GUCY2D (17p13.1 ; OMIM 600179) code la guanylate cyclase rétinienne 1 (RetGC1), essentielle à la régénération de la GMPc après stimulation lumineuse dans les photorécepteurs. L'illumination de la rétine déclenche l'hydrolyse du GMPc intracellulaire, entraînant la fermeture des canaux cationiques des segments externes, l'hyperpolarisation de la cellule et la transmission du signal visuel. La perte de fonction de GUCY2D empêche le retour à l'état basal, celui de l'obscurité, provoquant un dysfonctionnement sévère et la dégénérescence progressive des cônes et des bâtonnets.

Les mutations bialléliques de GUCY2D représentent 6 % à 21 % des cas d'ACL. En France, il s'agit d'une des principales causes d'ACL, en lien avec des effets fondateurs observés dans les populations originaires du Maghreb (données personnelles). L'ACL de type 1 (OMIM 204000) liée aux mutations de GUCY2D figure parmi les formes les plus sévères sur le plan fonctionnel, mais la structure rétinienne reste longtemps préservée. En effet, la maladie se manifeste dès la naissance par une baisse visuelle profonde, souvent limitée à la simple perception lumineuse. Le nystagmus congénital est quasi constant, associé à une absence de fixation et à un réflexe photomoteur atténué ou aboli. La vision reste globalement stable dans le temps, sans aggravation progressive notable.

Le fond d'œil est typiquement normal ou discrètement altéré, contrastant avec l'extinction complète de l'ERG. Avec l'âge, peuvent apparaître un amincissement fovéal modéré, une pâleur papillaire ou une dépigmentation en « poivre et sel », mais sans rétinopathie pigmentaire franche. L'OCT montre un amincissement périfovéal avec une préservation anatomique remarquable de la fovéa, malgré la perte fonctionnelle totale, suggérant la survie structurelle possible des photorécepteurs et ouvrant la possibilité d'une restauration visuelle par thérapie génique. La réfraction révèle le plus souvent une forte hypermétropie (> +6 D), en lien avec la petite longueur axiale du globe oculaire responsable d'énophtalmie.

Des mutations hypomorphes de GUCY2D peuvent provoquer un phénotype plus modéré, notamment une rétinopathie pigmentaire précoce sévère à début infantile, distincte du tableau classique d'ACL1 [1]. Par ailleurs, des mutations monoalléliques dominantes localisées dans une région spécifique du gène peuvent entraîner des dystrophies des cônes dominantes (CORD6, OMIM 601777) par activation constitutive de GUCY2D , avec un tableau clinique différent, caractérisé par une atteinte progressive de l'acuité visuelle et du champ visuel central. Ces mutations dominantes sont principalement localisées dans le domaine de dimérisation de RetGC1, affectant le codon 838 (R838C, R838H, R838S, G838S, T839M) et perturbant la régulation normale de la signalisation des photorécepteurs, entraînant une dégénérescence progressive des cônes et secondairement des bâtonnets.

AIPL1 (17p13.2, OMIM 604392) code l' aryl-hydrocarbon-interacting-protein-like 1 , spécifique des photorécepteurs, qui stabilise la phosphodiestérase PDE6B, une enzyme clé de la cascade de phototransduction. Bien que les bâtonnets et cônes expriment le gène AIPL1 au cours du développement, seule l'expression dans les bâtonnets se maintient dans la rétine adulte. En l'absence d'une protéine AIPL1 fonctionnelle, la PDE6 est mal repliée et instable, ce qui conduit à sa dégradation rapide. Il en résulte une accumulation de GMPc et une entrée massive de calcium dans le photorécepteur, provoquant stress oxydant et apoptose, responsables de la mort rapide de ces cellules rétiniennes.

Les mutations bialléliques d' AIPL1 sont responsables de l'ACL de type 4 (OMIM 604393) qui représente environ 5 % des cas d'ACL. La maladie est sévère, avec une acuité visuelle généralement très basse, le plus souvent limitée à la perception lumineuse, exceptionnellement supérieure à 20/400. Les patients présentent fréquemment un nystagmus, une photophobie doublée d'une photo-attraction.

Le fond d'œil des patients atteints d'ACL liée à AIPL1 est souvent quasi normal à la naissance. L'examen en autofluorescence montre dès les premiers stades un signal résiduel réduit au niveau du pôle postérieur, suggérant une survie partielle des photorécepteurs. Cependant, l'évolution est rapide vers une atrophie maculaire et une rétinopathie pigmentaire diffuse, caractérisée par des dépôts pigmentaires en « ostéoblastes » et une atrophie choriorétinienne périphérique. Des observations précoces décrivent également des nourrissons sans pigmentation visible du fond d'œil, mais présentant une autofluorescence maculaire préservée, témoignant d'une dissociation entre l'aspect morphologique et la fonction rétinienne.

