticoïdes aient été réduits)
Antiviraux oraux (en forte posologie)
Remarques
Non adaptés à cette situation
Utiles dans les cas d'HSK et de VZK sévères Indispensables si zona en cours
Pas nécessaire s'il n'y a aucun signe de réplication virale active concomitante
Dosage
ACV 800 mg × 5/j OU VACV 1000 mg × 3/j OU FCV 500 mg × 3/j (hors AMM si pas de zona en cours)
Durée
Si zona en cours : 7 jours Si VZK ou HSK : au moins 7-10 jours, jusqu'à diminution majeure de l'inflammation, puis régime à « faible dosage»
Autres interventions topiques possibles
Utiles
Cache-œil (anti-douleur) Cycloplégiques si douleurs importantes (attention aux EI)
Les corticoïdes topiques doivent être utilisés peu de temps (mais pas immédiatement) après le début des antiviraux (sauf en cas de kératite stromale avec ulcération, où ils sont contre-indiqués)
Lubrifiants topiques ± collyre favorisant la cicatrisation cornéenne (thérapie matricielle, collyre dérivé du sang, collyre rNGF) ± lentille perméable au gaz ou lentille sclérale
Non indiqués
Corticoïdes et AINS contre-indiqués Collyres contenant du BAK à éviter
Pas de corticoïde en cas de zone de nécrose dans le stroma AINS contre-indiqués
Corticoïdes et AINS contre-indiqués Collyres contenant du BAK à éviter
Autres interventions topiques possibles
Systémique
Antalgiques oraux si nécessaire pendant la phase aiguë (et toujours à évoquer en cas de NPH)
ACV intraveineux (10 mg/kg/8 h, à adapter à la fonction rénale) dans les cas les plus sévères de kératite stromale avec ulcération ou kératite endothéliale linéaire FOS intraveineux (40 mg/kg/12 h, à adapter à la fonction rénale) si suspicion de résistance à d'autres médicaments antiviraux
Chirurgical
Débridement épithélial (accélère la cicatrisation)
Cautérisation des néovaisseaux à l'aiguille fine OU au laser argon OU application topique d'anti-VEGF
Greffe de membrane amniotique, ou conjonctivoplastie ou tarsorraphie en cas de menace de perforation
Kératoplastie « à chaud» (si perforation cornéenne en cours ou menaçante)
DALK si opacités stromales persistantes
DMEK ou DSAEK si dysfonction endothéliale
Interventions préventives
Remarques
Si ≥ 3 kératites épithéliales en 12 mois
Si ≥ 2 kératites stromales/endothéliales en 12 mois
La prévention repose sur une gestion active des stades précoces d'HSK et de VZK
Dosage
ACV 400 mg × 2/j OU VACV 500 mg/j OU FCV 250 mg × 2/j (hors AMM)
Durée
6 à 12 mois, puis réévaluer
Autres interventions
Si rechutes multiples et fréquentes malgré les mesures précédentes : doubler les doses antivirales Immunomodulateurs topiques à long terme (corticoïdes/ciclosporine/tacrolimus)
ACV : aciclovir; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens; AMM : autorisation de mise sur le marché; BAK : chlorure de benzalkonium; DALK : kératoplastie lamellaire antérieure profonde; DMEK : kératoplastie lamellaire de l'endothélium et de la membrane de Descemet; DSAEK : kératoplastie endothéliale par stripping automatisé de la Descemet; EI : effets indésirables; FCV : famciclovir; FOS : forscarnet; GCV : ganciclovir; HSK : kératite à HSV; NPH : névralgie post-herpétique; rNGF : facteur de croissance neurotrophique recombinant; VACV : valaciclovir; VEGF : facteur de croissance endothéliale vasculaire; VZK : kératite à VZV.
. En cas de forme clinique combinant plusieurs sous-types de kératite, la situation la plus contraignante prévaut, et le suivi régulier permet d'adapter les traitements.
