Synonymes : dystrophie de type bâtonnet-cône, rétinite pigmentaire, retinitis pigmentosa , dégénérescence tapéto-rétinienne.
La rétinopathie pigmentaire (RP), encore appelée dystrophie de type bâtonnet-cône (DBC), est la plus fréquente des pathologies rétiniennes d'origine génétique (PRG) caractérisée par une dégénérescence progressive des bâtonnets puis des cônes, mais aussi la plus hétérogène sur le plan génétique. Sa prévalence au niveau mondial est estimée entre 1/3000 à 1/5000, touchant plus d'un million et demi de personnes, affectant toutes les ethnies [ 1].
Le terme rétinite pigmentaire ou retinitis pigmentosa fut initialement proposé par Donders en 1857, même si des cas antérieurs avaient été rapportés, sur des spécimens post-mortem (sous le terme de melanosis retinae par von Langenbeck en 1836), ou par van Trigt en 1853 et Ruete en 1854. En 1958, van Graefe suggère le caractère génétique de cette dégénérescence pigmentaire progressive par l'observation de cas similaires au sein d'une même famille. En 1916, Leber approfondit la description clinique et génétique de l'entité et introduit le terme de dégénérescence tapéto-rétinienne , terme maintenant tombé en désuétude, d'autant que l'œil humain ne dispose pas de tapetum lucidum . Le terme de dystrophie rétinienne périphérique a également été employé, mais ne reflète pas le caractère généralisé et non seulement périphérique de la dégénérescence rétinienne. La dénomination « rétinite pigmentaire » (RP) reste la plus fréquemment employée tout en ayant des limites, la pathologie n'ayant pas d'initiation inflammatoire, mais plutôt secondaire (suffixe -ite) ; elle peut aussi se manifester sans migration pigmentaire, notamment dans les stades débutants. Par ailleurs, le terme RP est, chez certains auteurs, imprécis, couvrant des entités diverses. On préférera le terme de dystrophie de type bâtonnet-cône (DBC), la distinguant de la dystrophie de type cône-bâtonnet (voir chapitre 11), pour refléter l'atteinte primitive des bâtonnets avant celle des cônes, même si l'on reconnaîtra ici aussi la limite de cette distinction, notamment dans les formes avancées où l'atteinte des photorécepteurs est réellement mixte.
La RP doit également être distinguée des atteintes rétiniennes précoces, de type amaurose congénitale de Leber (voir chapitre 8), avec lesquelles elle peut cependant constituer un continuum de sévérité phénotypique associé à certains génotypes.
La RP est caractérisée par une grande hétérogénéité génétique, pouvant suivre une transmission autosomique dominante (AD ; 30–40 %), récessive (AR ; 50–60 %), ou encore liée au chromosome X (LX) (5–15 %), ou exceptionnellement de type mitochondrial. Des variants génétiques ont été rapportés sur plus de 80 gènes (RP isolée) et près de 150 gènes (toutes formes de RP confondues, y compris syndromiques ; https://retnet.org/) [2]. À chacun de ces gènes correspond un sous-type de RP avec une sévérité définie par l'âge d'apparition et la vitesse de progression de la dégénérescence rétinienne avec une granularité supplémentaire selon le type de variants génétiques en cause, ou la localisation de ceux-ci sur des domaines fonctionnels des protéines correspondantes, soulignant l'importance des études de corrélation phénotype/génotype pour mieux apprécier le pronostic visuel.
De plus, la RP peut être isolée ou bien s'intégrer dans le cadre d'un syndrome, ce qui représente 20 % à 30 % des cas de RP. Les syndromes d'Usher représentent les formes les plus fréquentes de RP syndromiques, suivis du syndrome de Bardet-Biedl (voir les chapitres correspondants dans la section V). Les progrès de la génétique moléculaire, depuis l'ère du séquençage haut débit, non seulement ont permis de compléter la liste des gènes associés aux RP, mais aussi ont redéfini plus précisément les corrélations génotype/phénotype en ajoutant une complexité supplémentaire, puisque certains gènes peuvent être associés à des formes purement rétiniennes ou à des formes syndromiques selon le type de variants génétiques en cause.
Caractéristiques cliniques
La RP, encore appelée DBC, se caractérise par une dégénérescence progressive des photorécepteurs, à bâtonnet puis à cône, et de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), conduisant à des troubles d'ajustement à la pénombre, une altération progressive du champ visuel périphérique, puis une atteinte de la vision centrale.
Symptômes/circonstances de découverte
La découverte de la pathologie peut être fortuite, lors d'une visite de routine, lors d'une enquête familiale ou, le plus souvent, sur la base de symptômes au premier rang desquels prédominent les troubles d'adaptation à l'obscurité (héméralopie) et aux changements d'environnements lumineux. Les altérations du champ visuel périphérique sont rarement une circonstance de découverte, même si elles sont en général présentes au moment du diagnostic. Celles-ci se traduisent par une maladresse, des heurts contre des obstacles ou des difficultés à repérer certains objets. La RP peut également être diagnostiquée à la faveur d'une baisse d'acuité visuelle précoce secondaire à une complication telle que la maculopathie cystoïde (terme préférable à celui d'œdème maculaire cystoïde) apanage d'au moins 20 % des RP [3], ou du développement d'une cataracte sous-capsulaire postérieure de survenue précoce dans certaines formes. Enfin, la RP peut être diagnostiquée lors d'un bilan de l'atteinte d'un autre organe dans le cadre d'une forme syndromique, par exemple lors d'un bilan de surdité évocatrice d'un syndrome d'Usher (voir chapitre 19).
Âge de début
L'âge de début de la RP et l'âge au diagnostic varient selon le génotype, les antécédents familiaux et, bien sûr, selon la facilité d'accès aux soins, notamment à un centre expert. Les symptômes sont souvent précoces, généralement dès l'adolescence ou au début de l'âge adulte (entre 10 et 30 ans), avec un âge moyen selon les études autour de 16 ans et un diagnostic clinique décalé en général entre 30 et 50 ans [4 , 5]. On notera qu'il existe des formes à début précoce, en général les plus sévères, avec un continuum phénotypique avec l'amaurose congénitale de Leber (voir chapitre 8). À l'extrémité du spectre clinique, il existe des formes rares à début tardif, d'évolution très lente, découvertes parfois après 70 ans, qui posent le problème de diagnostic différentiel avec d'autres étiologies telles que les syndromes paranéoplasiques (encadré 9-1,
Encadré 9-1
Diagnostics différentiels devant une cécité nocturne
Pathologies rétiniennes d'origine génétique
Héméralopie essentielle ou cécité nocturne congénitale stationnaire
Dystrophie de type bâtonnet-cône (également appelée rétinopathie pigmentaire)
Autres formes de dystrophies rétiniennes apparentées :
choriorétinopathie (choroïdérémie, choriorétinite de Bietti, atrophie gyrée)
syndrome d'augmentation des cônes bleus/syndrome de Goldmann-Favre
Dystrophie maculaire de Sorsby
Causes non génétiques
Hypovitaminose A
Syndrome paranéoplasique :
rétinopathie associée au carcinome (carcinoma-associated retinopathy [CAR]) caractérisée par une atteinte primitive des photorécepteurs avec présence d'anticorps antirétiniens (par exemple anti-recovérine)
rétinopathie associée au mélanome (melanoma-associated retinopathy [MAR]) caractérisée par une dysfonction des cellules bipolaires ON avec présence d'anticorps anti-TRPM1 dans le sérum de certains patients
Myopie mal corrigée
Âge (surtout quand associé à des pseudo-drusen)
EMAP (early-onset macular atrophy with pseudodrusen)
Diagnostic différentiels devant des migrations pigmentaires du fond d'œil
Pathologies rétiniennes d'origine génétique
Dystrophie de type bâtonnet-cône (également appelée rétinopathie pigmentaire) isolée ou syndromique : typiquement en forme de pseudo-ostéoblastes associés à une papille pâle et des vaisseaux rétinienne grêles
Amaurose congénitale ou dystrophie rétinienne à début précoce
Autres formes de dystrophies rétiniennes apparentées :
choriorétinopathies (choroïdérémie, choriorétinite de Bietti, atrophie gyrée) : associées à très peu de migrations pigmentaires au sein d'une atrophie choriorétinienne avec une papille bien colorée et des vaisseaux non grêles jusqu'au stade avancé
syndrome d'hypersensibilité des cônes bleus/syndrome de Goldmann-Favre : dans ce cas, les migrations pigmentaires prennent un aspect nummulaire, typiquement réparties le long des arcades vasculaires
Causes post-inflammatoires ou post-infectieuses
Cicatrices de choroïdites (par exemple toxoplasmose, rétinite à cytomégalovirus, syndrome d'histoplasmose oculaire présumée) : migrations pigmentaires autour d'anciennes cicatrices choriorétiniennes
Rétinite syphilitique avec aspect en « sel et poivre » des migrations pigmentaires
Rétinopathie de la rubéole congénitale : modification grossière de la pigmentation, au niveau de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) sans dysfonction rétinienne à l'ERG ; évocatrice si elle est associée à une cataracte congénitale, une surdité ou des altérations cardiaques
Syndrome paranéoplasique de type rétinopathie associée au carcinome (carcinoma-associated retinopathy [CAR]) qui en réalité ne présente pas de migration pigmentaire, mais un possible aspect « poivre et sel » de la périphérie rétinienne
Causes post-traumatiques ou dégénératives
Séquelles de décollement de rétine surtout en cas de décollement prolongé, spontanément réappliqué
Rétinopathie drépanocytaire avec lésions périphériques en « taches noires solaires » par hyperplasie/migration de l'EPR
Cicatrice de photocoagulation au laser
Dégénérescence rétinienne périphérique microkystique et réticulée liée à l'âge
Causes congénitales
Taches rétiniennes en patte d'ours et hypertrophie congénitale groupée de l'EPR
Rétinopathies induites par des médicaments
Toxicité à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine qui, dans les cas les plus sévères, peut présenter des migrations pigmentaires périphériques associées à une maculopathie en œil de bœuf
Phénothiazines (comme la thioridazine) à forte dose, atrophie choriorétinienne majeure avec quelques migration pigmentaires
Antirétroviraux de la famille de la didanosine, aspect d'atrophie choriorétininenne et aspect moucheté périphérique de l'EPR
).
Plusieurs études historiques ont suggéré que les formes AR de RP débutent plus précocement que les formes AD, alors que les formes LX sont les plus précoces au pronostic visuel plus sévère. Même si cela est vrai pour les deux formes majeure de RP LX (associées aux gènes RPGR ou RP2 ), cette notion est à nuancer à la lumière de l'extrême hétérogénéité génétique observée au sein de chaque mode de transmission avec un pronostic visuel plus pertinemment corrélé au génotype et non au mode de transmission. C'est par exemple le cas pour la RP AD associée à PRPF31 , avec un âge médian de début rapporté à 10 ans et un diagnostic possible dès l'âge de 5 ans [6], alors que des variants sur CNGB1, responsables de RP AR, peuvent avoir une évolution très lente avec une bonne préservation de la structure fovéolaire tard à l'âge adulte, ouvrant vers une fenêtre thérapeutique plus longue lorsqu'il s'agira de promouvoir la survie des cônes [7]. Le pronostic visuel peut également varier pour un même gène selon le type ou la localisation du variant pathogène ; c'est par exemple le cas pour les variants du gène RHO , codant pour la rhodopsine, où la localisation intradiscale – par exemple variant p.(Pro23His) ou p.(Thr17Met) – est associée une atteinte plus tardive et un pronostic moins sévère que la localisation intracytoplasmique – par exemple p.(Pro347Leu)) [8]. Ainsi, en raison de l'hétérogénéité génétique, des études précises de corrélation phénotype/génotype et d'histoire naturelle de la progression de la maladie, nécessitant la constitution de larges cohortes, sont essentielles pour donner une information adaptée au patient et celle-ci ne sera pertinente qu'après un diagnostic précis et une caractérisation moléculaire.