L'OCT chez les jeunes patients révèle une préservation relative de la rétine externe paracentrale, mais avec une désorganisation progressive de la structure rétinienne et une perte de continuité de la zone ellipsoïde au fil du temps. Sur le plan réfractif, une hypermétropie marquée est fréquemment observée, tandis que des complications secondaires telles que la cataracte ou le kératocône peuvent apparaître à l'adolescence. L'ERG est éteint dans la majorité des cas, bien qu'une réponse scotopique partiellement préservée puisse parfois être observée chez les jeunes patients.

Des mutations d' AIPL1 – moins sévères que celles identifiées dans les cas d'ACL – ont également été rapportées dans des cas de dystrophie cone-rod et de rétinopathie pigmentaire juvéniles dominantes et récessives (OMIM 604393). Un essai clinique de thérapie génique de remplacement réalisé au Royaume-Uni a été publié [2].

IMPDH1 (7q32.1, OMIM 146690) code une enzyme impliquée dans l'étape limitante de la synthèse de la guanine, particulièrement exprimées dans la rétine, où elle régule les niveaux de GMP dans les photorécepteurs. Les mutations de l'enzyme entraîneraient un déséquilibre de GMP-GMPc, généralement avec un excès de GMPc dans les photorécepteurs. Celles qui sont à l'origine de l'ACL11 (OMIM 613837) sont dominantes monoalléliques, avec deux cas rapportés : le premier, vu à 8 mois, présentait une ACL avec retard de développement, hypotonie sévère et nystagmus, la rétine montrant un aspect moucheté diffus de l'EPR sans dépôts pigmentaires ; le second, à 33 mois, présentait une atteinte prédominante des bâtonnets, avec cécité nocturne, déficit du champ périphérique, hypermétropie et acuité de 20/40.

D'autres mutations d' IMPDH1 ont été rapportées à l'origine de rétinopathie pigmentaire autosomique dominante (RP10, OMIM 180105), plus tardive d'évolution et plus lente.

RD3 (1q32.3, OMIM 180040) code une protéine spécifiquement exprimée dans les photorécepteurs. Elle est essentielle au transport intracellulaire et à la stabilisation des guanylates cyclases rétiniennes (GUCY2D/GUCY2F). Les mutations bialléliques de RD3 entraînent la dégradation de ces enzymes, provoquant une diminution de la synthèse de GMPc, une perturbation du retour des photorécepteurs à l'état d'obscurité et la mort des photorécepteurs, un mécanisme similaire à la perte de fonction de GUCY2D . Ces mutations sont responsables de l'ACL de type 12 (OMIM 612610) qui représente moins de 1 % des cas d'ACL.

La maladie se manifeste par un nystagmus congénital, une basse vision, des réflexes pupillaires lents, une absence de poursuite oculaire, des signes digito-oculaires de Franceschetti précoces et persistants, une photophobie (sauf exception) doublée d'une nyctalopie et d'une hypermétropie légère à modérée. L'acuité visuelle est sévèrement altérée, le plus souvent limitée à la perception lumineuse.

Le fond d'œil montre une maculopathie précoce, parfois à motif en œil de bœuf, et une rétine terne à aspect poivre et sel. Au cours de l'évolution, le fond d'œil prend un aspect de rétinopathie pigmentaire à aspect martelé avec des vaisseaux rétiniens amincis. Il a été rapporté à l'OCT une absence de la couche des photorécepteurs, une atténuation de la frontière segment interne-segment externe et un retour de signal accru depuis la choroïde, secondaire à l'atrophie de l'EPR, tandis que les couches internes apparaissent relativement préservées. Toutefois, d'autres observations ont décrit une désorganisation rétinienne diffuse avec une réduction de l'épaisseur de l'ensemble des couches. L'autofluorescence du fond d'œil est très diminuée, rendant difficile la capture d'images exploitables, et les ERG sont éteints dans tous les cas.

RPE65 (1p31.2, OMIM 180069) code une isoméro-hydrolase de 65 kDa, abondamment exprimée dans l'EPR. Elle joue un rôle essentiel dans le cycle visuel des rétinoïdes, en convertissant l'ester de rétinyle produit par l'estérification du rétinol tout- trans , c'est-à-dire la vitamine A, en rétinol 11- cis , le chromophore rétinien qui s'associe aux opsines – rhodopsine dans les bâtonnets et iodopsines L, M et S dans les cônes – pour former les photopigments nécessaires à la phototransduction. Les mutations bialléliques de RPE65 représentent environ 4 % à 16 % des cas d'ACL selon les séries publiées. L'ACL de type 2 (OMIM 204100) se manifeste par une cécité nocturne dès la naissance, bien qu'une vision résiduelle médiée par les cônes puisse persister, suggérant l'existence de sources alternatives de 11- cis -rétinal dans les photorécepteurs à cônes, indépendantes de RPE65 , probablement via certaines cellules de l'EPR périphérique et les cellules de Müller, permettant une phototransduction partielle. Environ 10 % des patients présentent initialement une acuité visuelle inférieure à compte les doigts, avec parfois une amélioration transitoire pendant la petite enfance, parallèlement à la maturation visuelle, pouvant atteindre 2 à 3/10 ^es . Cependant, la déficience visuelle progresse entre la deuxième et la troisième décennie de vie. Les patients porteurs d'au moins une mutation non-sens présentent généralement une détérioration plus rapide de la sensibilité rétinienne.

