Les pathologies de la jonction neuromusculaire sont nombreuses, mais la myasthénie est la plus fréquemment rencontrée par l'ophtalmologiste.
Une combinaison de déficits sans systématisation oriente vers une atteinte de la jonction neuromusculaire ou du muscle.
Qualifiée de « grande simulatrice », la myasthénie se caractérise par une fatigabilité musculaire responsable de déficits moteurs variables et fluctuants.
L'aggravation d'un ptosis en fin de journée n'est pas spécifique.
Il n'y a jamais d'atteinte intrinsèque dans la myasthénie et les pupilles doivent être normales.
L'atteinte de la musculature faciale est fréquemment associée sous la forme d'une faiblesse des orbiculaires.
Les atteintes respiratoires et bulbaires constituent un signe de gravité imposant une prise en charge urgente et hospitalière.
Le bilan comprend électroneuromyogramme, recherche d'anticorps spécifiques (anti-R-Ach, anti-MuSK, anti-LRP4), test pharmacologique à l'édrophonium, imagerie par résonance magnétique (IRM) encéphalique et orbitaire, scanner thoracique (thymome), bilan thyroïdien.
Le traitement repose sur les anticholinestérasiques, les corticoïdes, les immunosuppresseurs et la thymectomie.
Quoi de neuf ?
La fréquence de la généralisation des formes oculaires s'observe chez 40 % des patients ayant une atteinte initiale oculaire dans notre expérience, et varie entre 10 à 85% dans la littérature.
Les anti-CD20 ont montré leur intérêt comme traitement de deuxième ligne en modifiant le pronostic des formes les plus sévères.
Le bénéfice de la thymectomie dans les myasthénies généralisées a été prouvé par un essai randomisé. (Les myasthénies à anticorps anti-MuSK positifs n'ont pas de bénéfice à la thymectomie.)
Les pathologies de la jonction neuromusculaire sont nombreuses et peuvent être classées selon leur mécanisme (auto-immun, toxique/iatrogène, génétique avec les myasthénies congénitales), mais aussi selon la localisation de l'atteinte (pré-/postsynaptique ou mixte). Dans ce chapitre la myasthénie auto-immune sera plus largement abordée ; les myasthénies congénitales, le botulisme et le syndrome de Lambert-Eaton seront évoqués brièvement.
Myasthénie auto-immune
Cette atteinte auto-immune postsynaptique est la pathologie de la jonction neuromusculaire la plus fréquemment rencontrée par l'ophtalmologiste (voir encadré 17-1
Encadré 17-1
Pour en savoir plus
Épidémiologie de la myasthénie
Une augmentation du nombre de patients myasthéniques est observée depuis 1950. La standardisation du dosage des anticorps anti-R-ACh depuis 1976 et l'amélioration de la méthodologie des études épidémiologiques depuis 1987 l'expliquent partiellement. En tenant compte de ces évolutions, l'incidence actuelle est probablement proche de 94 cas par million de personnes et par année. L'incidence augmente en fonction de l'âge avec un premier pic entre 20 et 30 ans, principalement chez les femmes, puis un second pic entre 60 et 80 ans. Les données des myasthénies à anticorps anti-MuSK sont limitées avec une incidence et une prévalence nettement inférieurs aux myasthénies à anticorps anti-R-ACh soit respectivement 0,1 cas par million de personnes et par année et 0,32 cas par million de personnes et par année. Il n'y a pas de données pour les myasthénies séronégatives.
Physiopathologie
Jonction neuromusculaire
La jonction neuromusculaire est une synapse entre la terminaison axonale d'un motoneurone et une fibre musculaire (voir fig. 17-7). L'arrivée du potentiel d'action (PA) au niveau de la terminaison axonale libère des molécules d'acétylcholine dans la fente synaptique. Les molécules d'acétylcholine se fixent sur les récepteurs à l'acétylcholine (R-ACh), ce qui provoque la dépolarisation des cellules musculaires. Ces R-ACh sont des canaux ioniques perméables aux cations regroupés en clusters grâce à un complexe associant une tyrosine-kinase spécifique du muscle ( muscle specific kinase [MuSK]) et la protéine LRP4 ( LDL receptor related protein 4 ). Le regroupement en clusters augmente la densité des courants induits par leurs ouvertures et permet l'activation des canaux sodiques voltage-dépendants qui contribuent à la dépolarisation de la jonction neuromusculaire. Le niveau de dépolarisation doit être supérieur à un seuil pour se propager et déclencher la contraction de la fibre musculaire. La quantité d'acétylcholine disponible dans le bouton axonal est limitée. La répétition des PA conduit à l'épuisement du stock d'acétylcholine immédiatement mobilisable et à la diminution des concentrations d'acétylcholine au niveau de la fente synaptique. Dans une situation normale, la dépolarisation reste supérieure au seuil de déclenchement de la fibre musculaire en préservant une marge de sécurité.