Les endothélites à CMV (CMVE) peuvent répondre au VACV ou au FCV, mais souvent de façon partielle et/ou transitoire, et des agents spécifiquement anti-CMV deviennent alors indispensables. Il n'y a actuellement pas de consensus sur le traitement optimal, allant du GCV topique à long terme selon certains [35] au VGCV oral [ 36]. Une étude comparative entre les deux options thérapeutiques est en cours [37].
Interventions préventives dans les kératites
Le respect des gestes barrières et les règles d'hygiène au cabinet permettent de limiter le risque de transmission virale entre les patients.
Pour les sujets atteints de HSK récidivante, la prévention des récidives est essentielle pour préserver le pronostic visuel, car en son absence, une acuité visuelle à moins de 1/10 e est constatée dans 10 % des cas à 20 ans de suivi [38]. Les mesures préventives reposent sur les deux principales publications ayant rapporté que l'ACV (2 × 400 mg/j) réduit d'un facteur 2 fois la fréquence des récidives de HSK sans pour autant entraîner d'effet rebond (ni d'effet préventif retard d'ailleurs) quand le traitement est arrêté [39 , 40]. Les indications respectives et alternatives à cette posologie sont résumées dans les tableau 12-1,
Tableau 12-1
Molécules disponibles actuellement et présentations pharmaceutiques.
Molécule (spécialité)
Présentation
Posologie (selon les RCP)
Voie topique
Trifluridine (Virophta®)
Collyre à 1 %
1 goutte × 9/j pendant 7 jours puis réduire selon évolution (max. de 21 jours au total)
Aciclovir (Aciclovir®)
Pommade à 3 %
1 application × 5/j pendant 7 jours, poursuivre 3 jours après cicatrisation de l'ulcération
Ganciclovir (Virgan®)
Gel à 0,15 %
1 goutte × 5/j jusqu'à ré-épithélialisation puis 3/j pendant 7 jours
Voie orale
Aciclovir (Zovirax®)
Comprimés à 200 mg ou 800 mg
Attaque pour kératite à HSV : 400 mg × 5/j pendant 5 à 10 jours Attaque pour zona : 800 mg × 5/j pendant 7 jours Prévention pour kératite à HSV ou VZV : 400 mg × 2/j pendant 6 à 12 mois, puis réévaluer
Valaciclovir (Zelitrex®)
Comprimé à 500 mg
Attaque pour kératite à HSV : 500 mg × 2/j pendant 5 à 10 jours Attaque pour zona : 1000 mg × 3/j pendant 7 jours Prévention pour kératite à HSV ou VZV : 500 mg × 1/j pendant 6 à 12 mois, puis réévaluer
Famciclovir (Oravir®)
Comprimés à 500 mg ou 125 mg
Attaque pour zona : 500 mg × 3/j pendant 7 jours
Valganciclovir (Rovalcyte®)
Comprimé à 450 mg
Attaque pour rétinite à CMV : 900 mg × 2/j pendant 21 jours Entretien pour rétinite à CMV : 450 mg × 2/j
Voie intraveineuse
Aciclovir (Zovirax®)
Ampoule 250 mg
Attaque pour zona : 10 mg/kg/j à adapter à la fonction rénale
Ganciclovir (Cymevan®)
Ampoule 500 mg
Attaque pour rétinite à CMV : 5 mg/kg/12 h
Foscarnet (Foscavir®)
Solution à 24 mg/ml
Attaque pour rétinite à CMV : 60 mg/kg/8 h Attaque pour HSV résistant : 40 mg/kg/8 h
Principales interventions pour traiter et prévenir les kératites à HSV (HSK) et VZV (VZK).