Le fond d'œil (voir fig. 8-7 et fig. 8-8) révèle une dépigmentation avec des dépôts blanchâtres périmaculaires, une maculopathie en œil de bœuf ou une dégénérescence rétinienne diffuse. L'autofluorescence est typiquement réduite, en accord avec le défaut de production de 11- cis -rétinal, et une rétinopathie pigmentaire peut apparaître à un stade avancé. L'OCT montre une conservation relative de la couche nucléaire externe maculaire, tandis que son épaisseur est réduite en périphérie fovéolaire, ce qui expliquerait la persistance de la vision médiée par les cônes. L'amincissement rétinien global et la perte de stratification sont plus marqués chez les patients de plus de 30 ans. Des dépôts hyperréflectifs situés au-dessus de l'EPR correspondent aux points blancs observés au fond d'œil. Une myopie et une cataracte postérieure sous-capsulaire sont fréquentes. L'ERG montre une réponse des bâtonnets fortement diminuée, tandis qu'une activité résiduelle des cônes peut être détectée, cohérente avec la cécité nocturne et l'acuité visuelle partielle. Cette présentation a été observée chez des patients avec différents génotypes, y compris des homozygotes pour des mutations non-sens entraînant l'absence de protéine RPE65.

Les pathologies liées à GUCY2D ou RD3 montrent combien la restauration de l'état d'obscurité après stimulation lumineuse est cruciale pour la survie des photorécepteurs. L'incapacité de désactiver la cascade de phototransduction provoque un stress métabolique conduisant à leur dégénérescence. De manière paradoxale, les mutations de RPE65 , qui bloquent la production de 11- cis -rétinal, ne reproduisent pas un état protecteur d'obscurité : l'absence de chromophore laisse les opsines constitutivement actives, induisant un stress oxydatif et une dégénérescence progressive des photorécepteurs, principalement des bâtonnets.

D'autres phénotypes ont également été associés à des mutations de RPE65 , notamment une dystrophie rétinienne sévère de l'enfance à transmission récessive (RP20, OMIM 613794) et une rétinopathie pigmentaire à progression lente avec choriorétinopathie de transmission dominante (RP87, OMIM 618697). La thérapie génique de remplacement du gène RPE65 a été un succès avec le Luxturna®.

LRAT (4q32.1, OMIM 604863) code la lécithine rétinol acyltransférase, une enzyme clé du cycle des rétinoïdes. Elle catalyse l'isomérisation de la vitamine A en esters de rétinyle tout- trans au sein de l'EPR, agissant en amont de l'isomérohydrolase RPE65. Les mutations bialléliques de LRAT sont responsables d'environ 1 % à 2 % des cas d'ACL et entraînent un phénotype clinique similaire à celui observé dans les mutations de RPE65 , conformément à la proximité fonctionnelle de ces deux enzymes dans le cycle visuel. L'ACL de type 14 (OMIM 613341) se manifeste le plus souvent par une nyctalopie et une basse acuité visuelle, sans photophobie (voir fig. 8-6).

L'examen du fond d'œil montre un aspect globalement normal, parfois marqué par un discret moucheté au pôle postérieur et une zone de démarcation associée à une dépigmentation granuleuse diffuse en dehors de la macula. L'OCT met en évidence une réduction de l'épaisseur rétinienne et une perte de la stratification normale chez les patients âgés, tandis qu'une architecture fovéale préservée peut être observée chez certains sujets plus jeunes. L'imagerie par autofluorescence du fond d'œil révèle généralement une réduction marquée de la fluorescence, ce qui est attendu eu égard à la fonction de LRAT dans la voie de biosynthèse du chromophore rétinien. À l'ERG, la réponse scotopique (bâtonnets) est constamment diminuée, mais une activité résiduelle des cônes peut parfois être détectée.

Des mutations de ce gène ont également été rapportées dans des cas de DRSP et de rétinopathie pigmentaire juvéniles (OMIM 613341).

KCNJ13 (2q37.1, OMIM 603208) code le canal potassique Kir7.1 localisé au niveau de microvillosités apicales de l'EPR, nécessaire pour l'homéostasie ionique et la survie des photorécepteurs. Les mutations bialléliques de KCNJ13 à l'origine de l'ACL de type 16 (OMIM 614186) représentent 1 % des cas d'ACL. Elles se manifestent généralement par un nystagmus dès la naissance, une vision extrêmement réduite et une nyctalopie. La progression visuelle est variable, affectant à la fois la vision centrale et périphérique, mais elle peut rester modérée chez certains patients.