Dans le cas de la myasthénie, cette marge de sécurité peut être réduite par deux mécanismes :
des anticorps anti-R-ACh entrent en compétition avec les molécules d'acétylcholine et une plus grande concentration d'acétylcholine est nécessaire pour permettre la contraction ;
la fixation d'anticorps anti-MuSK ou anti-LRP4 conduit à la déstructuration des clusters de R-ACh et à une réduction de la densité des courants.
Les muscles oculaires et leur innervation
La particularité des muscles oculomoteurs et de leur innervation explique la fréquence des atteintes oculaires et certaines spécificités sémiologiques de la myasthénie auto-immune.
Trois types de fibre musculaire composent les muscles oculomoteurs :
les fibres musculaires à contraction rapide ont une innervation unique par une jonction neuromusculaire de type A composée d'une plaque motrice large et lobulée à partir de laquelle l'ensemble de la fibre peut être excité. Elles sont capables par une stimulation unique de générer une contraction suivie d'une décontraction à des vitesses supérieures aux fibres squelettiques, ce qui leur permet de fonctionner à haute fréquence ;
les fibres musculaires intermédiaires ont une innervation multiple par des jonctions neuromusculaires de type B dites en grappes provenant de motoneurones différents. Elles ont la capacité de maintenir des contractions toniques tout en restant excitable comme les fibres musculaires à contraction rapide. Cependant, elles alternent contraction et relaxation à une fréquence plus lente que les fibres rapides ;
les fibres musculaires à contraction tonique ont une innervation multiple par des jonctions neuromusculaires de type C avec une distribution irrégulière le long des fibres musculaires et provenant d'un même motoneurone. Les fibres musculaires toniques ne peuvent pas propager de PA. Elles constituent une particularité des muscles oculaires. Leur contraction est tonique, proportionnelle à la dépolarisation membranaire induite par la libération d'acétylcholine au niveau de chacune des plaques motrices distribuées le long de la fibre. Les vitesses de contraction et de relaxation des fibres toniques sont lentes. Le fonctionnement des fibres toniques n'est pas protégé par une marge de sécurité, ce qui les rend plus sensibles à l'effet de la myasthénie.
Plusieurs facteurs contribuent à augmenter la sensibilité à la myasthénie des muscles oculomoteurs : le fonctionnement à haute fréquence des fibres à contraction rapide ; l'absence de marge de sécurité des fibres toniques ; une quantité d'acétylcholine et une concentration en R-ACh plus faibles dans les muscles oculaires ; la présence de R-ACh de forme fœtale des muscles oculaires peut expliquer que des anticorps dirigés contre ces récepteurs aient une traduction exclusivement oculaire.
Système oculomoteur
Le contrôle des mouvements oculaires dépend essentiellement d'afférences visuelles. Les réflexes proprioceptifs ne sont pas impliqués dans le contrôle de la contraction des muscles oculomoteurs, car les forces qui s'opposent à la mobilisation des globes oculaires sont faibles et constantes. Le fonctionnement du système oculomoteur dépend du respect de la loi de Hering assurant une stimulation égale des muscles agonistes et de la décontraction des antagonistes selon la loi d'innervation réciproque de Sherrington. Cependant, ce système ne permet pas des adaptations rapides à un déficit musculaire variable comme celui de la myasthénie. Sa mise en défaut est à l'origine d'une sémiologie propre à la myasthénie.
en fin de chapitre). Elle est qualifiée de « grande simulatrice », car elle peut mimer de nombreuses autres atteintes oculomotrices et/ou palpébrales.
Présentation clinique
La myasthénie se caractérise par une fatigabilité musculaireresponsable de déficits moteurs variables et fluctuants. Tous les groupes musculaires peuvent être atteints mais certains le sont préférentiellement [1]. On distingue ainsi les myasthénies oculaires, bulbaires et squelettiques. Les atteintes respiratoires et bulbaires constituent un signe de gravité. Elles peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
Le diagnostic de myasthénie généralisée repose sur une atteinte clinique des muscles bulbaires et/ou squelettiques ; des modifications électrophysiologiques ne sont pas suffisantes pour parler de généralisation en cas d'atteinte clinique oculaire isolée.
L'atteinte oculaire est inaugurale chez 85 % des patients et se limite à cette présentation dans environ 70 % des cas. Une atteinte bulbaire isolée est aussi une présentation initiale classique, observée chez 15% des patients. Elle peut conduire à évoquer d'autres diagnostics comme une pathologie du motoneurone. Les atteintes isolées de la musculature squelettique, axiale et respiratoire sont rares.