Examen clinique d'une rétinopathie pigmentaire (RP)
L'annonce diagnostique d'une dystrophie rétinienne en général, et d'une RP pour ce chapitre, se fait au décours d'une démarche précise d'examens minimaux permettant de confirmer le diagnostic clinique et d'évaluer le retentissement fonctionnel de la pathologie. Il faut parfois savoir répéter les examens, notamment chez le jeune enfant, pour qu'ils soient fiables, avant d'évoquer un diagnostic. C'est uniquement à l'issue de cette démarche rigoureuse que l'annonce de la pathologie pourra être plus précise et qu'un test génétique pourra être proposé. Il n'existe que très peu de validation de standard de soin ou de recommandations pour le diagnostic et la prise en charge de la RP, mais un consensus peut se dégager de différents travaux récents [9 , 10].
L'examen clinique commence par un interrogatoire rigoureux sur :
les symptômes et leur chronologie (troubles visuels aux changements de luminosité, notamment dans la pénombre, maladresse, chocs sur des obstacles ou autres signes d'altérations du champ visuel) ;
les comorbidités entre autres à la recherche d'arguments pour une forme syndromique (surdité pour le syndrome d'Usher ; altération de l'émail dentaire et surdité pour le syndrome de Heimler ; surcharge pondérale, antécédents chirurgicaux pour doigt ou orteil surnuméraire pour le syndrome de Bardet-Biedl ; altérations rénales pour le syndrome de Bardet-Biedl ou celui de Senior-Loken ; anosmie pour la maladie de Refsum de l'adulte ou certaines formes de RP liées à CNGB1 , etc.), ou pour les diagnostics différentiels (par exemple chirurgie digestive ou hépatique faisant suspecter une hypovitaminose A) ;
les prises médicamenteuses, notamment pour les diagnostics différentiels de rétinopathies toxiques (voir encadré 9-1
Encadré 9-1
Diagnostics différentiels devant une cécité nocturne
Pathologies rétiniennes d'origine génétique
Héméralopie essentielle ou cécité nocturne congénitale stationnaire
Dystrophie de type bâtonnet-cône (également appelée rétinopathie pigmentaire)
Autres formes de dystrophies rétiniennes apparentées :
choriorétinopathie (choroïdérémie, choriorétinite de Bietti, atrophie gyrée)
syndrome d'augmentation des cônes bleus/syndrome de Goldmann-Favre
Dystrophie maculaire de Sorsby
Causes non génétiques
Hypovitaminose A
Syndrome paranéoplasique :
rétinopathie associée au carcinome (carcinoma-associated retinopathy [CAR]) caractérisée par une atteinte primitive des photorécepteurs avec présence d'anticorps antirétiniens (par exemple anti-recovérine)
rétinopathie associée au mélanome (melanoma-associated retinopathy [MAR]) caractérisée par une dysfonction des cellules bipolaires ON avec présence d'anticorps anti-TRPM1 dans le sérum de certains patients
Myopie mal corrigée
Âge (surtout quand associé à des pseudo-drusen)
EMAP (early-onset macular atrophy with pseudodrusen)
) ;
le style de vie (étude en cours, type de profession, conduite automobile, consommation de tabac, environnement familial, etc.) ;
les antécédents familiaux de pathologie visuelle.
Pour ce dernier point, il est essentiel de dessiner un arbre généalogique sur au minimum trois générations, même s'il n'existe pas d'autres individus atteints, en documentant l'origine géographique des parents, la notion d'une éventuelle consanguinité ; s'il existe d'autres cas dans la famille, le degré de sévérité entre les hommes et les femmes atteints avec existence d'une myopie forte (recherche d'argument en faveur d'une forme LX) (voir chapitre 34).
Lors de l'interrogatoire, il faut veiller à évaluer l'état émotionnel du patient ; des signes de dépression peuvent accompagner la baisse visuelle progressive qui sera majorée par l'annonce diagnostique et qui peut en soi nécessiter une prise en charge spécifique (voir chapitre 32).
L'examen clinique se poursuit par une réfraction soigneuse ainsi qu'une mesure de l'acuité visuelle de loin et de près (retentissement fonctionnel et valeur médico-légale pour la conduite automobile et l'évaluation du handicap visuel). Dans un contexte de suivi académique en vue d'essais cliniques notamment, il est pertinent d'utiliser une échelle d'acuité visuelle standardisée comme celle de l'ETDRS ( Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ). À noter que les fortes amétropies peuvent orienter vers des génotypes spécifiques : par exemple, la myopie forte peut orienter vers des variants sur les gènes RPGR ou RP2 (RP LX) [ 11] ou sur des formes de RP AR liées à RP1 [12], avec une étude rapportant que près de 25 % de enfants avec une myopie forte précoce présentaient une dystrophie rétinienne non diagnostiquée [13]. À l'opposé, une forte hypermétropie oriente vers d'autres génotypes tels que des variants sur CRB1 [14], ou encore à l'extrême sur le gène MFRP responsable d'AR RP [15].
L'examen à la lampe à fente s'attache à rechercher des altérations des segments antérieurs comme ceux de l'iris ou du cristallin. Il faut en effet documenter l'existence d'une cataracte sous-capsulaire postérieure d'apparition plus précoce que la cataracte sénile, très probablement en rapport avec l'inflammation intraoculaire chronique caractérisant la RP [16], source de basse d'acuité visuelle et d'éblouissement nécessitant une prise en charge adaptée. On citera également les rares cas de late-onset retinal dystrophy (L-ORD, ou dégénérescence rétinienne d'apparition tardive, forme de RP AD liée à C1QTNF5 ) pour lesquels une atrophie péripupillaire de l'iris et une insertion antérieure des fibres zonulaires anormalement longues sont typiquement rapportées [17].
L'hypertonie oculaire à angle ouvert ou à angle étroit serait plus prévalente dans la RP [18]. Celle-ci doit être systématiquement dépistée et prise en charge de manière appropriée afin d'éviter que les altérations glaucomateuses ne viennent s'ajouter aux altérations fonctionnelles liées à la dystrophie rétinienne. Des altérations glaucomateuses pourraient par ailleurs compromettre le bénéfice potentiel d'une thérapie innovante et constituent un critère d'exclusion à la participation de la plupart des essais thérapeutiques appliqués à la RP.
Les segments antérieurs sont en général calmes dans la RP, mais la présence de cellules inflammatoires dans le vitré est fréquente, témoignant d'une inflammation chronique à bas bruit [16] qui peut être source d'errance diagnostique lorsque les altérations rétiniennes sont mal caractérisées et qu'il existe des modifications pseudokystiques maculaires.
L'examen du fond d'œil se fait dilaté et peut être documenté par des rétinophotographies, si possible en grand champ. Les altérations du fond d'œil dans la RP sont typiquement bilatérales et relativement symétriques.
Les altérations du fond d'œil sont discrètes dans les stades débutants et peuvent se manifester sous la forme de modifications de la pigmentation rétinienne en périphérie, qui peut prendre un aspect en « bronze martelé », ou présenter des taches blanches en association avec certains génotypes (par exemple la rétinite ponctuée albescente en association avec des variants sur le gène RLBP1 responsable de formes de RP AR) [19]. Un rétrécissement du calibre des vaisseaux rétiniens peut également être l'apanage des stades débutants.
Les signes cardinaux, à un stade déjà avancé de la pathologie, incluent une pâleur papillaire, un rétrécissement de calibres des vaisseaux rétiniens et des migrations pigmentaires qui commencent en moyenne périphérie avec, dans les formes typiques, une préservation de l'aire maculaire jusque tard dans la progression de la pathologie (fig. 9-1,
Fig. 9-1Cas typique de dystrophie rétinienne de type bâtonnet-cône.Imagerie multimodale d'un enfant de 11 ans atteint de rétinopathie pigmentaire autosomique récessive de cause non élucidée, avec une acuité visuelle de 10/10es Parinaud 2 aux deux yeux. a, b. Rétinophotographie montrant des migrations pigmentaires périphérique, une papille bien colorée et un respect de l'aire maculaire. Autofluorescence au bleu (c, f) et en proche infrarouge (d, g) montrant un liseré hyperautofluorescent périfovéolaire. OCT scan horizontal de l'œil droit et de l'œil gauche (e, h) montrant des altérations des bandes hyperréflectives externes en dehors de l'aire maculaire ; l'intérieur du liseré en autofluorescence correspond à un bon respect de la rétine externe en OCT.
Fig. 9-2Cas typique de dystrophie rétinienne de type bâtonnet-cône.Imagerie multimodale d'une patiente de 46 ans présentant une rétinopathie pigmentaire autosomique récessive associée à deux variants bialléliques sur PDE6A. La patiente est pseudophaque avec une acuité visuelle de 1/10e Parinaud 10 à droite et 8/10es Parinaud 2 à gauche. a, b. Rétinophotographie montrant des migrations pigmentaires périphériques, un rétrécissement du calibre des vaisseaux rétiniens, une papille discrètement cireuse et une relative préservation de l'aire maculaire. Autofluorescence au bleu (c, f) et en proche infrarouge (d, g) montrant une perte périphérique et des altérations de l'autofluorescence maculaire. OCT scan horizontal de l'œil droit et de l'œil gauche (e, h) montrant des altérations des bandes hyperréflectives externes à droite et une préservation fovéolaire et périfovéolaire à gauche. On note la présence d'une discrète membrane épirétinienne à droite. Champ visuel cinétique de l'œil droit (i), gauche (j) et binoculaire (k). On note le rétrécissement concentrique avec une altération plus marquée à droite.
).
Plusieurs explications ont été avancées pour rendre compte de la réduction du calibre des vaisseaux rétiniens ; une des plus plausibles fait appel à une réduction de la demande métabolique engendrée par la dégénérescence progressive des photorécepteurs : celle-ci entraîne une diminution de leur consommation en oxygène fournit par la choroïde avec une hyperoxie rétinienne relative et une vasoconstriction secondaire des vaisseaux rétiniens dans lesquels le flux sanguin est autorégulé [20-21-22]. Le rétrécissement vasculaire rétinien serait corrélé à la fonction visuelle telle que l'acuité visuelle et la sensibilité rétinienne, et pourrait servir de marqueur de progression de la pathologie [23].
La papille se modifie progressivement au cours de la RP pour prendre un aspect cireux qui est attribué à une prolifération gliale et la vasoconstriction des vaisseaux rétiniens [24]. Les drusen du nerf optique seraient plus fréquents (environ 10 % des cas de RP tous génotypes confondus) que dans la population générale [25].