HSK ou VZK épithéliale
HSK ou VZK stromale
HSK ou VZK endothéliale
Kératite neurotrophique post-HSK/VZK
Antiviraux topiques
Remarques
Parfaitement adaptés à la situation
Possible dans les cas bénins, mais la pénétration intrastromale peut être insuffisante
Ne convient pas (épithélio-toxicité)
Dosage
Trifluridine 1 % collyre, toutes les 2 heures (max. 9/j) OU ACV 3 % pommade, × 5/j OU GCV 0,15 % gel, × 5/j
Durée
Jusqu'à la cicatrisation de l'ulcération (7 à 10 jours, généralement)
Antiviraux oraux (en faible posologie)
Remarque
Alternative aux antiviraux topiques
Efficaces dans les cas légers à modérés
Pas nécessaire s'il n'y a aucun signe de réplication virale active concomitante
Dosage
ACV 400 mg × 5/j OU VACV 500 mg × 2/j
ACV 400 mg × 5/j OU VACV 500 mg × 2/j
Durée
Jusqu'à ce que l'ulcération soit guérie (7-10 jours, habituellement)
Jusqu'à ce que l'inflammation soit complètement résolue (et que les corticoïdes aient été réduits)
Antiviraux oraux (en forte posologie)
Remarques
Non adaptés à cette situation
Utiles dans les cas d'HSK et de VZK sévères Indispensables si zona en cours
Pas nécessaire s'il n'y a aucun signe de réplication virale active concomitante
Dosage
ACV 800 mg × 5/j OU VACV 1000 mg × 3/j OU FCV 500 mg × 3/j (hors AMM si pas de zona en cours)
Durée
Si zona en cours : 7 jours Si VZK ou HSK : au moins 7-10 jours, jusqu'à diminution majeure de l'inflammation, puis régime à « faible dosage»
Autres interventions topiques possibles
Utiles
Cache-œil (anti-douleur) Cycloplégiques si douleurs importantes (attention aux EI)
Les corticoïdes topiques doivent être utilisés peu de temps (mais pas immédiatement) après le début des antiviraux (sauf en cas de kératite stromale avec ulcération, où ils sont contre-indiqués)
Lubrifiants topiques ± collyre favorisant la cicatrisation cornéenne (thérapie matricielle, collyre dérivé du sang, collyre rNGF) ± lentille perméable au gaz ou lentille sclérale
Non indiqués
Corticoïdes et AINS contre-indiqués Collyres contenant du BAK à éviter
Pas de corticoïde en cas de zone de nécrose dans le stroma AINS contre-indiqués
Corticoïdes et AINS contre-indiqués Collyres contenant du BAK à éviter
Autres interventions topiques possibles
Systémique
Antalgiques oraux si nécessaire pendant la phase aiguë (et toujours à évoquer en cas de NPH)
ACV intraveineux (10 mg/kg/8 h, à adapter à la fonction rénale) dans les cas les plus sévères de kératite stromale avec ulcération ou kératite endothéliale linéaire FOS intraveineux (40 mg/kg/12 h, à adapter à la fonction rénale) si suspicion de résistance à d'autres médicaments antiviraux
Chirurgical
Débridement épithélial (accélère la cicatrisation)
Cautérisation des néovaisseaux à l'aiguille fine OU au laser argon OU application topique d'anti-VEGF
Greffe de membrane amniotique, ou conjonctivoplastie ou tarsorraphie en cas de menace de perforation
Kératoplastie « à chaud» (si perforation cornéenne en cours ou menaçante)
DALK si opacités stromales persistantes
DMEK ou DSAEK si dysfonction endothéliale
Interventions préventives
Remarques
Si ≥ 3 kératites épithéliales en 12 mois
Si ≥ 2 kératites stromales/endothéliales en 12 mois
La prévention repose sur une gestion active des stades précoces d'HSK et de VZK
Dosage
ACV 400 mg × 2/j OU VACV 500 mg/j OU FCV 250 mg × 2/j (hors AMM)
Durée
6 à 12 mois, puis réévaluer
Autres interventions
Si rechutes multiples et fréquentes malgré les mesures précédentes : doubler les doses antivirales Immunomodulateurs topiques à long terme (corticoïdes/ciclosporine/tacrolimus)
ACV : aciclovir; AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens; AMM : autorisation de mise sur le marché; BAK : chlorure de benzalkonium; DALK : kératoplastie lamellaire antérieure profonde; DMEK : kératoplastie lamellaire de l'endothélium et de la membrane de Descemet; DSAEK : kératoplastie endothéliale par stripping automatisé de la Descemet; EI : effets indésirables; FCV : famciclovir; FOS : forscarnet; GCV : ganciclovir; HSK : kératite à HSV; NPH : névralgie post-herpétique; rNGF : facteur de croissance neurotrophique recombinant; VACV : valaciclovir; VEGF : facteur de croissance endothéliale vasculaire; VZK : kératite à VZV.