Une généralisation secondaire s'observe chez 40 % des patients ayant une atteinte initiale oculaire dans notre expérience et varie entre 10 à 85% dans la littérature. Cette généralisation survient préférentiellement au cours des 3 premières années chez les patients âgés de moins de 55 ans au moment du début des symptômes, le risque de généralisation secondaire semblant plus constant dans le temps après 55 ans.
La généralisation peut survenir de manière précoce, parfois avant que le diagnostic soit confirmé. Ainsi, un patient suspect de myasthénie oculaire doit être averti qu'en cas d'aggravation des symptômes, d'extension bulbaire ou respiratoire, une prise en charge urgente en milieu hospitalier spécialisé s'imposera.
Atteintes oculaires
Les anomalies sont habituellement asymétriques avec un caractère variable et fluctuant, qu'il s'agisse d'un ptosis et/ou d'une diplopie. Des épisodes antérieurs, brefs, spontanément résolutifs sont fréquemment retrouvés à l'interrogatoire.
Le ptosisest souvent observé comme symptôme initial de la myasthénie. Il est isolé chez 20 à 32% des patients.
L'atteinte oculomotrice extrinsèque est asymétrique, non systématisable en termes d'atteinte de tronc nerveux (fig. 17-1
Fig. 17-1Exemple d'atteinte oculomotrice au cours d'une myasthénie.En position primaire, il existe un ptosis droit, une hypotropie gauche. Dans le regard vers le haut, il existe une limitation bilatérale de l'élévation plus marquée à gauche. Dans le regard vers le bas, l'œil droit descend moins bien. Dans le regard vers la droite, l'abduction de l'œil droit est quasi absente et l'adduction de l'œil gauche est aussi limitée. Dans le regard vers la gauche, l'abduction de l'œil gauche est discrètement limitée. Cette atteinte, diffuse et bilatérale ne peut pas s'expliquer par une atteinte des nerfs crâniens mais localise les anomalies soit au niveau des muscles oculaires, soit comme ici à la jonction neuromusculaire.
Source: C. Lamirel.
). Elle est le plus souvent partielle et variable mais peut devenir complète ou fixée à des stades plus tardifs, ce qui rend le diagnostic difficile.
L'atteinte de la musculature faciale est fréquemment associée sous la forme d'une faiblesse des orbiculaires. Il n'y a jamais d'atteinte intrinsèque et les pupilles doivent être normales.
Évolution : une amélioration des symptômes après 1 à 2 ans a été rapportée dans les cohortes historiques. Certains patients présentent des rémissions prolongées sans traitement, d'autres nécessitent la poursuite d'un traitement symptomatique par anticholinestérasique et d'autres restent dépendants des corticoïdes. Des déficits fixés sont parfois observés et doivent conduire à écarter une autre origine que la myasthénie. L'existence d'une amyotrophie d'un muscle orbitaire est possible et pose les mêmes problèmes diagnostiques.
Atteintes extra-oculaires
Des troubles indolores de la déglutition, une dysarthrie, une difficulté à la mastication sont des symptômes classiques de l'atteinte bulbaire. Les troubles de déglutition se manifestent parfois comme une simple stase salivaire mais peuvent aussi être responsables d'une perte de poids. L'atteinte du voile du palais peut se traduire par une voix nasonnée, plus rarement par des fausses-routes. Elles constituent un signe de gravité qui doit conduire à une hospitalisation en urgence. L'hypophonie est une autre manifestation évocatrice. Elle peut survenir spontanément ou après des conversations plus ou moins prolongées. L'atteinte faciale est souvent associée aux atteintes bulbaires.
Une simple tension cervicale postérieure peut être le signe d'une atteinte axiale. Une chute de tête et plus rarement une camptocormie (flexion antérieure du tronc en position debout et lors de la marche) sont des manifestations plus évidentes. Dans ces formes, une atteinte respiratoire associée doit être plus particulièrement recherchée.
Habituellement, l'atteinte squelettique est symétrique et proximale. Elle touche préférentiellement les membres supérieurs. Des atteintes focales et distales sont décrites. Elles sont rares et peuvent poser des difficultés diagnostiques.
Éléments cliniques en faveur du diagnostic de myasthénie
Caractère variable et fluctuant des déficits
Pour retenir le caractère fluctuant d'un ptosisou d'une diplopie, les variations d'intensité du déficit doivent être franches, qu'elles surviennent au cours de l'examen clinique, d'une journée ou de périodes plus longues. L'aggravation d'un ptosis en fin de journée n'est pas spécifique. Le caractère variable peut être favorisé par le repos et aggravé par l'effort ou survenir de manière indépendante selon les périodes de la journée [2].