Des migrations pigmentaires apparaissent progressivement avec la dégénérescence des photorécepteurs, débutant typiquement à la moyenne périphérie dans une région enrichie en bâtonnets [ 26]. Ces modifications pigmentaires seraient des cellules de l'EPR qui se détacheraient de la membrane de Bruch suite à la dégénérescence des photorécepteurs, principalement des bâtonnets, pour migrer au sein de la rétine interne et dans les zones périvasculaires. Elles prennent typiquement une forme ressemblant à l'aspect histologique d'ostéoblastes, d'où leur qualificatif de pseudo-ostéoblastes. Dans certains cas, les modifications pigmentaires peuvent être plus subtiles, prendre un aspect poussiéreux, ou bien constituer des amas grossiers (cas des migrations pigmentaires associées à CRB1 par exemple [27]), à distinguer des amas nummulaires spécifiques des variants de NRL [28], ou du syndrome d'augmentation des cônes bleus lié à NR2E3 (voir chapitre 10-I). Par ailleurs, certaines formes de RP présentent peu de modifications pigmentaires comme celles associées à la myopie forte, constituant une possible cause de retard diagnostique. À noter que l'étendue des modifications pigmentaires varie d'un cas à l'autre et n'est pas corrélée à la sévérité de la pathologie. Les pseudo-ostéoblastes ne sont pas non plus spécifiques de la RP, mais peuvent être présents dans d'autres causes, témoins d'un processus cicatriciel non spécifique de mort des photorécepteurs (voir encadré 9-2
Encadré 9-2
Diagnostic différentiels devant des migrations pigmentaires du fond d'œil
Pathologies rétiniennes d'origine génétique
Dystrophie de type bâtonnet-cône (également appelée rétinopathie pigmentaire) isolée ou syndromique : typiquement en forme de pseudo-ostéoblastes associés à une papille pâle et des vaisseaux rétinienne grêles
Amaurose congénitale ou dystrophie rétinienne à début précoce
Autres formes de dystrophies rétiniennes apparentées :
choriorétinopathies (choroïdérémie, choriorétinite de Bietti, atrophie gyrée) : associées à très peu de migrations pigmentaires au sein d'une atrophie choriorétinienne avec une papille bien colorée et des vaisseaux non grêles jusqu'au stade avancé
syndrome d'hypersensibilité des cônes bleus/syndrome de Goldmann-Favre : dans ce cas, les migrations pigmentaires prennent un aspect nummulaire, typiquement réparties le long des arcades vasculaires
Causes post-inflammatoires ou post-infectieuses
Cicatrices de choroïdites (par exemple toxoplasmose, rétinite à cytomégalovirus, syndrome d'histoplasmose oculaire présumée) : migrations pigmentaires autour d'anciennes cicatrices choriorétiniennes
Rétinite syphilitique avec aspect en « sel et poivre » des migrations pigmentaires
Rétinopathie de la rubéole congénitale : modification grossière de la pigmentation, au niveau de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) sans dysfonction rétinienne à l'ERG ; évocatrice si elle est associée à une cataracte congénitale, une surdité ou des altérations cardiaques
Syndrome paranéoplasique de type rétinopathie associée au carcinome (carcinoma-associated retinopathy [CAR]) qui en réalité ne présente pas de migration pigmentaire, mais un possible aspect « poivre et sel » de la périphérie rétinienne
Causes post-traumatiques ou dégénératives
Séquelles de décollement de rétine surtout en cas de décollement prolongé, spontanément réappliqué
Rétinopathie drépanocytaire avec lésions périphériques en « taches noires solaires » par hyperplasie/migration de l'EPR
Cicatrice de photocoagulation au laser
Dégénérescence rétinienne périphérique microkystique et réticulée liée à l'âge
Causes congénitales
Taches rétiniennes en patte d'ours et hypertrophie congénitale groupée de l'EPR
Rétinopathies induites par des médicaments
Toxicité à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine qui, dans les cas les plus sévères, peut présenter des migrations pigmentaires périphériques associées à une maculopathie en œil de bœuf
Phénothiazines (comme la thioridazine) à forte dose, atrophie choriorétinienne majeure avec quelques migration pigmentaires
Antirétroviraux de la famille de la didanosine, aspect d'atrophie choriorétininenne et aspect moucheté périphérique de l'EPR
). La physiopathologie des migrations pigmentaires reste mal connue et pourrait impliquer des mécanismes inflammatoires.
L'examen du fond d'œil peut relever d'autres altérations telles qu'une maculopathie cystoïde ou un trou maculaire, pouvant compliquer une maculopathie cystoïde, ou des altérations de l'interface vitréorétinienne avec un aspect cellophane de la macula témoignant de la présence d'une membrane épirétinienne. Ces modifications sont plus précisément évaluées par tomographie par cohérence optique (OCT ; voir plus loin). Enfin, l'examen du fond d'œil peut mettre en évidence des complications extrêmement rares telles que des complications néovasculaires ou une vasculopathie exudative Coats- like dans près de 5 % des RP, et dont la prise en charge s'efforcera d'être la moins invasive possible en combinant injections intravitréennes d'anti-VEGF et photocoagulation laser [29].
Plus rarement, des kystes vitréens seraient retrouvés dans 6 % des cas, opaques, non pigmentés avec un centre anéchogène. Leur étiologie reste mal connue et pourrait impliquer une liquéfaction précoce du vitré [30].
Examens complémentaires essentiels au diagnostic
Une combinaison d'examens fonctionnels et structuraux complète l'examen clinique pour confirmer le diagnostic et évaluer le retentissement fonctionnel afin d'ajuster l'accompagnement du sujet.
Tests fonctionnels
Électrorétinogramme (ERG) plein champ
Celui-ci doit être enregistré selon les recommandations de l'International Society of Clinical Electrophysiology of Vision [ISCEV] ; https://iscev.wildapricot.org/), incluant une adaptation préalable à l'obscurité d'au moins 20 minutes pour enregistrer de façon fiable la fonction des bâtonnets [31]. L'ERG est une aide au diagnostic, en particulier pour les formes débutantes avec peu de migrations pigmentaires et, dans ces cas, participe au diagnostic différentiel (voir encadré 9-2
Encadré 9-2
Diagnostic différentiels devant des migrations pigmentaires du fond d'œil
Pathologies rétiniennes d'origine génétique
Dystrophie de type bâtonnet-cône (également appelée rétinopathie pigmentaire) isolée ou syndromique : typiquement en forme de pseudo-ostéoblastes associés à une papille pâle et des vaisseaux rétinienne grêles
Amaurose congénitale ou dystrophie rétinienne à début précoce
Autres formes de dystrophies rétiniennes apparentées :
choriorétinopathies (choroïdérémie, choriorétinite de Bietti, atrophie gyrée) : associées à très peu de migrations pigmentaires au sein d'une atrophie choriorétinienne avec une papille bien colorée et des vaisseaux non grêles jusqu'au stade avancé
syndrome d'hypersensibilité des cônes bleus/syndrome de Goldmann-Favre : dans ce cas, les migrations pigmentaires prennent un aspect nummulaire, typiquement réparties le long des arcades vasculaires
Causes post-inflammatoires ou post-infectieuses
Cicatrices de choroïdites (par exemple toxoplasmose, rétinite à cytomégalovirus, syndrome d'histoplasmose oculaire présumée) : migrations pigmentaires autour d'anciennes cicatrices choriorétiniennes
Rétinite syphilitique avec aspect en « sel et poivre » des migrations pigmentaires
Rétinopathie de la rubéole congénitale : modification grossière de la pigmentation, au niveau de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) sans dysfonction rétinienne à l'ERG ; évocatrice si elle est associée à une cataracte congénitale, une surdité ou des altérations cardiaques
Syndrome paranéoplasique de type rétinopathie associée au carcinome (carcinoma-associated retinopathy [CAR]) qui en réalité ne présente pas de migration pigmentaire, mais un possible aspect « poivre et sel » de la périphérie rétinienne
Causes post-traumatiques ou dégénératives
Séquelles de décollement de rétine surtout en cas de décollement prolongé, spontanément réappliqué
Rétinopathie drépanocytaire avec lésions périphériques en « taches noires solaires » par hyperplasie/migration de l'EPR
Cicatrice de photocoagulation au laser
Dégénérescence rétinienne périphérique microkystique et réticulée liée à l'âge
Causes congénitales
Taches rétiniennes en patte d'ours et hypertrophie congénitale groupée de l'EPR
Rétinopathies induites par des médicaments
Toxicité à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine qui, dans les cas les plus sévères, peut présenter des migrations pigmentaires périphériques associées à une maculopathie en œil de bœuf
Phénothiazines (comme la thioridazine) à forte dose, atrophie choriorétinienne majeure avec quelques migration pigmentaires
Antirétroviraux de la famille de la didanosine, aspect d'atrophie choriorétininenne et aspect moucheté périphérique de l'EPR
) en montrant des signatures spécifiques de certaines formes de dystrophies (par exemple syndrome d'augmentation des cônes bleus/Goldman-Favre ou héméralopies essentielles [32]). Il est essentiel pour évaluer la sévérité de la pathologie et pour suivre la progression de la maladie.
Il montre une atteinte prédominante sur les enregistrements en adaptation à l'obscurité (conditions scotopiques), au flash de forte intensité ( dark adapted [DA] 3 ou DA 10) prédominant sur l'onde a (hyperpolarisation des photorécepteurs, et principalement des bâtonnets dans ces conditions d'obscurité), avec une onde b (dépolarisation des cellules bipolaires ON) diminuée en rapport. Les réponses photopiques, en adaptation à la lumière ( light adapted [LA] 3 et LA 30 Hz), dont l'origine provient uniquement du système des cônes, sont dans les formes débutantes moins altérées, avec progressivement un retard des réponses et une diminution des amplitudes. Cela traduit donc une dysfonction généralisée, de type bâtonnet-cône, typique de cette dystrophie de type bâtonnet-cône ou RP. Au stade ultime, aucune réponse n’est discernable aussi bien dans les conditions scotopiques que photopiques, avec un taux annuel de déclin des réponses évalué entre 9 % et 11 % [26].
D’après Berson, un ERG normal après l’âge de 6 ans exclurait le développement d’une RP plus tard [33]. Cela est cependant à nuancer au vu des formes paracentrales, sectorielles ou des formes à début tardif [5]. Il faut dans ces cas rester prudent dans les annonces diagnostiques et savoir répéter les examens au cours du temps en fonction des symptômes visuels notamment.
Quelques classifications morphofonctionnelles ont été établies pour rendre compte de la variabilité phénotypique appliquées aux formes AD de RP. Par exemple, la classification de Fishman [34] définit quatre catégories :
le type 1 présente des modifications pigmentaires diffuses du fond d’œil et une absence de réponses discernables des bâtonnets et des cônes à l’ERG (cas des formes de RP avancées) ;
les formes de types 2 et 3 s’appliquent aux RP sectorielles avec des migrations pigmentaires plus marquées au niveau de la rétine inférieure avec (type 2) une altération importante de la fonction des bâtonnets à l’ERG et un retard des réponses issues des cônes (dysfonction généralisée de type bâtonnet-cône) ou (type 3) une relative préservation de la fonction des bâtonnets et avec des temps de culmination normaux pour les réponses issues des cônes ;
enfin, le type 4 s'applique à une pathologie « délimitée » tant sur le plan du fond d'œil que sur le plan fonctionnel, ce dernier type étant probablement une forme débutante de type 3.