. En cas de persistance d'un très grand nombre de récidives, des méthodes ancillaires peuvent optimiser la situation, notamment la réduction de l'inflammation chronique de la surface oculaire [1 , 41-42-43].
Pour les VZK récidivantes, elles sont souvent prises en charge comme les HSK récidivantes [1 , 44], et les résultats de l'étude ZEDS ( Zoster Eye Disease Study ) apporteront probablement des informations nouvelles à cet égard [45].
Interventions curatives et préventives dans les uvéites et rétinites
Ces interventions sont traitées dans les chapitres correspondants de cet ouvrage (voir chapitres 47 , 51 et 52).
Perspectives
Malgré les progrès remarquables sur la prise en charge des viroses oculaires depuis les années 1980, le pronostic visuel reste globalement engagé, soit par la gravité d'emblée de l'atteinte (rétinite ou kératite nécrosante), soit par la multiplicité des récidives. Outre les risques de perte d'acuité et de qualité visuelles [ 38 , 46] et le recours à des greffes de cornée [47 , 48], on peut citer les troubles neurotrophiques, la sécheresse oculaire bilatérale [49-50-51] et au final une perte significative de la qualité de vie [52].
La seule option préventive actuelle repose sur un traitement antiviral au long cours [17 , 33], qui n'est malheureusement que partiellement efficace [39 , 40] et potentiellement iatrogène [ 1]. Si de nouveaux antiviraux émergents permettront sûrement de trouver des solutions à certaines situations critiques quand ils seront plus facilement disponibles, il est aussi probable que de nouvelles résistances surviendront là encore. La véritable solution préventive pourrait donc passer par le développement de vaccins contre HSV et CMV, comme c'est déjà le cas pour le VZV, avec des résultats majeurs sur la survenue de la varicelle et du zona ainsi que sur leur complications [ 45].
Bibliographie
[1]
Labetoulle M, Boutolleau D, Burrel S, et al. Herpes simplex virus, varicella-zoster virus and cytomegalovirus keratitis : facts for the clinician. Ocul Surf 2021. Online ahead of print.
Harding SP, Rigal D, Sharma MS, et al. Superior intraocular penetration of aciclovir after valaciclovir in comparison with oral aciclovir. In : 38th Interdisciplinary Conference on Antimicrobial Chemapy. San Diego (USA) - 1998/10.
[5]
Ormrod D, Goa K. Valaciclovir : a review of its use in the management of herpes zoster. Drugs 2000 ; 59 : 1317-40.
[6]
Weller S, Blum MR, Doucette M, et al. Pharmacokinetics of the acyclovir pro-drug valaciclovir after escalating single- and multiple-dose administration to normal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1993 ; 54 : 595-605.
[7]
Soul-Lawton J, Seaber E, On N, et al. Absolute bioavailability and metabolic disposition of valaciclovir, the L-valyl ester of acyclovir, following oral administration to humans. Antimicrob Agents Chem 1995 ; 39 : 2759-64.
[8]
Vere Hodge RA, Field HJ. Antiviral agents for herpes simplex virus. Adv Pharmacol 2013 ; 67 : 1-38.
[9]
Shafran SD, Tyring SK, Ashton R, et al. Once, twice, or three times daily famciclovir compared with aciclovir for the oral treatment of herpes zoster in immunocompetent adults : a randomized, multicenter, double-blind clinical trial. J Clin Virol 2004 ; 29 : 248-53.
[10]
Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002 ; 346 : 1119-26.
[11]
Biron KK. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases. Antiviral Res 2006 ; 71 : 154-63.
[12]
Lobo AM, Agelidis AM, Shukla D. Pathogenesis of herpes simplex keratitis : the host cell response and ocular surface sequelae to infection and inflammation. Ocul Surf 2019 ; 17 : 40-9.
[13]
Crumpacker CS. Mechanism of action of foscarnet against viral polymerases. Am J Med 1992 ; 92 : 3S-7S.