Il est facile d'affirmer le caractère variable devant un ptosis à bascule, un ptosis unilatéral qui se bilatéralise ou inversement un ptosis bilatéral qui devient unilatéral. Le caractère variable d'une diplopie fait référence à une modification de son type au cours du temps, traduisant un déficit dans des champs d'action variables des muscles oculomoteurs (fig. 17-2
Fig. 17-2Exemple de variabilité de l'atteinte oculomotrice au cours d'une myasthénie documentée par le coordimètre.Cette patiente de 84ans consulte aux urgences pour diplopie binoculaire et ptosis droit variable(a), le coordimètre montre une limitation de l'abduction et de l'adduction de l'œil gauche (OG) avec hyperaction controlatérale. Le diagnostic de myasthénie oculaire est évoqué, l'IRM encéphalique et orbitaire est normale et il n'y a pas d'argument pour une maladie de Horton. En consultation de neuro-ophtalmologie 1semaine plus tard(b), le coordimètre montre une limitation de l'élévation et de l'adduction de l'œil gauche. OD: œil droit.
Source: C. Vignal Clermont.
). Le caractère variable peut s'observer au cours d'une même crise myasthénique ou sur plusieurs crises. Dans ce cas, la variabilité peut être démontrée par les différentes observations médicales, bilans orthoptiques et coordimètres.
Fatigabilité
La fatigabilité fait référence à une aggravation du déficit au fur et à mesure de la sollicitation musculaire (fig. 17-3
Fig. 17-3Caractère fatigable du ptosis de l'œil gauche qui s'aggrave au cours de l'examen oculomoteur (du haut vers le bas: a–c).En c, un ptosis droit apparaît.
Fig. 17-4La limitation de l'élévation de l'œil droit s'aggrave lors du regard vers le haut maintenu de manière prolongée (du haut vers le bas).Même patiente que sur la figure17-1.
Source: C. Lamirel.
). Elle contribue au caractère fluctuant et variable des déficits. Il peut s'agir d'un élément recueilli à l'interrogatoire comme l'apparition d'une diplopie lors d'un effort physique ou d'une hypophonie après une longue conversation.
Il est intéressant de rechercher l'apparition d'un déficit ou sa majoration par sollicitation spécifique d'un muscle ou groupe musculaire au cours de l'examen. Pour mettre en évidence une fatigabilité du releveur des paupières, il est ainsi possible de le solliciter en demandant au patient de maintenir son regard en haut pendant 20 à 30 secondes en fixant une cible. Le test est positif lorsqu'une chute progressive de la paupière survient. Un ptosis peut aussi apparaître après une abduction contre résistance des épaules. Lors de l'examen, on peut solliciter les muscles oculomoteurs par mouvements alternatifs répétés ou en maintenant la fixation dans le champ d'action d'intérêt pour faire apparaître une diplopie ou la majorer.
Test du glaçon
Ce test se réalise en appliquant un glaçon entouré d'une compresse au contact de la paupière supérieure fermée pendant 2 minutes. Le test est positif lorsqu'une amélioration de plus de 2mm du ptosis est observée (fig. 17-5
Fig. 17-5Test au glaçon.Le ptosis gauche(a) s'aggrave au cours de l'examen oculomoteur(b), malgré l'hyperaction compensatrice du muscle frontal à gauche et l'élévation du sourcil. Après un test au glaçon de 2 minutes sur la paupière gauche(c), le ptosis gauche à quasiment disparu, même s'il persiste une hyperaction du muscle frontal à gauche.
Source: C. Vignal Clermont.
). Cette réduction s'explique par une plus lente dégradation de l'acétylcholine sous l'action du froid, mais le rôle du repos de 2 minutes peut aussi y participer.
Absence de systématisation tronculaire
Une combinaison de déficits oculomoteurs qui ne répondent pas à la systématisation de l'innervation des nerfs oculomoteurs permet d'orienter le diagnostic vers une atteinte de la jonction neuromusculaire ou du muscle (voir fig. 17-1). L'examen des déficits des muscles oculomoteurs dans leurs différents champs d'action est l'étape préliminaire à l'analyse de leur systématisation. Il peut être aidé par la réalisation d'un coordimètre (voir fig. 17-2).
L'association d'un ptosis avec une faiblesse des orbiculaires permet d'écarter une atteinte du III et d'évoquer une pathologie de la jonction neuromusculaire. Elle peut se manifester par une occlusion palpébrale incomplète, un signe des cils de Souques ou une faiblesse à l'ouverture forcée.
Sémiologie spécifique des mécanismes de contrôle
Pseudo-rétraction palpébrale
Pour compenser un ptosis, une hyperaction des muscles releveurs de la paupière peut survenir induisant une pseudo-rétraction du côté sain. L'examinateur, en relevant la paupière ptosée, va annuler cette hyperaction et permettre à la paupière de revenir dans sa position normale, voire révéler un ptosis bilatéral asymétrique en faveur du diagnostic de myasthénie (fig. 17-6
Fig. 17-6Pseudo-rétraction palpébrale gauche.a.En position primaire, il existe un ptosis droit et une rétraction palpébrale gauche. b.En soulageant la paupière supérieure droite, la rétraction disparaît et la paupière supérieure gauche est en bonne position. Cette rétraction est donc la conséquence du ptosis controlatéral.