Même si cette classification est peu utilisée en pratique clinique, elle a le mérite d'être corrélée au pronostic visuel (plus favorable pour les types 3 et 4) et pourrait être utilisée pour définir des critères d'inclusion homogènes dans le cadre d'essais thérapeutiques.
ERG multifocal (ERGmf)
L'ERGmf peut être réalisé pour documenter la préservation de la fonction maculaire centrale, typique dans les formes débutantes de RP. Il n'est toutefois pas nécessaire au diagnostic de la pathologie.
Électro-oculogramme (EOG) sensoriel
Cet examen n'apporte pas d'élément diagnostique ; en effet, celui-ci dépend de la fonction des bâtonnets et de l'EPR ; il est constamment altéré dans la RP et n'apporte rien de plus que l'ERG. Dans le contexte d'une dystrophie rétinienne, son intérêt existe probablement uniquement devant la découverte d'une maculopathie à dépôts jaunâtres, pour le diagnostic clinique d'une maladie de Best ou d'autres entités associées au gène BEST1 (bestrophinopathie récessive – autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy [ADVIRC] – voir chapitre 15).
Examens périmétriques
Les altérations du champ visuel sont une des caractéristiques évolutives de la RP. Celles-ci peuvent être documentées par périmétrie statique ou cinétique, mais cette dernière est plus adaptée pour documenter la perte du champ périphérique ; elle est aussi utile sur le plan médico-légal (détermination du pourcentage de handicap visuel et requis légaux pour la conduite automobile avec le stimulus III4e en binoculaire). L'atteinte campimétrique est bilatérale et relativement symétrique [35]. Elle débute typiquement par des scotomes isolés en moyenne périphérie qui fusionnent avec l'évolution pour former un scotome annulaire. Ce scotome annulaire s'étend ensuite vers la périphérie puis, de façon plus lente, vers le centre. La persistance d'un îlot temporal périphérique bilatéral n'est pas rare et est très utile dans les déplacements du sujet. Les formes moins typiques incluent le rétrécissement concentrique du champ visuel sans scotome annulaire ou une atteinte prédominante en supérieur (atteinte rétinienne inférieure dans les formes sectorielles) progressant vers le secteur inférieur. Le taux de déclin annuel a été documenté dans plusieurs études avec une estimation de 4,6 % de perte annuelle par Berson et al. [36], qui dépend en réalité du génotype sous-jacent à la RP.
Tests structuraux
En plus de l'examen du fond d'œil, qui peut être documenté par une rétinophotographie incluant des clichés périphériques, l'autofluorescence du fond d'œil et l'OCT sont devenus des examens incontournables et complémentaires aux tests fonctionnels pour le diagnostic, le dépistage de complications, l'évaluation pronostique ainsi que le suivi d'une RP. Ces tests non invasifs ont totalement supplanté les examens angiographiques qui ne sont plus recommandés pour le diagnostic et le suivi des RP. Même si une angiographie peut se justifier pour les très rares cas de complications néovasculaires, celle-ci est de plus en plus supplantée par l'OCT-angiographie (OCT-A) pour le diagnostic et le suivi thérapeutique.
Examen de l'autofluorescence du fond d'œil
L'imagerie en autofluorescence du fond d'œil est une technique non invasive qui fournit une véritable image métabolique témoin de l'équilibre entre la formation des articles externes (AE) des photorécepteurs et la phagocytose ainsi que la digestion incomplète de ceux-ci par l'EPR résultant d'une accumulation progressive de débris, principalement de rétinoïdes, qui constituent la lipofuscine. Il existe deux modalités principales d'autofluorescence imagées au mieux par un microscope à balayage laser confocal : l'une utilise une courte longueur d'onde, dans le bleu (488 nm, bleu autofluorescence [BAF] ou short-wavelength autofluorescence [SW-AF]) avec un recueil du signal émis entre 500 et 700 nm ; l'autre modalité, moins répandue, mais très utile, est utilisée pour le phénotypage des dystrophies rétiniennes, dans le proche infrarouge (795 nm, near-infrared autofluorescence [NIRAF]). Dans les conditions physiologiques, le signal généré en BAF vient plus spécifiquement de la fluorescence de la lipofuscine dans l'EPR [37], alors que l'image en NIRAF est générée par la mélanine et la mélano-lipofuscine de l'EPR et de la choroïde [38].
L'altération principale décrite dans la RP est la présence d'un liseré ou anneau hyperautofluorescent parafovéolaire, non visible au fond d'œil, ni en angiographie [39]. Ce liseré serait présent dans au moins 59 % des cas de RP [40] voire, potentiellement, dans toutes les RP à un stade débutant, puisqu'il est l'apanage des formes avec préservation de la fonction et de la structure maculaire [41 , 42]. En effet, le diamètre de l'anneau est parfaitement corrélé à l'amplitude de la P50 de l'ERG damier qui reflète la fonction maculaire. La sensibilité photopique est préservée à l'intérieur de l'anneau alors qu'elle est très altérée en dehors, avec une sensibilité scotopique altérée sur l'anneau et en dehors. En périphérie rétinienne, en revanche, il existe une perte de l'autofluorescence, en patch au début et plus diffuse avec l'évolution. Le diamètre de l'anneau hyperautofluorescent, qui a plutôt une forme ellipsoïde au début puis ronde avec l'évolution [43], se rétrécit au fur et à mesure, une corrélation étant décrite avec les altérations du champ visuel [44].
Un hypermétabolisme avec accumulation de lipofuscine dans l'EPR au niveau du liseré avait été avancé comme explication à l'hyperautofluorescence. Cependant, avec l'avènement de l'imagerie en OCT haute résolution et de l'imagerie multimodale, une explication plus correcte a émergé, celle d'un effet fenêtre : la rétine externe, notamment les AE des photorécepteurs, produit un masquage de l'autofluorescence naturelle de l'EPR. Lorsque les AE sont altérés alors que l'EPR est normal, cela démasque la fluorescence naturelle de la lipofuscine de l'EPR ; aussi, à l'intérieur de l'anneau, les bandes hyperréflectives externes sont préservées, avec une autofluorescence normale. Des études histologiques ont montré que le premier signe de RP consiste en un raccourcissement des AE de photorécepteurs, de façon concentrique de la périphérie vers le centre [45], alors que la couche nucléaire externe (CNE) est préservée au début et que l'EPR est normal, démasquant ainsi l'autofluorescence de l'EPR, qui correspond au liseré hyperautofluorescent. Cette zone est d'ailleurs associée à une désorganisation de la mosaïque des cônes en optique adaptative [46]. Au fur et à mesure de la disparition des AE, la CNE s'amincit, les photorécepteurs dégénèrent, l'EPR ne phagocyte plus les AE, donc la concentration en lipofuscine n'augmente plus (iso-autofluorescence dans l'aire immédiate en dehors de l'anneau). Enfin, en périphérie, les cellules de l'EPR et les photorécepteurs dégénèrent, il n'y a plus de lipofuscine présente, conduisant à une perte de l'autofluorescence périphérique : l'imagerie en BAF documente donc de façon chronologique la progression de la maladie qui débute en périphérie et progresse vers le centre (voir fig. 9-1,
Fig. 9-1Cas typique de dystrophie rétinienne de type bâtonnet-cône.Imagerie multimodale d'un enfant de 11 ans atteint de rétinopathie pigmentaire autosomique récessive de cause non élucidée, avec une acuité visuelle de 10/10es Parinaud 2 aux deux yeux. a, b. Rétinophotographie montrant des migrations pigmentaires périphérique, une papille bien colorée et un respect de l'aire maculaire. Autofluorescence au bleu (c, f) et en proche infrarouge (d, g) montrant un liseré hyperautofluorescent périfovéolaire. OCT scan horizontal de l'œil droit et de l'œil gauche (e, h) montrant des altérations des bandes hyperréflectives externes en dehors de l'aire maculaire ; l'intérieur du liseré en autofluorescence correspond à un bon respect de la rétine externe en OCT.
Fig. 9-2Cas typique de dystrophie rétinienne de type bâtonnet-cône.Imagerie multimodale d'une patiente de 46 ans présentant une rétinopathie pigmentaire autosomique récessive associée à deux variants bialléliques sur PDE6A. La patiente est pseudophaque avec une acuité visuelle de 1/10e Parinaud 10 à droite et 8/10es Parinaud 2 à gauche. a, b. Rétinophotographie montrant des migrations pigmentaires périphériques, un rétrécissement du calibre des vaisseaux rétiniens, une papille discrètement cireuse et une relative préservation de l'aire maculaire. Autofluorescence au bleu (c, f) et en proche infrarouge (d, g) montrant une perte périphérique et des altérations de l'autofluorescence maculaire. OCT scan horizontal de l'œil droit et de l'œil gauche (e, h) montrant des altérations des bandes hyperréflectives externes à droite et une préservation fovéolaire et périfovéolaire à gauche. On note la présence d'une discrète membrane épirétinienne à droite. Champ visuel cinétique de l'œil droit (i), gauche (j) et binoculaire (k). On note le rétrécissement concentrique avec une altération plus marquée à droite.
). Le taux de progression du rétrécissement de l'anneau, comme celui du champ visuel, varie d'un génotype à l'autre, avec une perte de la surface à l'intérieur de l'anneau évaluée selon les études de 0,8 % à 15,8 % par année [43 , 44]. En raison de sa corrélation morphofonctionnelle, le diamètre ou la surface de la zone rétinienne à l'intérieur de l'anneau constitue un paramètre intéressant à suivre dans les études d'histoire naturelle et les essais thérapeutiques, avec la préservation de la zone ellipsoïde (ZE) (voir plus loin).
D'autres altérations du BAF ont été décrites incluant un double anneau (typiquement associé aux RP AD liées à NR2E3 [47]), ou bien un liseré irrégulier (plus souvent associé aux RP AR liées à EYS ) [48]. Avec la progression de la pathologie, l'anneau disparaît et peut être remplacé par un anneau hypo-autofluorescent parafovéolaire, improprement appelé « en œil de bœuf » (terme à réserver aux altérations spécifiques de certaines dystrophies des cônes), une perte diffuse de l'autofluorescence voire une augmentation de l'autofluorescence fovéolaire, associée à une mauvaise acuité visuelle [40]. Certains génotypes, formes frontières entre dystrophies rétiniennes à début précoce et RP, sont associés à une BAF très réduite, ce qui constitue un critère phénotypique, comme les dystrophies AR associées à des gènes impliqués dans le cycle visuel tels que LRAT ou RPE65 [49 , 50]. La BAF peut également montrer des signatures phénotypiques spécifiques telles que les altérations radiaires rencontrées chez les femmes conductrice de RP LX (voir fig. 9-4
Fig. 9-4Imagerie multimodale d'une femme conductrice de rétinopathie pigmentaire (RP) liée à l'X ainsi que de son oncle atteint.Rétinophotographies (a, b) et autofluorescence au bleu (c , d) d'une femme de 16 ans conductrice de RP liée à l'X (délétion de l'exon 4 du gène RP2) montrant des altérations radiaires typiques de reflet tapéto-rétinien. e, f. Rétinophotographie de l'oncle maternel de la patiente atteinte de RP.
), ou les formes sectorielles associées à RHO (RP AD) (voir fig. 9-3
Fig. 9-3Imagerie multimodale d'un cas de rétinopathie pigmentaire (RP) sectorielle.Rétinophotographies (a, b), autofluorescence au bleu (c , d) et champ visuel cinétique (e , f) d'une patiente de 40 ans atteinte d'une RP sectorielle autosomique dominante en rapport avec le variant pathogène c.44A>G, p.(Asn15Ser) du gène RHO.