Le fond d'œil, initialement normal, s'altère progressivement, avec l'apparition d'une maculopathie pigmentaire dense caractéristique après la première décennie. Des dépôts pigmentaires denses ou nummulaires se forment au niveau du pôle postérieur, souvent avec une relative épargne de la périphérie, et une fibrose vitréorétinienne peut également être observée dans certains cas. Un dépôt hyperréflectif correspondant peut parfois être visible à l'OCT. L'OCT révélera surtout une dégénérescence des couches externes de la rétine, un amincissement de la bande hyperréflective correspondant à l'EPR-membrane de Bruch et une lamination désorganisée, parfois sans signes évidents de mort cellulaire. Cela suggère un trouble précoce du développement neurosensoriel rétinien.

L'ERG photopique est souvent éteint, mais les réponses scotopiques peuvent être très réduites ou tardives. Les patients développent des cataractes précoces, souvent bilatérales, nécessitant parfois une chirurgie dans la deuxième ou troisième décennie. D'autres anomalies associées incluent photophobie, strabisme, signes digito-oculaires avec énophtalmie, et myopie ou hypermétropie.

Quelques mutations dominantes ont également été rapportées à l'origine de dégénérescence vitréorétinienne en flocons de neige (OMIM 193230).

SPATA7 (14q31.3, OMIM 609868) code la spermatogenesis-associated protein 7 , une protéine localisée au niveau du cil connecteur des photorécepteurs, où elle interagit avec RPGRIP1 afin de réguler le trafic des protéines dans le cil, notamment la rhodopsine. Les mutations de SPATA7 couvrent environ 3 % des cas d'ACL. L'ACL de type 3 (OMIM 604232) se caractérise par une fonction visuelle réduite dès la naissance (évoluant vers compte les doigts ou, au mieux, 1/10 ^e après la première décennie), un nystagmus, une photophobie transitoire, une nyctalopie et une hypermétropie, pouvant s'accompagner d'une énophtalmie voire d'une hypoplasie médiofaciale.

L'examen du fond d'œil révèle une atrophie choriorétinienne périphérique avec dépôts pigmentaires. Un anneau hyperautofluorescent central fovéal, une pâleur de la papille optique et un rétrécissement des vaisseaux rétiniens ont été décrits. L'ERG montre une extinction des réponses des bâtonnets et des cônes.

Des mutations de SPATA7 ont également été identifiées dans des cas de rétinopathie pigmentaire (RP90, OMIM 604232), caractérisés par un âge d'apparition et une sévérité de l'atteinte visuelle très variables.

LCA5 (6q14.1, OMIM 611408) code la léberciline, une protéine ciliaire et centrosomale, essentielle dans les photorécepteurs. Elle se localise au cil connecteur et à une zone à la base du cil servant de plate-forme de tri des protéines ciliaires, où elle interagit avec la machinerie du transport intraflagellaire, contribuant à la stabilité de l'axonème et au transport sélectif des protéines vers le segment externe. Les mutations bialléliques de LCA5 , responsables de l'ACL de type 5 (OMIM 604537), représentent environ 1 % à 2 % des cas d'ACL. Elles entraînent une dysfonction du transport intraflagellaire et un défaut de formation du segment externe, conduisant à la dégénérescence des photorécepteurs. Cette anomalie se traduit par une malvoyance dès la naissance ou les premiers mois de vie, associée à une acuité visuelle centrale très réduite, un nystagmus, une photophobie et une hypermétropie fréquente.

À l'examen du fond d'œil, on observe typiquement, avec l'âge, un aspect moucheté diffus de l'EPR en périphérie, rappelant le phénotype lié à RPE65 , tandis que la macula reste globalement préservée. Une atrophie maculaire de type colobomateuse, rare et inconstante, a été rapportée dans certaines familles. L'autofluorescence est souvent réduite, témoignant de l'atrophie de l'EPR, parfois accompagnée d'une hyperautofluorescence centrale et de taches blanches dispersées au niveau de l'EPR. L'OCT des patients jeunes montre des photorécepteurs fovéaux relativement préservés, avec une perte de lamination de la zone ellipsoïde dans la rétine excentrique. L'ERG est généralement indétectable, bien qu'une réponse résiduelle des cônes puisse persister, en accord avec la préservation fovéale observée à l'OCT et en autofluorescence.

De manière remarquable, malgré une expression large, notamment dans le rein, les mutations de LCA5 sont à ce jour uniquement associées à des formes non syndromiques d'ACL, contrairement à d'autres gènes ciliaires impliqués dans des formes syndromiques, comme le syndrome de Senior-Løken Senior-Loken, syndrome de .