Source: C. Vignal Clermont.
).
Signe de Cogan
Ce signe correspond à l'association d'un ptosis et d'oscillations de la paupière supérieure avec une élévation excessive hypermétrique lors du passage du regard en bas vers la position primaire. On le recherche en demandant au patient de maintenir son regard en bas 15 secondes, puis de revenir en position primaire: on observe alors une remontée excessive de la paupière qui dépasse sa cible puis revient en position primaire ; c'est l'équivalent du quiver eyes pour la paupière.
Quiver eyes
Il s'agit de mouvements oculaires rapides de faible amplitude donnant l'impression d'un fin tremblement oculaire. Ils sont déclenchés par un changement de direction du regard et se rencontrent plus fréquemment en cas de limitation importante de l'oculomotricité. Ils correspondent à des mouvements saccadiques hypermétriques de quelques degrés. Les fibres rapides seraient à l'origine de la phase initiale des saccades, alors que les fibres toniques seraient impliquées dans la phase plus tardive et le maintien du regard excentré. La plus grande fragilité des fibres toniques à la myasthénie contribue à expliquer le phénomène de quiver eyes .
Saccades dans la myasthénie
La compensation des déficits musculaires myasthéniques conduit à une augmentation de la fréquence de décharge du générateur central des saccades. Compte tenu de l'absence d'arc réflexe proprioceptif, ce mécanisme de compensation est mis en défaut du fait de l'asymétrie des déficits musculaires et de leur caractère variable et fluctuant, il en résulte des saccades hyper- ou hypométriques. En pratique, ces mécanismes se traduisent par l'apparition brève d'une diplopie ou d'un décalage lors des mouvements oculaires d'excursion amples et rapides. La lenteur de la phase terminale des saccades peut également donner l'impression d'une viscosité des mouvements oculaires.
Présentations trompeuses
Déficit fixé
Un déficit fixé est exceptionnel mais possible. Il constitue une atypie qui doit faire rechercher et écarter les autres causes. Son mécanisme serait une destruction de la jonction neuromusculaire par action du complément conduisant à une dégénérescence des fibres musculaires dénervées.
Amyotrophie
L'amyotrophie est atypique mais s'observe volontiers en cas de déficit fixé. Elle est rare mais classiquement décrite dans les myasthénies associées aux anticorps anti-muscle specific kinase (anti-MuSK). Elle concerne plus fréquemment la sphère bulbaire, ce qui peut conduire à évoquer faussement une maladie du motoneurone.
Autres
L'atteinte oculaire de la myasthénie peut mimer une atteinte du VI ou du III partielle extrinsèque. Les phénomènes de quiver eyes ou l'intrusion de mouvements lents pendant la phase de refixation peuvent être pris pour des nystagmus et évoquer faussement une atteinte centrale. De la même manière, la combinaison des atteintes musculaires oculaires peut mimer une ophtalmologie internucléaire (OIN).
Examens complémentaires
Examens complémentaires ayant une valeur diagnostique
Électroneuromyogramme et stimulation répétitive
L'électroneuromyogramme (ENMG) permet de retrouver un décrément d'amplitude après des stimulations répétées, localisant la pathologie à la partie post-synaptique de la jonction neuromusculaire. La qualité de l'enregistrement est essentielle pour pouvoir retenir une diminution d'amplitude comme étant un décrément. Les groupes musculaires ayant le meilleur rendement dans les formes oculaires initiales sont les trapèzes, les nasalis, les orbiculaires inférieurs et supérieurs, et éventuellement les frontaux. Le contrôle de l'ENMG dans le suivi a peu d'intérêt en dehors des problèmes diagnostiques. La réalisation d'un ENMG en fibre unique offre une meilleure sensibilité au détriment de la spécificité. Il doit être réservé au patient dont le diagnostic ne peut être porté par les explorations classiques et le suivi clinique.
Anticorps spécifiques de la myasthénie
Ces anticorps sont schématisés dans la figure 17-7.