) ou à EYS (RP AR).
L'imagerie en NIRAF, moins répandue, visualise de façon claire l'anneau associé à une préservation rétinienne centrale sous la forme d'une surface relativement hyperautofluorescente. Cette zone d'autofluorescence préservée est associée à une densité capillaire rétinienne intacte, tandis que les régions plus périphériques de diminution de l'autofluorescence présentent une densité capillaire réduite, soulignant la corrélation structurelle des variations de NIRAF [51].
Enfin, on note de façon intrigante que les migrations pigmentaires apparaissent en noir (masquage de l'autofluorescence) au BAF comme en NIRAF, ce qui pourrait, pour cette dernière modalité d'imagerie, suggérer que la composition en mélanine des pseudo-ostéoblastes est différente de celle de l'EPR.
Tomographie par cohérence optique (OCT)
Depuis son introduction dans la pratique clinique courante, il y a plus d'une vingtaine d'années, l'OCT est devenu incontournable dans le diagnostic et le suivi des sujets atteints de dystrophies rétiniennes et notamment de RP. Il permet de documenter précisément les altérations tissulaires caractéristiques de la maladie et a contribué, dans le cadre de l'imagerie multimodale, à une meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques. L'OCT permet aussi de dépister et de suivre d'éventuelles complications. Son caractère non invasif et les mesures reproductibles qu'il fournit en font une technique de choix pour les essais thérapeutiques, notamment pour définir les critères d'inclusion, ou comme critère d'évaluation, le plus souvent secondaire, les autorités réglementaires n'acceptant pas à ce jour les paramètres structuraux de l'OCT comme critères d'évaluation primaire.
Comme mentionné ci-dessus, le premier signe, documenté en histologie, de RP est un raccourcissement des AE des photorécepteurs, évoluant de façon concentrique de la périphérie vers la macula [45]. En OCT, cela se traduit d'abord par une altération des bandes hyperréflectives externes en commençant par la zone d'interdigitation (ZI), puis la ZE et, enfin, la membrane limitante externe (MLE) [52] (voir fig. 9-1,
Fig. 9-1Cas typique de dystrophie rétinienne de type bâtonnet-cône.Imagerie multimodale d'un enfant de 11 ans atteint de rétinopathie pigmentaire autosomique récessive de cause non élucidée, avec une acuité visuelle de 10/10es Parinaud 2 aux deux yeux. a, b. Rétinophotographie montrant des migrations pigmentaires périphérique, une papille bien colorée et un respect de l'aire maculaire. Autofluorescence au bleu (c, f) et en proche infrarouge (d, g) montrant un liseré hyperautofluorescent périfovéolaire. OCT scan horizontal de l'œil droit et de l'œil gauche (e, h) montrant des altérations des bandes hyperréflectives externes en dehors de l'aire maculaire ; l'intérieur du liseré en autofluorescence correspond à un bon respect de la rétine externe en OCT.
Fig. 9-2Cas typique de dystrophie rétinienne de type bâtonnet-cône.Imagerie multimodale d'une patiente de 46 ans présentant une rétinopathie pigmentaire autosomique récessive associée à deux variants bialléliques sur PDE6A. La patiente est pseudophaque avec une acuité visuelle de 1/10e Parinaud 10 à droite et 8/10es Parinaud 2 à gauche. a, b. Rétinophotographie montrant des migrations pigmentaires périphériques, un rétrécissement du calibre des vaisseaux rétiniens, une papille discrètement cireuse et une relative préservation de l'aire maculaire. Autofluorescence au bleu (c, f) et en proche infrarouge (d, g) montrant une perte périphérique et des altérations de l'autofluorescence maculaire. OCT scan horizontal de l'œil droit et de l'œil gauche (e, h) montrant des altérations des bandes hyperréflectives externes à droite et une préservation fovéolaire et périfovéolaire à gauche. On note la présence d'une discrète membrane épirétinienne à droite. Champ visuel cinétique de l'œil droit (i), gauche (j) et binoculaire (k). On note le rétrécissement concentrique avec une altération plus marquée à droite.
). Plusieurs études ont montré une bonne corrélation entre l'intégrité des bandes hyperréflectives externes, plus spécifiquement la ZI et la ZE, avec la fonction visuelle telle que l'acuité visuelle, le champ visuel ou ERGmf [53-54-55]. Une évaluation quantitative de leur préservation au niveau maculaire, notamment l'aire de préservation de la ZE, constitue donc un marqueur structural de substitution fonctionnelle intéressant comme biomarqueur dans les essais cliniques [56 , 57].
Avec la progression de la RP, l'amincissement des AE s'accompagne d'une diminution de l'épaisseur de la CNE qui finit par disparaître complètement [58]. On note cependant que les noyaux des cônes peuvent persister plusieurs mois voire des années sans AE, donc sans fonctionnalité, avec une acuité visuelle très réduite, constituant le phénotype de « cône dormant ». Ce phénotype serait présent dans environ 17 % des RP avancées et constitue une cible thérapeutique intéressante de restauration visuelle [59 , 60].
Concernant la rétine interne, incluant la couche nucléaire interne (CNI) et la couche des fibres ganglionnaires (CFG), celle-ci est relativement conservée voire épaissie, possiblement suite à un remodelage neuroglial [61], corroboré par les études histologiques.
Un autre biomarqueur intéressant est la présence de lésions ponctuées ou points hyperréflectifs (PHR), également observés dans d'autres pathologies rétiniennes telles que la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) [62]. Ces PHR ont été décrits en association avec plusieurs génotypes de RP, au niveau de la CNE, de la CNI, dans l'espace sous-rétinien et dans la choriocapillaire, et semblent corrélés aux altérations de l'EPR et de la ZE [63]. Leur présence au niveau de la rétine externe maculaire est d'ailleurs corrélée négativement avec l'acuité visuelle, représentant ainsi un marqueur de sévérité de la pathologie [64]. Ils pourraient correspondre à des débris d'AE, des cellules de l'EPR et/ou de la microglie activée. Une corrélation a été mise en évidence entre l'inflammation présente dans la chambre antérieure et ces PHR, suggérant qu'ils représentent un marqueur de l'inflammation intraoculaire présente dans la RP [65].
L'OCT est aussi essentiel pour dépister d'éventuelles complications maculaires de la RP, nécessitant une surveillance spécifique et une prise en charge appropriée. Comme évoqué ci-dessous lors de la description du fond d'œil, celles-ci incluent une maculopathie cystoïde, un trou maculaire, de pleine épaisseur ou lamellaire, pouvant compliquer une maculopathie cystoïde, ou encore des altérations de l'interface vitréorétinienne. Ces altérations maculaires concerneraient globalement près de 50 % des patients atteints de RP [3].
Pour la RP, le terme de maculopathie cystoïde Maculopathie(s) cystoïde (kystique) culopathie kystique) est préféré à celui d'œdème maculaire cystoïde, ce dernier suggérant une hyperperméabilité vasculaire, qui ne constitue pas l'élément prédominant dans ce contexte. Sa prévalence est évaluée de façon variable dans la littérature, entre 8 % [66] et 50 % [67] des cas de RP, avec une moyenne autour de 20 % des cas [3] ; la MC serait bilatérale dans 30 % à 44 % des cas [66 , 67]. Les pseudokystes sont localisés dans la CNE quand présents au niveau de la fovéa, mais ont aussi été décrits dans les autres couches rétiniennes. Les facteurs de risque de MC restent mal établis ; celle-ci serait légèrement plus fréquente chez les femmes [3], plutôt une caractéristique des stades débutants ou avérés lorsque la rétine externe maculaire est relativement préservée, alors que la MC est exceptionnelle dans les formes avancées [68]. La MC est associée à tous les modes d'hérédité, mais serait plus fréquente dans les formes AD, puis AR, puis LX [3 , 68]. À noter que le volume des pseudokystes est variable dans le temps, cette fluctuation compliquant l'évaluation des interventions thérapeutiques des MC [67].
La présence d'une MC entraîne une baisse d'acuité visuelle, d'autant plus invalidante pour des patients qui ont déjà un champ visuel périphérique altéré. L'épaisseur maculaire centrale ou le volume des kystes ne sont pas corrélés à la valeur de l'acuité visuelle. Celle-ci dépend principalement de la préservation des bandes hyperréflectives externes qu'il faut documenter en OCT, leur préservation permettant de justifier d'une intervention thérapeutique pour la MC [69].
La physiopathologie de la MC est multifactorielle et encore incomplètement comprise [ 70 , 71]. Elle fait intervenir 1) une rupture des barrières hématorétiniennes internes (endothélium de la circulation rétinienne) et externe (jonctions serrées de l'EPR) ; 2) une dysfonction des pompes et un déséquilibre de la balance ionique de l'EPR, avec notamment une délocalisation de l'anhydrase carbonique IV membranaire et une perte de polarité ; 3) une dysfonction des cellules gliales de Müller et de leur balance ionique ; 4) une inflammation intraoculaire et la présence d'auto-anticorps antirétiniens ; 5) une altération de l'interface vitréorétinienne avec une part tractionnelle ; 6) une possible sous-régulation de gènes importants pour l'adhésion intercellulaire (par exemple le gène RS1 codant pour la rétinoschisine, muté dans le rétinoschisis lié à l'X). La prise en charge thérapeutique (voir chapitre 36-II) repose en première ligne sur les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, par voie topique de préférence, avec une place prépondérante de l'OCT dans le suivi thérapeutique. Par ailleurs, les formes avancées, avec altération majeure de la rétine externe (disparition des bandes hyperréflectives externes, amincissement voire disparition de la CNE), peuvent également présenter des modifications kystiques dont l'étiologie est différente, probablement en rapport avec un remodelage neuronal (kystes d'atrophie ?). Ces formes ne nécessitent pas de prise en charge spécifique devant un bénéfice fonctionnel illusoire.
Les altérations de l'interface vitréorétinienne représentent la deuxième cause d'altérations maculaires en OCT. Une membrane épirétinienne Membrane épirétinienne être retrouvée dans environ 16 % des RP, une traction vitréomaculaire dans 5 %, un trou lamellaire ou de pleine épaisseur dans près de 1 % des cas respectivement [3 , 66]. Ces altérations sont probablement plus fréquentes que la littérature ne l'évalue : une hyperréflectivité au niveau de la MLE sans réelle MER est en effet très souvent visible en OCT. Les MER sont très rarement symptomatiques, requérant exceptionnellement une intervention chirurgicale qui est délicate, avec une membrane en général épaisse et très adhérente par rapport aux MER idiopathiques. L'étiologie de ces complications est probablement d'origine inflammatoire, comme pour la genèse de la cataracte sous-capsulaire postérieure. D'une façon globale, la prudence s'impose dans la prise de décision chirurgicale de ces complications de l'interface vitréomaculaire des RP. Il est nécessaire d'évaluer de façon objective la balance bénéfice/risque devant des photorécepteurs fragilisés sur des yeux avec une inflammation à bas bruit, une éventuelle toxicité directe de la lumière peropératoire, les résultats fonctionnels post-chirurgie étant en général très limités [66].