RPGRIP1 (14q11.2, OMIM 605446) code la retinitis pigmentosa GTPase regulator (RPGR)- interacting protein 1 , une protéine clé du cil connecteur des photorécepteurs. Cette protéine recrute et stabilise RPGR, une protéine essentielle au trafic intraciliaire des protéines photoréceptrices, notamment la rhodopsine. Les mutations bialléliques de RPGRIP1 , comme celles de RPGR , entraînent une altération du trafic protéique, de la structure du cil et de la survie des photorécepteurs. Elles sont responsables de l'ACL6 (OMIM 813826) qui représentent environ 5 % des ACL. Cette forme se caractérise par une malvoyance profonde dès la naissance, souvent accompagnée d'un nystagmus, d'une photophobie et d'une hypermétropie. L'acuité visuelle est très réduite et décline rapidement pour être fréquemment non mesurable.

À l'examen du fond d'œil pendant l'enfance, on peut observer des vaisseaux atténués, une atrophie choriorétinienne et une pigmentation périphérique progressive vers le pôle postérieur. L'autofluorescence montre souvent une hyperautofluorescence granulaire, traduisant l'atrophie de l'EPR. L'OCT révèle généralement un amincissement de la couche nucléaire externe et une désorganisation de la zone ellipsoïde, surtout dans la région parafovéolaire. Cependant, chez les enfants de moins de 5 ans, la structure fovéolaire peut être relativement préservée. Malgré cette préservation, l'ERG montre souvent une réponse des cônes diminuée, tandis que la fonction des bâtonnets reste parfois détectable chez certains jeunes patients.

L'ACL de type 6 a été reliée aux les mutations nulles de RPGRIP1 , tandis que les mutations faux-sens ont été associées à une dystrophie cône-bâtonnet moins sévère (CORD13, OMIM 608194).

CEP290 (12q21.32, OMIM 610142) code une protéine centrosomale de 290 kDa, localisée au cil connecteur des photorécepteurs, essentielle à la formation des segments externes et au transport intraciliaire des protéines, notamment celles impliquées dans la cascade de phototransduction. Les mutations bialléliques de CEP290 sont responsables de l'ACL de type 10 (LCA10, OMIM 611755), représentant 15 % à 30 % des cas d'ACL, ce qui en fait la forme la plus fréquente. Dans certaines populations, comme en France, la mutation intronique fondatrice c.2991+1655A>G représente plus de 50 % des allèles mutants. Les mutations entraînent une dysfonction sévère des photorécepteurs, avec une malvoyance profonde dès la naissance, souvent limitée à la perception lumineuse, associée à un nystagmus congénital, une absence de fixation, un réflexe photomoteur réduit ou absent, ainsi qu'une photophobie et une hypermétropie fréquentes.

À l'examen du fond d'œil, celui-ci est généralement normal dans environ deux tiers des cas, mais avec l'âge peut présenter des taches blanches polymorphes, un fond marbré, une rétinopathie pigmentaire ou un anneau hyperautofluorescent maculaire (voir fig. 8-1 à fig. 8-3). D'autres anomalies rapportées incluent un pseudo-œdème papillaire, de petites taches atrophiques de l'EPR, une atrophie choriorétinienne et une vasculopathie de type Coats. L'OCT montre une préservation relative de l'architecture fovéale et de la zone ellipsoïde, bien que leur intensité soit réduite. L'épaisseur de la couche nucléaire externe dans la région paramaculaire est diminuée à environ un tiers de la normale, tandis que la rétine interne apparaît épaissie et remodelée. Des lésions kystiques sont présentes chez environ 43 % des patients, et l'épaisseur fovéolaire diminue progressivement de 0,7 à 1,3 μm par an. La persistance de cônes dormant dans la région fovéolaire a été décrite à des âges avancés (> 30 ans). Enfin, l'ERG est généralement indétectable, reflétant l'atteinte sévère des photorécepteurs dès la naissance, bien qu'une réponse résiduelle des cônes puisse parfois persister chez les jeunes enfants.

Ces observations cliniques – atteinte visuelle très sévère dès la naissance, ERG éteint, lente dégénérescence rétinienne à l'OCT – correspondent parfaitement à la fonction du gène et aux données issues d'organoïdes rétiniens dérivés de cellules souches pluripotentes induites ( induced pluripotent stem cells [iPSC]) obtenues à partir de patients [3]. La rétine se développe normalement, à l'exception des segments externes des photorécepteurs, très rudimentaires ou absents. Ces photorécepteurs immatures, insensibles à la lumière, dégénèrent lentement, offrant ainsi une fenêtre thérapeutique malgré la sévérité de l'atteinte dès la naissance – mise à profit dans les essais de thérapie antisens ciblant la mutation intronique fondatrice c.2991+1655A>G (voir chapitre 45-IV).