Anticorps anti-R-ACh
Fig. 17-7Schéma d'une jonction neuromusculaire permettant de comprendre les anticorps recherchés spécifiquement dans la myasthénie.L'agrine secrétée par l'axone permet l'activation du complexe MuSK-LRP4, ce qui permet l'organisation en clusters des récepteurs à acétylcholine (Ach) par la phosphorisation des molécules de rapsyne. Il en résulte une augmentation de la densité des courants induits par l'ouverture des récepteurs à l'acétylcholine, ce qui favorise la contraction de la fibre musculaire. Les anticorps antirécepteurs à l'acétylcholine empêchent l'ouverture des récepteurs à l'acétylcholine. Les anticorps anti-MuSK et anti-LRP4 empêchent l'activation du complexe MuSK-LRP4 et l'organisation en clusters des récepteurs à acétylcholine. K+: potassium ; LRP4: LDL receptor related protein4 ; MuSK: muscle specific kinase ; Na+: sodium ; P: phosphorile ; TK: tyrosine kinase.
Les techniques de radioimmunoassay ont permis de standardiser leur dosage. Leur présence permet d'affirmer le diagnostic de myasthénie auto-immune en association avec des manifestations cliniques, mais cette technique ne détecte pas des anticorps antirécepteurs à l'acétylcholine (anti-R-ACh) de faible affinité qui sont présents dans la majorité des formes séronégatives de myasthénie oculaires. Ces derniers sont détectables uniquement par des techniques de dosage sur cellules transfectées non disponibles en routine.
Anticorps anti-MuSK et anti-LRP4
Parmi les patients à anticorps anti-R-ACh négatifs, 20 à 40 % présentent des anticorps anti-MuSK. Le phénotype est souvent plus sévère avec des atteintes bulbaires fréquentes et des atteintes oculaires rares (<3%). La fréquence des myasthénies avec anticorps anti-LDL receptor related protein 4 (anti-LRP4) est de l'ordre de 5%, touchant principalement les femmes avec une atteinte souvent moins sévère que celle des myasthénies avec anticorps anti-R-ACh. L'atteinte oculaire est fréquente et souvent isolée [3].
Test pharmacologique à l'édrophonium chlorure intraveineux
La réponse aux anticholinestérasiques ne peut être évaluée que lors d'un test pharmacologique à l'édrophonium chlorure intraveineux et la prescription de Mestinon® (pyridostigmine bromure) ne peut être considérée comme équivalent. Le test ne peut s'effectuer que chez un patient ne recevant pas d'anticholinestérasique, dont le déficit de l'oculomotricité ou le ptosis sont objectivables, et en l'absence de contre-indication, en particulier cardiaque. C'est la régression objective du déficit qui permet de parler de test positif, plus fréquemment observé en cas de ptosis que de diplopie. L'action de l'édrophonium chlorure survient dans les 30 secondes qui suivent l'injection et se prolonge 5 minutes. Sa spécificité est suffisamment importante pour poser le diagnostic de pathologie de la jonction neuromusculaire.
IRM encéphalique et orbitaire
La normalité de l'IRM encéphalique et orbitaire est nécessaire, en particulier en cas de négativité des tests diagnostiques malgré une clinique évocatrice. Sa normalité permet aussi de ne pas méconnaître une autre cause pouvant participer aux symptômes.
Examens complémentaires à la recherche des pathologies associées
Scanner thoracique
Le scanner thoracique est demandé pour rechercher une anomalie thymique, hyperplasie ou thymome. Il est souhaitable de le contrôler 12 à 24 mois après le diagnostic et lors d'une reprise évolutive de la maladie après plusieurs années de rémission.
Bilan biologique thyroïdien
Un dosage des hormones thyroïdiennes (T3, T4, TSH) permet de dépister une dysthyroïdie qui peut être un diagnostic différentiel ou associé de la myasthénie. La maladie de Basedow est la cause la plus fréquente dans ce cadre. La présence des anticorps antirécepteurs de la TSH (TRAK) permet son diagnostic et conduit à rechercher une orbitopathie dysthyroïdienne comme étant à l'origine de l'atteinte oculaire ou y contribuant.
Traitements
Anticholinestérasiques
Ce sont des traitements symptomatiques qui améliorent le fonctionnement de la jonction neuromusculaire. Ils augmentent la concentration d'acétylcholine dans la fente synaptique en bloquant l'acétylcholinestérase. L'introduction est progressive dans les myasthénies oculaires et généralisées, légères à modérées, afin d'en améliorer la tolérance. La posologie et la fréquence des prises doivent être adaptées aux symptômes de chaque patient à partir d'un schéma de base de trois prises quotidiennes et d'une posologie de 3 à 6 comprimés de Mestinon® (pyridostigmine bromure) ou Mytelase® (ambénonium chlorure) [4,5].
Dans les myasthénies généralisées modérées à sévères ou en crise, l'introduction peut être d'emblée maximale afin d'obtenir une action rapide, ne créant pas habituellement de problème de tolérance. La posologie peut être augmentée au-delà de 6 comprimés. L'amélioration est souvent partielle mais peut suffire à passer un cap en attendant l'action des immunosuppresseurs.