Autres examens non essentiels
Vision des couleurs
Le test de vision des couleurs n'a pas de valeur diagnostique dans la RP, mais participe à l'évaluation de son retentissement fonctionnel par atteinte des cônes fovéolaires et périfovéolaires. On privilégiera les tests d'appariement (15 Hue désaturé de Lanthony) ou les tests de sensibilité au contraste coloré (test de Cambridge), plus précis pour les dyschromatopsies acquises. La vision des couleurs est normale dans les formes débutantes, puis la dyschromatopsie la plus fréquemment décrite est une tritanopie acquise, dite de type III ou d'axe bleu jaune, dans les formes avérées avec début de baisse d'acuité visuelle jusqu'à une perte de la vision dans les formes avancées avec vision basse [72].
Micropérimétrie
Ce test psychophysique permet, selon l'équipement, de tester la sensibilité rétinienne centrale en condition d'adaptation à l'obscurité ou à la lumière avec une visualisation de la zone stimulée au fond d'œil. Cette technique est donc très intéressante en recherche, notamment pour faire des corrélations entre la structure rétinienne (fond d'œil, autofluorescence ou logiciels de recalage d'image pour superposition avec l'OCT) et la fonction [73].
Adaptométrie
Cet examen, qui n'est maintenant réalisé que dans le cadre de certains projets de recherche, montre typiquement un seuil de sensibilité des bâtonnets élevé avec un temps de récupération du seuil normal très retardé voire jamais atteint et une possible courbe monophasique. Le seuil de sensibilité des cônes est également élevé dans les formes avérées de RP [74].
Full stimulus threshold (FST)
Le FST ou mesure des seuils de sensibilité à des stimulations en champ total [75] est un test psychophysique très simple pour apprécier la fonction rétinienne chez des patients atteints de dystrophie rétinienne, et plus spécifiquement de RP très avancée pour évaluer leur fonction visuelle résiduelle lorsque le champ visuel, l'ERG ou l'acuité visuelle sont très altérés. À la suite des études de thérapie génique ciblant RPE65 , ce test est fréquemment utilisé comme critère d'évaluation secondaire dans les essais cliniques [76]. À ce jour, les autorités réglementaires comme la Food and Drug Administration (FDA) ou l'European Medicines Agency (EMA) ne reconnaissent cependant pas le FST comme critère de jugement primaire, malgré une très bonne corrélation entre les résultats du FST avec les tests de mobilité en faible luminance, acceptés comme critère primaire dans la phase III de thérapie génique de RPE65 [77]. La validation du voretigene neparvovec comme médicament de thérapie génique a fait rentrer le FST dans la pratique clinique des centres experts dispensant ce traitement. Une publication conjointe de l'ISCEV et de l'Imaging and Perimetry Society (IPS) a d'ailleurs proposé une première recommandation clinique pour standardiser la méthode [78]. Même si ce test s'inscrit dans une démarche de recherche, il présente un intérêt limité pour le diagnostic d'une RP.
OCT-angiographie (OCT-A)
Non invasif, l'OCT-A n'est pas un examen de première ligne dans le diagnostic et les suivis des RP, mais peut être complémentaire à l'OCT, notamment dans l'évaluation d'une MC ou pour diagnostiquer des cas exceptionnels de néovascularisation.
Optique adaptative
Cette technique d'imagerie haute résolution permet de documenter tout particulièrement la mosaïque des cônes maculaires. Dans ce sens, elle est un outil de recherche intéressant en complément d'autres modalités d'imagerie comme l'OCT pour identifier des biomarqueurs précoces de la maladie. Figurant comme méthode exploratoire dans certaines études cliniques, son utilisation conserve un intérêt limité par la taille des images d'échantillonnage et par la complexité de leur interprétation [79].
Autres explorations
D'autres explorations visent à diagnostiquer des formes syndromiques, nécessitant une prise en charge plus complexe par le multi-handicap auquel elles peuvent être associées. Ces examens complémentaires sont guidés par l'interrogatoire et la présence de signes extraoculaires. Ils incluent un audiogramme avec examen ORL (dépistage d'un syndrome d'Usher), un bilan métabolique et rénal (syndrome de Bardet-Biedl), complété par une échographie cardiaque et un ECG (syndrome d'Alström, cytopathie mitochondriale), un dosage de l'acide phytanique (maladie de Refsum). Ces explorations impliquent une équipe pluridisciplinaire coordonnée par un centre de référence et/ou par le généticien clinicien.
Surveillance d'un patient atteint de RP
Il existe quelques publications internationales proposant des recommandations [9 , 10], mais il n'existe pas de consensus sur le rythme, ni sur les examens à pratiquer dans le cadre de la surveillance d'un patient atteint de RP dans le cadre du soin courant en France. Une surveillance dans un centre spécialisé (tel qu'un centre de référence maladies rares) tous les 2 à 3 ans semble raisonnable dès lors que le diagnostic est établi, expliqué et compris du patient, et que la prise en charge psychosociale et du handicap visuel a été optimisée. Un relais par un ophtalmologiste de ville entre deux visites dans un centre spécialisé est utile.
Le suivi a pour objectif de dépister des complications nécessitant une prise en charge spécifique (cataracte, maculopathie kystique, MER) et d'évaluer les conséquences de la progression de la pathologie sur la vie quotidienne ainsi que l'autonomie du patient afin d'optimiser la prise en charge du handicap visuel (renouvellement du dossier de la maison départementale des personnes handicapées [MDPH], adressage vers un centre de réhabilitation).
La visite de surveillance est également l'occasion de rappeler les conseils d'usage, le risque de récurrence familiale (conseil génétique) si la cause génétique a été identifiée et d'informer le patient sur d'éventuels protocoles de recherche. La surveillance comprend au minimum un examen ophtalmologique complet, une évaluation du champ visuel cinétique (retentissement du handicap visuel et documents médico-légaux) et une imagerie multimodale (rétinophotographie, imagerie en autofluorescence du fond d'œil, OCT).
Un suivi longitudinal plus complet peut également être intéressant sur le plan de la recherche clinique (suivi de cohorte) afin de modéliser la progression de la maladie et de valider certains biomarqueurs qui pourraient être pertinents pour les essais thérapeutiques.
Histologie
L'étude histologique de prélèvements post-mortem de patients atteints de RP fournit des éléments précieux pour comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie et guider les développements thérapeutiques pathologiques. Cependant, ce genre d'étude a des limites, les rapports dans la littérature provenant d'échantillons de formes avancées de RP avec de potentiels artéfacts de fixation et pour lesquels il est exceptionnel d'avoir accès à la cause génétique.
Ces études histologiques, revues dans Milam et al. [45], soulignent la dégénérescence primitive des bâtonnets en moyenne périphérie avec, comme altération initiale, un raccourcissement de leur AE avant leur dégénérescence. Les corps cellulaires des bâtonnets peuvent être délocalisés dans la partie plus interne de la CNE, où se situent les noyaux des cônes. De plus, les dendrites des bâtonnets en dehors de la macula sont également allongées ( sprouting ), au-delà de la synapse physiologique des cellules bipolaires et horizontales vers les cellules de Müller hypertrophiées. Le même phénomène est décrit pour les axones des cônes, signe de la plasticité des photorécepteurs mutants en réponse au micro-environnement très spécifique des rétines pathologiques. De façon intrigante, ces allongements dendritiques ne sont pas retrouvés dans les rétines dystrophiques de rongeurs, constituant une limite de ces modèles pour le développement de certaines stratégies thérapeutiques telles que les transplantations de photorécepteurs. La dégénérescence des bâtonnets est suivie d'altération des cônes avoisinants avec un raccourcissement de leur AE, une densification de leur cytoplasme, un allongement de leur axone et, enfin, leur mort cellulaire. Plusieurs mécanismes sont avancés pour expliquer la dégénérescence secondaire des cônes incluant la perte de supports trophiques, le stress oxydatif ou encore la libération de produits toxiques, à l'origine de certaines pistes thérapeutiques (voir chapitre 45-II).
À noter que, lorsque la plupart des bâtonnets et des cônes périphériques ont disparu, il reste en général au niveau de la macula une monocouche de noyau de cônes sans AE, donc non fonctionnels, dénommés « cônes dormants » dont la réactivation constitue également une piste thérapeutique intéressante [80].
À la mort des photorécepteurs, les cellules de l'EPR se détachent et migrent dans la rétine interne, avec une localisation périvasculaire, à l'origine des « pseudo-ostéoblastes ». S'ensuit un amincissement de la choroïde. La rétine interne est également remaniée avec une activation des cellules gliales de Müller, potentielles barrières thérapeutiques, une plasticité des neurones de la rétine interne et une activation de la microglie. Ce remodelage de la rétine interne est à prendre en compte dans le développement de thérapies de restaurations visuelles telles que la rétine artificielle ou l'optogénétique (voir chapitres 45-Iet 46).
Les éléments importants pour le diagnostic clinique de dystrophie de type bâtonnet-cône sont indiqués dans l' encadré 9-3
Encadré 9-3
Éléments importants pour le diagnostic clinique de dystrophie de type bâtonnet-cône
Interrogatoire :
antécédents personnels à la recherche d'arguments pour une forme syndromique (surdité, surcharge pondérale, doigt surnuméraire) ou d'éléments pour une toxicité médicamenteuse
antécédents familiaux avec arbre généalogique
Examen cliniques :
acuité visuelle avec réfraction soigneuse (myopie forte ou hypermétropie forte orientant vers certains génotypes
examen des segments antérieurs (cataracte sous-capsulaire postérieure)
examen du fond d'œil (papille, vaisseaux, migrations pigmentaires)
examen des mères d'un garçon atteint de rétinopathie pigmentaire, surtout en cas d'atteinte précoce avec myopie forte (suspicion de forme liée à l'X)
Examens paracliniques minimaux
champ visuel cinétique (y compris le III4e binoculaire, conduite et maison départementale des personnes handicapées [MDPH])
électrorétinogramme global selon les recommandations standard de l'ISCEV
imagerie multimodale : autofluorescence (liseré, perte périphérique), SD-OCT (altération de la rétine externe périphérique, détection d'une maculopathie kystique ou d'une membrane épirétinienne)
.
Formes cliniques spécifiques
Il existe des formes cliniques de RP avec des critères phénotypiques distincts.
RP sectorielle
Alors que les formes typiques de RP s'accompagnent d'une altération de la rétine externe rétinienne diffuse sur tous les quadrants, l'atteinte rétinienne bilatérale et symétrique peut être restreinte à un territoire rétinien, en général en inférieur ou inféronasal, prenant l'aspect d'une RP sectorielle (fig. 9-3
Fig. 9-3Imagerie multimodale d'un cas de rétinopathie pigmentaire (RP) sectorielle.Rétinophotographies (a, b), autofluorescence au bleu (c , d) et champ visuel cinétique (e , f) d'une patiente de 40 ans atteinte d'une RP sectorielle autosomique dominante en rapport avec le variant pathogène c.44A>G, p.(Asn15Ser) du gène RHO.
). Les altérations prédominent alors dans le champ visuel supérieur, avec un déficit qui peut être confondu avec un déficit glaucomateux avant un examen soigneux du fond d'œil. Le pronostic visuel est plus favorable que pour les formes typiques, avec une atteinte très lentement évolutive pouvant, dans certains cas, évoluer vers une atteinte panrétinienne.