Les mutations du gène CEP290 sont également impliquées dans d'autres dystrophies rétiniennes précoces et sévères, mais aussi dans plusieurs maladies systémiques, telles que le syndrome de Joubert, le syndrome de Senior-Løken et le syndrome de Meckel [4]. La quasi-totalité des mutations du gène CEP290 , quelle que soit la sévérité de la maladie, introduisent un codon stop prématuré dans l'ARNm, ce qui devrait théoriquement conduire à l'absence complète de protéine CEP290 fonctionnelle. La grande variabilité clinique observée s'explique par l'existence d'un mécanisme de saut d'exon somatique, c'est-à-dire un événement survenant dans les cellules affectées, permettant parfois la production d'une quantité résiduelle de protéine CEP290 ayant conservé tout ou partie de sa fonction. L'effet final dépend de la capacité des deux allèles à être corrigés ainsi que du degré de cette correction [5]. Aux deux extrémités du spectre de sévérité se situent, d'une part, les dystrophies rétiniennes sévères mais stables (DRSP), dans lesquelles les deux allèles permettent un saut d'exon restaurant le cadre de lecture sans altérer une région essentielle, et, d'autre part, le syndrome de Meckel Meckel, syndrome de , dans lequel les mécanismes d'autocorrection échouent à permettre la production de protéine CEP290, même ayant conservé tout ou partie de sa fonction, conduisant à une forme embryolétale.

TULP1 (6p21.31, OMIM 602280) code la protéine Tubby- like 1, spécifiquement exprimée dans la rétine. Elle est essentielle au transport vésiculaire intraciliaire des photorécepteurs, régulant l'acheminement des protéines photoréceptrices, notamment la rhodopsine, du segment interne vers le segment externe. Cette fonction est cruciale pour maintenir l'intégrité structurale des segments externes et assurer une fonction photoréceptrice normale. Les mutations de TULP1 , responsables de l'ACL15 (OMIM 613843), représentent environ 1 % des cas d'ACL. La maladie se manifeste dès l'enfance par une vision faible, un nystagmus et une nyctalopie, sans photophobie, ni hypermétropie.

L'examen du fond d'œil reste sans particularité durant la petite enfance, mais une rétinopathie pigmentaire apparaît après la deuxième décennie, tandis qu'une maculopathie se développe au cours de la troisième décennie (voir fig. 8-9). Un anneau hyperautofluorescent peut être observé dans la macula centrale. L'OCT révèle une rétine amincie avec perte de la lamination externe excentrée par rapport à la fovéa, bien que le bombement fovéal soit relativement préservé. Les réponses de l'ERG sont éteintes chez la plupart des patients.

Des mutations de ce gène sont également responsables de dystrophie rétinienne infantile sévère (RP14, OMIM 600132) et peut-être de formes plus tardives et/ou moins sévères.

CRX (19q13.33, OMIM 602225) code le facteur de transcription cone-rod homeobox , essentiel à la différenciation, au développement et à la maintenance des photorécepteurs bâtonnets et cônes. Il régule l'expression de nombreux gènes photorécepteurs, notamment ceux impliqués dans la phototransduction et le métabolisme des rétinoïdes. Les dysfonctionnements de CRX entraînent une immaturité des photorécepteurs, avec des segments externes peu développés, conduisant à une dysfonction sévère et une dégénérescence progressive des cellules photoréceptrices.

Les mutations du gène CRX à l'origine de l'ACL7 (OMIM 613829) sont essentiellement dominantes négatives, mais de rares cas récessifs ont également été décrits qui, ensemble, représentent environ 1 % des cas. La maladie se caractérise par une vision faible stationnaire, une cécité nocturne et une désorganisation maculaire très nette à l'examen du fond d'œil, même dès la petite enfance, avec parfois une préservation relative de la périphérie rétinienne. L'OCT révèle un amincissement rétinien global, avec une couche nucléaire externe partiellement préservée, témoignant d'une dégénérescence progressive, mais lente des photorécepteurs. L'ERG est généralement éteint pour les réponses des bâtonnets et des cônes dans les séries de cas rapportées. Un cas particulier a été rapporté, caractérisé par une progression visuelle graduelle, avec une amélioration durable au cours de la première décennie et une réponse mesurable des cônes à l'ERG, qui était indétectable dans la petite enfance.

Les mutations de CRX sont également responsables d'une cone-rod dystrophy juvénile évoluant inexorablement vers la cécité à un âge plus ou moins avancé (CORD2 ; OMIM 120970). De très rares cas de rétinopathie pigmentaire seraient liés à ce gène également.

CRB1 (1q31.3, OMIM 604210) code une protéine transmembranaire exprimée au segment apical des photorécepteurs et dans les cellules gliales de Müller, essentielle à la formation et à la stabilité de la membrane limitante externe (voir fig. 8-4 et fig. 8-5).

Les mutations bialléliques de CRB1 perturbent cette organisation, compromettant la lamination rétinienne et la survie des photorécepteurs. Les mutations à l'origine de l'ACL8 (OMIM 613835) représentent 9 % à 17 % des cas d'ACL. Sur le plan clinique, la maladie se manifeste par une fonction visuelle relativement préservée, une cécité nocturne et une forte hypermétropie. Le fond d'œil, initialement peu spécifique, révèle une atrophie maculaire progressive associée à une hypo-autofluorescence parafovéolaire entourée de zones hyperfluorescentes, correspondant à une atrophie maculaire spécifique et à une hyperplasie de l'EPR. Cette maculopathie s'accompagne souvent d'une pigmentation nummulaire et d'une préservation para-artériolaire, et peut évoluer vers une rétinopathie pigmentaire diffuse au fil du temps. Une vasculopathie de type Coats, bien que rare, peut également être observée.