[14]
Ogura H, Fukae J, Kimura S, et al. Acyclovir resistant acute herpes simplex encephalitis associated with acute retinal necrosis : a case report and review of the literature. Rinsho Shinkeigaku 2017 ; 57 : 230-3.
[15]
Koganti R, Yadavalli T, Naqvi RA, et al. Pathobiology and treatment of viral keratitis. Exp Eye Res 2021 ; 205 : 108483.
[16]
Botsford BW, Nguyen VQ, Eller AW. Acute retinal necrosis : difference in outcome by viral type and options for antiviral therapy. Retina 2021 ; 41 : 1547-52.
Labetoulle M, Goujard C, Frau E, et al. Cidofovir ocular toxicity is related to previous ocular history. AIDS 2000 ; 14 : 622-3.
[19]
Wilhelmus KR. Antiviral treatment and therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis. Cochrane Database Syst Rev 2015 ; 1 : CD002898.
[20]
Gross G, Schofer H, Wassilew S, et al. Herpes zoster guideline of the German Dermatology Society (DDG). J Clin Virol 2003 ; 26 : 277-89.
[21]
Wutzler P, De Clercq E, Wutke K, Farber I. Oral brivudin vs. intravenous acyclovir in the treatment of herpes zoster in immunocompromised patients : a randomized double-blind trial. J Med Virol 1995 ; 46 : 252-7.
[22]
Izambart C, Zur C, Fiandrino P, et al. [Management of acute retinal necrosis syndrome with cystoid macular edema : a case report]. J Fr Ophtalmol 2009 ; 32 : 60 e1-6.
[23]
Tran TH, Stanescu D, Caspers-Velu L, et al. Clinical characteristics of acute HSV-2 retinal necrosis. Am J Ophthalmol 2004 ; 137 : 872-9.
[24]
Duan R, de Vries RD, van Dun JM, et al. Acyclovir susceptibility and genetic characteristics of sequential herpes simplex virus type 1 corneal isolates from patients with recurrent herpetic keratitis. J Infect Dis 2009 ; 200 : 1402-14.
[25]
van Velzen M, van de Vijver DA, van Loenen FB, et al. Acyclovir prophylaxis predisposes to antiviral-resistant recurrent herpetic keratitis. J Infect Dis 2013 ; 208(9) : 1359-65.
[26]
Burrel S, Deback C, Agut H, Boutolleau D. Genotypic characterization of UL23 thymidine kinase and UL30 DNA polymerase of clinical isolates of herpes simplex virus : natural polymorphism and mutations associated with resistance to antivirals. Antimicrob Agents Chem 2010 ; 54 : 4833-42.
[27]
Rousseau A, Boutolleau D, Titier K, et al. Recurrent herpetic keratitis despite antiviral prophylaxis : A virological and pharmacological study. Antiviral Res 2017 ; 146 : 205-12.
[28]
Rousseau A, Pharm SB, Gueudry J, et al. Acyclovir-resistant herpes simplex virus 1 keratitis : a concerning and emerging clinical challenge. Am J Ophthalmol 2022 ; 238 : 110-9.
[29]
Shiraki K, Yasumoto S, Toyama N, Fukuda H. Amenamevir, a helicase-primase inhibitor, for the optimal treatment of Herpes zoster. Viruses 2021 ; 13.
[30]
Serris A, Pouvaret A, Loiseau C, et al. Pritelivir for recurrent aciclovir-resistant herpes simplex virus 2 infections in immunocompromised patients. J Antimicrob Chem 2022 ; 77 : 2303-5.
[31]
Kaufman HE, Varnell ED, Gebhardt BM, et al. Efficacy of a helicase-primase inhibitor in animal models of ocular herpes simplex virus type 1 infection. J Ocul Pharmacol Ther 2008 ; 24 : 34-42.
[32]
Piret J, Boivin G. Clinical development of letermovir and maribavir : Overview of human cytomegalovirus drug resistance. Antiviral Res 2019 ; 163 : 91-105.
[33]
Chodosh J, Ung L. Adoption of innovation in Herpes simplex virus keratitis. Cornea 2020 ; 39 Suppl 1 : S7-S18.