Les RP sectorielles ont été associées à des variants sur le gène RHO, et concernent des variants affectant l'extrémité N-terminale de la protéine correspondante de transmission AD ou en association avec des variants bialléliques sur le gène EYS dans des formes de RP AR. Le rôle majorant de l'exposition à la lumière a été évoqué pour expliquer l'atteinte rétinienne inférieure prépondérante alors que le(s) variant(s) génétiques s'exprime(nt) dans l'ensemble des photorécepteurs.
Cas particulier des femmes conductrices de RP liée à l'X
En raison de l'inactivation aléatoire (lyonisation) d'un des deux chromosomes X, les altérations rétiniennes, rapportées essentiellement pour les variants sur les gènes RPGR ou RP2 , sont très variables chez les femmes conductrices qui seront en général moins symptomatiques et atteintes plus tardivement que les hommes. On note cependant l'existence de formes sévères possibles chez les femmes conductrices pouvant à tort évoquer une transmission AD (cas représentant, après diagnostic moléculaire, jusqu'à 8,5 % des transmissions présumées dominantes à l'interrogatoire [81]), avec un indice fort en cas d'absence de transmission directe père-fils. Une myopie, souvent asymétrique, est fréquente. Les altérations fonctionnelles sont variables, avec une atteinte préférentielle rapportée sur la réponse au LA 30 Hz de l'ERG global (protocole standard de l'ISCEV). L'imagerie rétinienne peut montrer des signatures très caractéristiques, avec le fameux reflet tapéto-rétinien, reflet mordoré du fond d'œil. La présence de lésions asymétriques avec migrations pigmentaires prédominant dans un cadrant est aussi évocatrice. Ces lésions sont encore mieux identifiables par l'imagerie BAF, avec un aspect radiaire caractéristique [82] (fig. 9-4
Fig. 9-4Imagerie multimodale d'une femme conductrice de rétinopathie pigmentaire (RP) liée à l'X ainsi que de son oncle atteint.Rétinophotographies (a, b) et autofluorescence au bleu (c , d) d'une femme de 16 ans conductrice de RP liée à l'X (délétion de l'exon 4 du gène RP2) montrant des altérations radiaires typiques de reflet tapéto-rétinien. e, f. Rétinophotographie de l'oncle maternel de la patiente atteinte de RP.
, c-d).
Rétinite ponctuée albescente (RPA)
La RPA présente un phénotype très spécifique parmi les RP. Elle se manifeste au début par de fines taches blanches punctiformes au fond d'œil avec une épargne maculaire ( fig. 9-5
Fig. 9-5Imagerie multimodale de rétinite ponctuée albescente.Rétinophotographies (a, b), autofluorescence (c, d) et OCT (e, f) d'une jeune fille de 15 ans homozygote pour le variant c.361C>T, p.(Arg121Trp) de RLBP1. On note sur les rétinophotographies la présence de taches blanchâtres confluentes, épargnant la région maculaire. Ces taches se présentent comme des pseudodrusen en OCT.
), associées à des troubles de la vision nocturne. Sur ces caractéristiques, elle ressemble au fundus albipunctatus Fundus albipunctatus (FA), dont elle se distingue cependant par les caractéristiques électrophysiologiques (dysfonction mixte de type bâtonnets-cônes sans amélioration majeure des réponses scotopiques après adaptation prolongée à l'obscurité, alors que le FA se caractérise par une dysfonction isolée des bâtonnets avec restauration fonctionnelle après plus d'une heure d'adaptation) et, surtout, par des éléments de progression. En effet, la RPA est une véritable RP, avec une progression de la symptomatologie (majoration des troubles en vision nocturne, constriction progressive du champ visuel) et l'apparition progressive d'une atrophie choriorétinienne très distincte avec migrations pigmentaires [19] (fig. 9-6
Fig. 9-6Imagerie multimodale d’une dystrophie rétinienne associée à RLBP1 chez un adulte.Rétinophotographie (a, b), autofluorescence (c, d) et OCT (e, f) d'un homme de 60 ans hétérozygote composite pour les variants c.333T>G, p(Tyr111*) et une délétion des exons 6 à 9 sur le gène RLBP1. On note la présence d'une atrophie choriorétinienne périphérique avec un bon respect de la rétine externe maculaire.
).
Le terme de RPA devrait être réservé à la forme AR de dystrophie associée à des variants bialléliques sur le gène RLBP1 [83]. Outre dans le FA lié à des variants bialléliques sur RDH5, les taches blanches peuvent aussi se rencontrer dans d'autres formes de RP associées à des variants bialléliques hypomorphes sur RPE65 , ou certains variants autosomiques dominants de RHO.
RP liée à CRB1
Les variants bialléliques sur le gène CRB1 conduisent à un spectre de pathologies allant d'une dystrophie rétinienne à début précoce de type bâtonnet-cônes à une RP et – plus récemment décrite – à une maculopathie kystique distincte. Certaines caractéristiques phénotypiques peuvent orienter vers un génotype lié à CRB1 – l'hypermétropie est plus fréquente. À l'examen du fond d'œil, la papille est en général bien colorée voire turgescente. Il existe des vaisseaux non grêles avec une préservation de la rétine périvasculaire – inconstante, mais évocatrice si elle est présente – et des migrations pigmentaires en pseudo-ostéoblastes coexistant avec des amas en motte. Les altérations de l'OCT sont aussi très caractéristiques, avec une lamination rétinienne altérée, grossière, et une épaisseur rétinienne anormalement augmentée comparée à une RP classique [84] (fig. 9-7
Fig. 9-7Altérations rétiniennes spécifiques des rétinopathies pigmentaires (RP) liées à CRB1.Rétinophotographies (a, b) et OCT (c, d) d'un patient de 21 ans présentant une RP associée à deux variants bialléliques sur CRB1. On note la présence de drusen de la papille, des vaisseaux rétiniens peu grêles, des remaniements pigmentaires diffus, y compris maculaires. L'OCT montre une perte de la lamination rétinienne avec une épaisseur conservée malgré les altérations de la rétine externe.
). On note une fréquence des altérations de la barrière hématorétinienne interne. Ainsi, les RP liées à CRB1 sont plus fréquemment compliquées de maculopathies kystiques et des atteintes périphériques de type pseudo-Coats.
RP liée à MFRP
Les variants bialléliques sur MFRP sont responsables d'un phénotype très caractéristique : une hypermétropie extrême (nanophtalmie ou microphtalmie postérieure), une papille pleine voire des drusen de la tête du nerf optique, un fovéoschisis – peu réactif aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique – et une dystrophie rétinienne de type bâtonnet-cône [85] (fig. 9-8
Fig. 9-8Modifications rétiniennes liée à MFRP.Imagerie multimodale d'un jeune homme de 20 ans hypermétrope de +16 montrant une hyperhémie papillaire, des vaisseaux rétinien turgescents. L'examen de la périphérie rétinienne ne met pas en évidence de migration pigmentaire (a, b). Il existe un liseré hyperautofluorescence maculaire de large diamètre (c, d). L'OCT (e, f) met en évidence un pli maculaire bilatéral avec des modifications kystiques dans la couche nucléaire interne et la couche des cellules ganglionnaires.
).
Complications
Les dystrophies de type bâtonnets-cônes (DBC) peuvent présenter des complications nécessitant une prise en charge spécifique. Celles-ci incluent : une cataracte sous-capsulaire de développement précoce, invalidante car centrale, impactant l'îlot de persévération du champ visuel central ; la maculopathie kystique, communément appelée œdème maculaire cystoïde, possiblement présente dans toutes les formes de RP – elle complique jusqu'à 30 % à 50 % des cas et sa prise en charge repose sur les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique – ; une MER fréquente, compliquant jusqu'à 16 % des cas, exceptionnellement associée à une vraie traction vitréomaculaire requérant une chirurgie très délicate ; une vasculopathie périphérique (pseudo-Coats), dont la prise en charge combine les anti-VEGF et la photocoagulation focale au laser.
On rappellera par ailleurs que la RP peut s'intégrer dans un tableau de pathologies syndromiques dont les plus fréquentes sont le syndrome d'Usher, puis le syndrome de Bardet-Biedl, tableaux systémiques associés à des complications propres.
Diagnostics différentiels devant une cécité nocturne
Pathologies rétiniennes d'origine génétique
Héméralopie essentielle ou cécité nocturne congénitale stationnaire
Dystrophie de type bâtonnet-cône (également appelée rétinopathie pigmentaire)
Autres formes de dystrophies rétiniennes apparentées :
choriorétinopathie (choroïdérémie, choriorétinite de Bietti, atrophie gyrée)
syndrome d'augmentation des cônes bleus/syndrome de Goldmann-Favre
Dystrophie maculaire de Sorsby
Causes non génétiques
Hypovitaminose A
Syndrome paranéoplasique :
rétinopathie associée au carcinome (carcinoma-associated retinopathy [CAR]) caractérisée par une atteinte primitive des photorécepteurs avec présence d'anticorps antirétiniens (par exemple anti-recovérine)
rétinopathie associée au mélanome (melanoma-associated retinopathy [MAR]) caractérisée par une dysfonction des cellules bipolaires ON avec présence d'anticorps anti-TRPM1 dans le sérum de certains patients
Myopie mal corrigée
Âge (surtout quand associé à des pseudo-drusen)
EMAP (early-onset macular atrophy with pseudodrusen)
Diagnostic différentiels devant des migrations pigmentaires du fond d'œil
Pathologies rétiniennes d'origine génétique
Dystrophie de type bâtonnet-cône (également appelée rétinopathie pigmentaire) isolée ou syndromique : typiquement en forme de pseudo-ostéoblastes associés à une papille pâle et des vaisseaux rétinienne grêles
Amaurose congénitale ou dystrophie rétinienne à début précoce
Autres formes de dystrophies rétiniennes apparentées :
choriorétinopathies (choroïdérémie, choriorétinite de Bietti, atrophie gyrée) : associées à très peu de migrations pigmentaires au sein d'une atrophie choriorétinienne avec une papille bien colorée et des vaisseaux non grêles jusqu'au stade avancé
syndrome d'hypersensibilité des cônes bleus/syndrome de Goldmann-Favre : dans ce cas, les migrations pigmentaires prennent un aspect nummulaire, typiquement réparties le long des arcades vasculaires
Causes post-inflammatoires ou post-infectieuses
Cicatrices de choroïdites (par exemple toxoplasmose, rétinite à cytomégalovirus, syndrome d'histoplasmose oculaire présumée) : migrations pigmentaires autour d'anciennes cicatrices choriorétiniennes
Rétinite syphilitique avec aspect en « sel et poivre » des migrations pigmentaires
Rétinopathie de la rubéole congénitale : modification grossière de la pigmentation, au niveau de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) sans dysfonction rétinienne à l'ERG ; évocatrice si elle est associée à une cataracte congénitale, une surdité ou des altérations cardiaques
Syndrome paranéoplasique de type rétinopathie associée au carcinome (carcinoma-associated retinopathy [CAR]) qui en réalité ne présente pas de migration pigmentaire, mais un possible aspect « poivre et sel » de la périphérie rétinienne
Causes post-traumatiques ou dégénératives
Séquelles de décollement de rétine surtout en cas de décollement prolongé, spontanément réappliqué
Rétinopathie drépanocytaire avec lésions périphériques en « taches noires solaires » par hyperplasie/migration de l'EPR
Cicatrice de photocoagulation au laser
Dégénérescence rétinienne périphérique microkystique et réticulée liée à l'âge
Causes congénitales
Taches rétiniennes en patte d'ours et hypertrophie congénitale groupée de l'EPR
Rétinopathies induites par des médicaments
Toxicité à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine qui, dans les cas les plus sévères, peut présenter des migrations pigmentaires périphériques associées à une maculopathie en œil de bœuf
Phénothiazines (comme la thioridazine) à forte dose, atrophie choriorétinienne majeure avec quelques migration pigmentaires
Antirétroviraux de la famille de la didanosine, aspect d'atrophie choriorétininenne et aspect moucheté périphérique de l'EPR
résument les principaux diagnostics différentiels de la DBC. Certains doutes diagnostiques nécessitent la réalisation d'examens complémentaires (par exemple le dosage de la vitamine A sérique en cas de doute sur une hypovitaminose A dans le contexte d'une diarrhée chronique, de cholestase hépatique ou d'antécédents de chirurgie digestive ; un bilan carcinologique en cas d'une rétinopathie d'apparition rapide faisant suspecter un syndrome paranéoplasique).