Chez un patient stable et asymptomatique depuis plusieurs mois, il faut envisager une réduction puis un arrêt des anticholinestérasiques. La réapparition de symptômes au cours de cette réduction conduira à reprendre la posologie qui permet au patient de revenir asymptomatique. Cela permet d'évaluer l'activité résiduelle de la maladie et de guider l'adaptation des immunosuppresseurs associés.
L'éducation thérapeutique est importante.
Immunosuppresseurs
Corticoïdes
L'efficacité des corticoïdes a été démontrée dans la myasthénie. Ils permettent la disparition des symptômes chez la majorité des patients. Leur utilisation diffère selon la forme clinique de la myasthénie [6].
Myasthénie oculaire
La persistance d'une diplopie ou d'un ptosis malgré l'utilisation optimale des anticholinestérasiques fait discuter l'introduction de corticoïdes. Une posologie initiale de 0,5mg/kg permet habituellement la disparition des symptômes en 4 à 8 semaines.
Myasthénie généralisée
L'existence de signe de généralisation justifie, du fait des risques d'atteinte respiratoire et bulbaire, l'introduction d'un traitement immunosuppresseur pour prévenir la survenue d'une crise myasthénie ou en limiter l'intensité. Les corticoïdes sont introduits à la posologie de 0,75 à 1mg/kg en association avec un autre immunosuppresseur cortico-épargnant. Une augmentation progressive sur 15 à 20 jours permet chez les patients en poussée d'éviter une aggravation paradoxale qui conduirait à une prise en charge en soins intensifs. L'action des corticoïdes survient en quelques semaines. Elle est plus rapide que l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil.
Quel que soit le type de myasthénie, la décroissance est débutée entre 4 et 12 semaines, idéalement lorsque le patient est asymptomatique. Elle sera progressive sur 12 à 18 mois. Dans les myasthénies oculaires, elle pourra être poursuivie jusqu'à l'arrêt ou la réapparition des symptômes, définissant le niveau de cortico-dépendance. Dans les myasthénies généralisées, l'objectif au long cours est de maintenir une posologie inférieure à 7 mg/jour, ce qui minimise le risque d'effet secondaire en association avec leur prévention. Un arrêt peut aussi s'envisager chez un patient asymptomatique depuis longtemps.
Azathioprine et mycophénolate mofétil
L'azathioprine est habituellement associée aux corticoïdes à visée d'épargne cortisonique dans les myasthénies généralisées. Son efficacité a été prouvée par des essais contrôlés et elle constitue avec les corticoïdes le traitement immunosuppresseur de première intention le plus utilisé. Une posologie de 100 mg/jour en deux prises est habituelle. L'introduction s'effectue à demi-dose pendant 15 jours pour s'assurer de la bonne tolérance. Une surveillance biologique de la numération formule sanguine et des enzymes hépatiques est nécessaire. Un risque de cancer et de myélodyplasie existe après 15 ans de traitement.
Le mycophénolate mofétil peut constituer une alternative à l'azathioprine en cas de mauvaise tolérance ou de non-efficacité. Une contraception efficace et une information sur les risques tératogènes sont nécessaires chez les femmes en âge de procréer. La surveillance biologique est identique à celle de l'azathioprine. Un dépistage des lésions cutanées dysplasiques peut être proposé par un examen dermatologique annuel.
Anti-CD20
Les anti-CD20 sont proposés en deuxième intention et ont permis d'améliorer la prise en charge des patients les plus sévères. Le schéma thérapeutique est identique à celui des autres maladies auto-immunes avec une perfusion de 1 g tous les 6 mois. Le premier cycle est constitué de deux perfusions de 500 mg à 15 jours d'intervalle pour en améliorer la tolérance. Les patients doivent être vaccinés contre le pneumocoque et une attention particulière doit être portée aux patients ayant été en contact avec le virus de l'hépatiteB du fait du risque d'hépatite fulminante en cas de réactivation. Une hypogammaglobulinémie et une neutropénie peuvent également survenir. Une désescalade thérapeutique peut être discutée chez les patients en rémission.
Thymectomie
C'est le traitement des thymomes parfois en association avec la radiothérapie [7]. Elle doit être proposée aux patients de moins de 60 ans ayant une myasthénie généralisée à anticorps anti-R-ACh. Elle permet de réduire les posologies des corticoïdes et de l'azathioprine ainsi que la fréquence et sévérité des crises myasthéniques. Elle n'est pas proposée dans les myasthénies à anticorps anti-MuSK où elle ne semble pas avoir d'intérêt.
Traitement des crises myasthéniques
L'évaluation d'une prise en charge en milieu réanimatoire constitue la première préoccupation. Elle repose sur la mesure de la capacité vitale et les gaz du sang.