L'OCT met en évidence une hypoplasie fovéale, traduisant un développement anormal de la fovéa, ainsi qu'un épaississement rétinien avec perte de la lamination distincte, reflet d'une désorganisation rétinienne liée à des anomalies du développement. Cette morphologie, associée aux observations vasculaires et à l'analyse de l'autofluorescence du fond d'œil, constitue un outil précieux pour orienter le diagnostic génétique et permet de différencier les mutations CRB1 des autres formes d'ACL. L'ERG est généralement éteint ou fortement diminué.

Les mutations responsables de cette forme d'ACL se localisent préférentiellement dans les séquences codant le domaine EGF- like liant le Ca ²⁺ . D'autres ont été associées à un spectre phénotypique élargi, incluant une rétinopathie pigmentaire (RP12, OMIM 600105) et une atrophie choriorétinienne pigmentaire paraveineuse dominante (OMIM 172870). Des maculopathies ont également été décrites [6].

GDF6 (8q22, OMIM 601147) code le growth differentiation factor 6 (GDF6), un facteur de croissance et de différenciation essentiel au développement embryonnaire, notamment à la morphogenèse de l'œil et du squelette. En témoignent les mutations de ce gène associées à la microphtalmie avec colobome 6 (OMIM 613703, digénique, autosomique dominant) et à la microphtalmie isolée 4 (OMIM 613094), ainsi qu'à des atteintes squelettiques telles que le syndrome de Klippel-Feil Klippel-Feil, syndrome de de type 1 (OMIM 118100, autosomique dominant) et le syndrome des synostoses multiples 4 Syndrome(s) des synostoses multiples 4 œil, GDF6 contribue à la formation et à la survie des photorécepteurs ainsi qu'à la spécification de l'axe dorsoventral de la rétine, ce qui explique que ses mutations puissent être responsables d'une ACL, même si cette association repose sur un unique cas. Il s'agit d'une patiente porteuse de mutations composites hétérozygotes, présentant une vision limitée à la détection des mouvements de la main et un ERG éteint, sans autre atteinte oculaire ou systémique, l'imagerie radiologique n'ayant pas été réalisée pour dépister d'éventuelles anomalies squelettiques. Chez sa mère cliniquement indemne, la latence de l'onde b des bâtonnets était prolongée à l'ERG, tandis que son père présentait une amplitude réduite de cette onde, comparable à celle observée chez les porteurs de mutations responsables d'ACL. L'implication de GDF6 est également appuyée par des études fonctionnelles menées chez la souris et le poisson-zèbre.

NMNAT1 (1p36.22, OMIM 608700) code la nicotinamide mononucléotide adénylyltransférase 1, une enzyme nucléaire catalysant la synthèse du NAD ⁺ , cofacteur essentiel du métabolisme énergétique, de la réparation de l'ADN et des mécanismes de neuroprotection contre les dommages induits par la lumière. Les mutations bialléliques de NMNAT1 responsables de l'ACL9 (OMIM 608553) représentent 2 % à 5 % des cas d'ACL (voir fig. 8-10). Elles se manifestent par une atteinte visuelle sévère dès la naissance avec un nystagmus et une dystrophie maculaire colobomateuse visible dès la petite enfance. L'examen du fond d'œil révèle typiquement des vaisseaux rétiniens grêles, une pâleur papillaire et une pigmentation périphérique. Les lésions maculaires centrales pourraient résulter d'une toxicité lumineuse, comme le suggère un cas documenté dans lequel le fond d'œil, initialement normal au premier mois de vie, s'est rapidement altéré sous l'effet de l'exposition à la lumière, prenant l'aspect d'une dystrophie maculaire colobomateuse, accompagnée d'une atrophie du nerf optique dès 3 mois, avec une aggravation constatée à 6 mois [7]. L'OCT montre une désorganisation rétinienne touchant toutes les couches, avec une limite nette entre les zones saines et altérées. Un ERG éteint est systématiquement observé dans les cas liés à NMNAT1 .

Des formes plus modérées ont été rapportées, caractérisées par une bonne acuité visuelle durant l'enfance, suivie d'une détérioration progressive de la vision à l'adolescence et au début de l'âge adulte. Les ERG montrent une dysfonction généralisée modérée des bâtonnets et des cônes, avec une atteinte maculaire sévère, tandis que l'évolution ultérieure révèle généralement une aggravation lente de la fonction des photorécepteurs bâtonnets. Au fond d'œil, une atrophie maculaire peut être observée, sans l'aspect dramatique de pseudocolobome maculaire (données personnelles). Ces formes modérées ont été associées à des mutations hypomorphes, telles que Asn18Ser ou Glu257Lys, en homozygotie ou en hétérozygotie composite.