Fig. 9-9Imagerie multimodale de rétinopathie pigmentaire paraveineuse.Cas d'un patient de 50 ans avec baisse de vision depuis une dizaine d'années sans progression, avec un panel génétique non concluant. On notera une prédominance des migrations pigmentaires le long des vaisseaux rétiniens (a, b), avec des altérations soulignées par une zone hyperautofluorescente (c, d). OCT (e , f).
) : celle-ci fait toujours l'objet de multiples hypothèses physiopathologiques. Malgré quelques publications sur des cas associés à des variants génétiques, notamment sur CRB1 ou RPGRIP1 qui s'avèrent in fine soit des variants bénins [86], soit de simples hétérozygotes pour un gène associé à une pathologie AR [87], son origine génétique reste non démontrée. Son caractère paravasculaire peu ou pas évolutif fait privilégier l'origine inflammatoire voire auto-immune [88] ;
la rétinopathie pigmentaire unilatérale (fig. 9-10
Fig. 9-10Cas de rétinite unilatérale.a–f. Femme de 46 ans présentant une atteinte rétinienne latérale gauche, sans atteinte droite après plus de 10 ans de surveillance.
) : il s'agit d'une entité clinique à part, acquise, probablement post-traumatique ou inflammatoire, dont la physiopathologie reste incertaine. On se méfiera cependant des cas bilatéraux avec asymétrie extrême, qui pourraient être de véritables formes génétiques pouvant justifier une surveillance sur plusieurs années (une décennie ?) de l'ERG et de l'imagerie multimodale grand champ.
Génétique
La RP a une transmission principalement mendélienne, via des variants (pathogènes et probablement pathogènes termes actuellement préférés au terme « mutation ») présents sur les gènes nucléaires ; il existe aussi quelques rares formes à transmission maternelle, mitochondriale, avec atteinte rétinienne souvent atypique, responsables de formes syndromiques (voir chapitre 23). De très rares formes de digénisme (nécessité de variants dans deux gènes différents pour conduire à une pathologie) ont été rapportées dans le passé qui nécessiteraient probablement d'être revisitées à l'ère de la génétique moderne (exemple avec PRPH2 et ROM1 [89]). De même, des cas exceptionnels de disomie uniparentale (deux copies d'un chromosome – ou d'une partie de chromosome – provenant du même parent) ont été décrits.
Depuis l'identification, en 1990, par Dryja et al. [90], du gène RHO codant pour la rhodopsine, photopigment des bâtonnets, comme premier gène associé à la RP, AD dans ce cas, des variants pathogènes impliquant plus de 80 gènes différents ont été rapportés dans la RP non syndromique, et plus de 150 gènes toutes RP confondues (https://retnet.org/) [2]. Ces éléments soulignent l'extrême hétérogénéité moléculaire de cette pathologie et la pertinence des outils de séquençage haut débit (panel, exome ou génome) pour appréhender le diagnostic moléculaire (voir chapitre 34). Par ailleurs, malgré des techniques de plus en plus précises (analyse du génome entier par exemple), la cause génétique des RP demeure non élucidée dans près de 30 % de cas, laissant la porte ouverte à d'autres découvertes génétiques.
Les gènes associés aux RP codent pour des protéines ayant un rôle essentiel dans le maintien de la structure et/ou de la fonction des photorécepteurs et/ou de l'EPR. Devant cette grande hétérogénéité génétique, il est possible de classer les gènes associés aux RP d'après leur fonction cellulaire présumée (tableau 9-1
Tableau 9-1
Principales fonctions cellulaires et gènes correspondants associés à la rétinopathie pigmentaire non syndromique (d'après [2, 95] et https://retnet.org/ *).
Fonction
Gènes
Phototransduction
AD : RHO , SAG AR : CNGA1, CNGB1, GNAT1, PDE6A, PDE6B, PDE6G, SAG
Cycle visuel
AR : LRAT, RBP3, RBP4, RGR, RLBP1, RPE65 AD : RDH12, RPE65
Phagocytose
AR : MERTK
Structure des articles externes/disques des photorécepteurs
AD : PRPF31, PRPF3, PRPF8, PRPF4, RP9, SNRNP200 AR : CWC27, DHX38
Facteurs de transcription
AD : CRX, NEUROD1, NR2E3, NRL AR : NRL, RAX2
*Liste au 1er septembre 2025, non exhaustive : les gènes candidats ou les gènes dont l'association phénotype/génotype est controversée [95] ne sont pas mentionnés.
Les gènes en gras sont aussi associés à des formes syndromiques ; les gènes soulignés sont également associés à d'autres dystrophies rétiniennes génétiques que les rétinopathies pigmentaires. AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; LX : lié à l'X.
Même si la prévalence d'environ 1/3000 à 1/4000 est constante dans le monde, la répartition des différents modes de transmission diffère selon les populations, avec des variations géographiques liées à des mutations fondatrices spécifiques. En Europe, les formes AR sont les plus fréquentes, représentant entre 50 % et 60 % des RP, suivies des formes AD (environ 30 % à 40 %) et des formes LX (entre 5 % et 15 % des cas) [2]. Pour chacun des sous-groupes de transmission génétique, on distingue des gènes majeurs, plus fréquemment représentés : pour les formes AR, le gène USH2A suivi du gène EYS ; pour les formes AD, RHO suivi de PRPF31 et PRPH2 ; pour les formes LX, le gène RPGR , tout spécialement sa portion à séquence nucléotidique très répétée, Orf15. Des variants de ce gène sont également une cause fréquente de dystrophie des cônes ou DCB LX. Il est à noter une certaine complexité associée aux corrélations phénotype/génotype. En effet, selon le type de variations génétiques, certains gènes peuvent être associés à des formes AR ou AD ; c'est le cas de RP1 dont certains variants monoalléliques vont être responsables de formes AD d'évolution lente, avec une préservation de la vision centrale prolongée, alors que d'autres variants bialléliques vont être impliqués dans des formes AR, à début plus précoce et d'évolution plus sévère, associées à une myopie forte [91].
Certains gènes, selon le type et la localisation des variants, peuvent être associés à des dystrophies rétiniennes très différentes : outre RPGR associé aux DBC et aux DCB, l'autre exemple type est le gène PRPH2 , gène majeur des formes de RP AD, mais aussi de dystrophies maculaires réticulées AD et, plus récemment, impliqué dans des formes AR d'amaurose congénitale de Leber [92]. Enfin, certains gènes peuvent être associés à des formes isolées ou syndromiques. Par exemple, certains variants bialléliques du gène USH2A peuvent conduire à une RP isolée et d'autres à un authentique syndrome d'Usher de type 2. De même, certains variants bialléliques du gène CLN3 sont associés à la redoutable maladie de Batten à début précoce et d'autres à des formes de RP isolées de survenue plus tardive [93]. L'expressivité de la pathologie (âge de début, évolution, etc.) pour le même génotype peut être variable, même au sein d'une même famille, incitant à la prudence quand il s'agit de discuter de pronostic visuel.
À l'extrême, un trait génétique peut être associé à une pénétrance incomplète, un sujet porteur d'un variant pathogène ne manifestant pas nécessairement la pathologie ; c'est l'exemple des variants sur PRPF31 associés à une RP AD. L'hypothèse pour expliquer cette pénétrance incomplète est intéressante, avec des implications thérapeutiques : les variants AD de PRPF31 conduisent à une haplo-insuffisance (perte de fonction correspondant à l'allèle/copie mutée) où l'expression de la maladie dépend du niveau d'expression de l'allèle non muté. Les porteurs présentant une expression suffisamment élevée de la copie de PRPF31 normale restent asymptomatiques, tandis que ceux ayant une expression plus faible développent la RP. Cela pourrait servir de rationnel pour développer une thérapie génique par augmentation de gène. De plus, un gène, CNOT3 , localisé en amont de PRPF31 , a été identifié comme gène modificateur négatif de l'expression de PRPF31 : une forte expression de CNOT3 entraîne une faible expression de PRPF31 associée à la pathologie, et inversement [94]. Cette découverte a permis d'identifier une cible thérapeutique potentielle qui fait actuellement l'objet d'un essai thérapeutique (injections intravitréennes d'oligonucléotides antisens) pour réprimer l'expression de CNOT3 ( https://clinicaltrials.gov/study/NCT06455826).
La caractérisation précise des conséquences moléculaires associées aux variants génétiques est essentielle aux développements thérapeutiques ciblés. Ainsi, certains variants pathogènes associés aux RP entraînent une perte de fonction de la protéine correspondante (cas de la plupart des variants génétiques associés aux formes AR et de certaines formes AD). La thérapie génique par remplacement ou par augmentation du gène en question sera, dans ce cas, une approche rationnelle. En revanche, d'autres variants entraînent un effet « toxique », dominant négatif (cas de la plupart des variants sur le gène RHO ), qui ne pourra pas être contrebalancé par un remplacement simple du gène, mais devra faire appel à des stratégies de suppression ou de répression de l'allèle muté (par exemple par édition génomique à l'aide du système CRISPR/Cas ou d'oligonucléotide antisens).
Points clés sur la génétique des rétinopathies pigmentaires
Hétérogénéité génétique et moléculaire : plus de 80 gènes associés aux RP isolées et 150 toutes RP confondues.
Expressivité variable.
Pénétrance incomplète.
Pertinence du séquençage haut débit (panel de gène, exome ou génome entier).
Malgré un test génétique approprié, le diagnostic moléculaire reste non concluant dans près de 30 % des cas, n'excluant pas une cause génétique.
Prise en charge clinique
Celle-ci a déjà été détaillée ci-dessus et sera reprise dans les chapitres correspondants. Les points importants sont les suivants :
l'accompagnement de l'annonce du diagnostic clinique ;
la réalisation d'un test génétique approprié ;
l'accompagnement éducatif et socio-professionnel ;
la prise en charge des complications (cataracte sous-capsulaire postérieure, complications kystiques maculaires, membrane épirétinienne, pseudo-Coats) ;
l'orientation vers des associations de patients ;
la délivrance d'une information réaliste sur les essais thérapeutiques ;
l'organisation du suivi : pas de standard de soin – enfants, suivi réfractif et de l'amblyopie ; adultes, suivi des complications – ; pas de consensus pour un suivi standard – intérêt du dépistage des complications, suivi de la pathologie, de l'apparition de complications traitables, accompagnement et orientation, information sur les essais thérapeutiques.
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