[34]
Labetoulle M, Rousseau A, M’Garrech M, et al. Stratégies thérapeutiques dans les atteintes virales de la surface oculaire. In : Pisella PJ, Baudouin C, Hoang-Xuant (Eds.). Surface oculaire. Elsevier ; 2015.
[35]
Kuo YW, Chang EC, Lee CY, et al. Effectiveness of topical ganciclovir 2 % monapy versus combined steroid therapy in cytomegalovirus endotheliitis. J Clin Med 2022 ; 11.
[36]
Lenglinger M, Schick T, Pohlmann D, Pleyer U. Cytomegalovirus-positive Posner-Schlossman syndrome : impact on corneal endothelial cell loss and retinal nerve fiber layer thinning. Am J Ophthalmol 2022 ; 237 : 290-8.
[37]
Takhar JS, Joye AS, Somkijrungroj T, et al. A double masked randomised 4-week, placebo-controlled study in the USA, Thailand and Taiwan to compare the efficacy of oral valganciclovir and topical 2 % ganciclovir in the treatment of cytomegalovirus anterior uveitis : study protocol. BMJ Open 2019 ; 9 : e033175.
[38]
Young RC, Hodge DO, Liesegang TJ, Baratz KH. Incidence, recurrence, and outcomes of herpes simplex virus eye disease in Olmsted County, Minnesota, 1976-2007 : the effect of oral antiviral prophylaxis. Arch Ophthalmol 2010 ; 128 : 1178-83.
[39]
The Herpetic Eye Disease Study Group. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. N Engl J Med 1998 ; 339 : 300-6.
[40]
The Herpetic Eye Disease Study Group. Oral acyclovir for herpes simplex virus eye disease : effect on prevention of epithelial keratitis and stromal keratitis. Arch Ophthalmol 2000 ; 118 : 1030-6.
Peyman A, Nayebzadeh M, Peyman M, et al. Topical cyclosporine-A versus prednisolone for herpetic stromal keratitis : a randomized controlled trial. Acta Ophthalmol 2019 ; 97 : e194-e8.
[43]
Akbari M, Soltani Moghadam R, et al. Topical tacrolimus as an adjunct to conventional therapy for stromal herpetic keratitis : a randomized clinical trial. J Ophthalmic Vis Res 2019 ; 14 : 400-11.
[44]
Lo DM, Jeng BH, Gillespie C, et al. Current practice patterns and opinions on the management of recent-onset or chronic Herpes zoster ophthalmicus of zoster eye disease study investigators. Cornea 2019 ; 38 : 13-7.
Kaswin G, Rousseau A, M’Garrech M, et al. Optical aberrations in patients with recurrent herpes simplex keratitis and apparently normal vision. Br J Ophthalmol 2013 ; 97(9) : 1113-7.
[47]
Abdelmassih Y, Dubrulle P, Sitbon C, et al. Therapeutic challenges and prognosis of Descemet’s membrane endothelial keratoplasty in herpes simplex eye disease. Cornea 2019 ; 38 : 553-8.
[48]
Skarentzos K, Chatzimichael E, Panagiotopoulou EK, et al. Corneal graft success rates in HSV keratitis : a systematic review. Acta Medica (Hradec Kralove) 2020 ; 63 : 150-8.
[49]
Rousseau A, Nasser G, Chiquet C, et al. Diffusion tensor magnetic resonance imaging of trigeminal nerves in relapsing herpetic keratouveitis. PLoS One 2015 ; 10 : e0122186.
[50]
M’Garrech M, Rousseau A, Kaswin G, et al. Impairment of lacrimal secretion in the unaffected fellow eye of patients with recurrent unilateral herpetic keratitis. Ophthalmology 2013 ; 120 : 1959-67.
[51]
Dua HS, Said DG, Messmer EM, et al. Neurotrophic keratopathy. Prog Retin Eye Res 2018 ; 66 : 107-31.
[52]
Reynaud C, Rousseau A, Kaswin G, et al. Persistent impairment of quality of life in patients with Herpes simplex keratitis. Ophthalmology 2017 ; 124 : 160-9.