À l'inverse, les mutations tronquantes sévères présentes sous ces mêmes contextes génotypiques entraînent un tableau beaucoup plus grave, connu sous le nom de syndrome SHILCA SHILCA, syndrome ( spondyloepiphyseal dysplasia, sensorineural hearing loss, intellectual developmental disorder, and Leber congenital amaurosis ; OMIM 619260). Celui-ci se caractérise par une dégénérescence rétinienne précoce, une surdité neurosensorielle, une petite taille, des anomalies vertébrales et une dysplasie épiphysaire, souvent associées à un retard moteur et intellectuel. L'IRM cérébrale révèle généralement une myélinisation retardée, une leucoencéphalopathie ainsi qu'une hypoplasie du corps calleux et du cervelet.

RDH12 (14q24.1, OMIM 608830) code la rétinol déshydrogénase 12, exprimée dans le segment interne des photorécepteurs, qui participe à la conversion du tout- trans -rétinal en tout- trans -rétinol, étape clé de la détoxification des rétinoïdes après photoactivation. Les mutations bialléliques de RDH12 entraînent l'accumulation de tout- trans -rétinal toxique, provoquant stress oxydatif et dégénérescence progressive des photorécepteurs. Elles sont responsables de l'ACL13 (OMIM 612712), représentent environ 3 % à 10 % des cas d'ACL. Elles se manifestent par une vision faible mais fonctionnelle avec une amélioration transitoire dans la première décennie de vie et une détérioration progressive de la vision après la deuxième décennie de vie. Parmi les autres manifestations oculaires, on note une nyctalopie et des cataractes légères, sans hypermétropie.

L'examen du fond d'œil peut révéler une maculopathie atrophique marquée et une pigmentation périphérique, avec une autofluorescence profondément réduite. La zone péripapillaire peut être épargnée, malgré une atrophie maculaire étendue. L'OCT montre souvent une rétine amincie au niveau de la macula avec perte de la lamination rétinienne. L'ERG est éteint dans tous les cas.

Une mutation dominante a par ailleurs été rapportée dans ce même gène à l'origine de rétinopathie pigmentaire (RP53, OMIM 612712).

USP45 (6q16.2, OMIM 618439) code une désubiquitinase impliquée dans la réparation des dommages de l'ADN induits par les UV et agit également comme répresseur de l'autophagie et de la fonction lysosomale. Son ARN messager a été détecté dans la rétine et, sur la base d'annotations de bases de données, une localisation dans le segment interne des photorécepteurs a été évoquée, suggérant un rôle dans la maintenance de l'homéostasie protéique et de la survie des photorécepteurs. Cependant, aucune étude d'immunolocalisation cellulaire précise n'a été publiée à ce jour.

L'existence de l'ACL de type 19 (OMIM 618513) n'est pas pleinement validée, reposant sur la description de deux enfants chinois non apparentés : un garçon de 9 ans qui présentait un nystagmus, une vision réduite dès la petite enfance, des réponses très diminuées des bâtonnets et des cônes à l'ERG, ainsi qu'un nerf optique pâle, des artères rétiniennes atténuées et une dégénérescence de la rétine médio-périphérique au fond d'œil ; et une fille de 3 mois présentant une absence de poursuite de la lumière, un réflexe pupillaire lent, un nerf optique temporal légèrement pâle, et des réponses des cônes et des bâtonnets indétectables à l'ERG.

PRPH2 (6p21.1, OMIM 179605) code la périphérine 2, une glycoprotéine transmembranaire localisée dans les disques des segments externes des photorécepteurs, où elle joue un rôle clé dans leur stabilisation. Des mutations bialléliques de PRPH2 à l'origine de l'ACL18 (OMIM 608133) ont été rapportées dans un nombre très limité de cas, caractérisés par une vision réduite, une nyctalopie et un nystagmus. Le fond d'œil était presque normal pendant l'enfance, mais une rétinopathie pigmentaire et une maculopathie en cible apparaissaient à l'âge adulte. Les membres porteurs de mutations dans certaines familles ont également présenté une maculopathie, parfois asymptomatique. L'OCT montrait une épaisseur rétinienne globalement préservée, avec une altération de la couche externe accompagnée de dépôts hyperréflectifs, tandis que l'ERG était éteint dans les cas rapportés. Ces observations restent exceptionnelles.

Par ailleurs, les mutations de PRPH2 sont depuis longtemps associées à de nombreuses dystrophies rétiniennes, incluant des rétinopathies pigmentaires récessives, dominantes ou digéniques (RP7, OMIM 608133), des formes récessives et dominantes de rétinopathie punctata albescens (OMIM 136880) et diverses dystrophies maculaires ( pattern , OMIM 169150 ; vitelliformes, OMIM 608161) dominantes.