Immunoglobulines
L'existence de fausses-routes ou celle d'une atteinte respiratoire sont des indications à la mise en place d'un traitement par veinoglobulines. Leur efficacité a été démontrée avec un schéma d'administration classique. Il est également proposé une posologie de 1 g/kg en administration continue. Le délai d'action est de 5 à 7 jours et se prolonge jusqu'à 8 semaines.
Échanges plasmatiques
Les échanges plasmatiques sont une alternative aux immunoglobulines. Leur efficacité est identique. Ils présentent l'avantage d'avoir une action plus rapide mais leur mise en place est plus difficile et la tolérance sur le plan hémodynamique moins bonne.
Myasthénies congénitales
Les myasthénies congénitales constituent un groupe hétérogène de maladies génétiques ayant comme point commun une atteinte de la jonction neuromusculaire. Leur classification repose sur le siège présynaptique, synaptique ou postsynaptique de l'atteinte. Elles sont évoquées dans le
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Botulisme
La toxine botulique est sécrétée par Clostridium botulinium . Elle bloque la libération d'acétylcholine au niveau présynaptique. Ce mécanisme concerne les synapses cholinergiques nicotiniques et muscariniques, ce qui explique les manifestations végétatives associées au déficit moteur.
Trois situations peuvent conduire au botulisme, qui est une maladie à déclaration obligatoire :
l'ingestion d'aliments contaminés par Clostridium botulinium . Les toxines présentent dans les aliments ne sont pas dégradées par la digestion, ce qui conduit à leur absorption. Cette situation est devenue exceptionnelle avec l'abandon des conserves artisanales ;
la colonisation d'une plaie par Clostridium botulinium . C'est une situation qui peut se rencontrer notamment chez certaines populations précaires et en particulier chez les toxicomanes ;
la colonisation du tube digestif de l'enfant par Clostridium botulinium . C'est le botulisme infantile, qui est la situation la plus fréquente.
Les symptômes apparaissent quelques heures à quelques jours après la contamination. Le déficit moteur, qu'il s'agisse des atteintes oculaires ou squelettiques, est souvent plus symétrique que dans la myasthénie auto-immune. Le mode évolutif est caractéristique et se distingue de la myasthénie auto-immune par une aggravation rapide et une diffusion aux différents groupes musculaires y compris bulbaires et respiratoires. L'existence d'une atteinte parasympathique est aussi une particularité qui doit faire évoquer le diagnostic. Il peut s'agir d'un flou visuel en rapport avec des troubles accommodatifs ou plus classiquement d'une mydriase bilatérale non réactive, d'un syndrome sec, d'une dysurie, de troubles cardiovasculaires et digestifs. Une prise en charge en milieu réanimatoire est parfois nécessaire. La confirmation du diagnostic repose sur le dosage de la toxine botulique dans le sang, mais l'aggravation rapide ne permet pas d'attendre les résultats pour mettre en place les traitements. La stimulation répétitive est souvent mise en défaut [8].
Syndrome de Lambert-Eaton
Le syndrome de Lambert-Eaton [9] est lié à la présence d'anticorps dirigés contre un canal calcique voltage-dépendant ( voltage-gated calcium channel [VGCC]) de la jonction neuromusculaire. Il s'agit d'une pathologie auto-immune qui, dans 60 % des cas, correspond à un syndrome paranéoplasique en rapport avec un carcinome pulmonaire à petites cellules. Le déficit musculaire est classiquement squelettique et proximal, l'atteinte distale survient plus tardivement. Les atteintes oculaires sont rarement présentes et uniquement dans les formes les plus sévères. Les réflexes ostéotendineux (ROT) sont absents. Il est parfois possible de constater une résolution partielle du déficit moteur avec l'exercice ainsi que la réapparition des ROT en les recherchant de manière prolongée. Une ataxie peut être présente. Les signes de dysautonomie, souvent modérés et peu invalidants, sont une aide précieuse au diagnostic. Il peut s'agir d'un syndrome sec, de troubles de l'érection ou sphinctérien, d'une hypotension orthostatique. L'ENMG retrouve un décrément après stimulation répétitive et une potentiation après effort, qui font la particularité de l'atteinte présynaptique de la jonction neuromusculaire. La confirmation du diagnostic est apportée par la présence d'anticorps anti-VGCC. Un traitement symptomatique par 3-4-di-aminopyridine peut être proposé, ainsi qu'une cure d'immunoglobulines intraveineuses ( intravenous immunoglobulin [IVIg]) et les immunosuppresseurs utilisés dans la myasthénie auto-immune. Le traitement du cancer est bien sûr essentiel pour l'amélioration des symptômes des formes paranéoplasiques.
Bibliographie
[1]
Grob D., Brunner N., Namba T., Pagala M., Lifetime course of myasthenia gravis, Muscle Nerves 2008; 37 : 141 - 149.